第5章 骨折与骨科用药(4)

骨髓炎和化脓性关节炎是骨科临床中最棘手的问题之一。无论采用手术还是非手术治疗骨科感染，抗生素都发挥着重要的作用。用抗生素治疗骨骼肌肉系统感染性疾病时应该采取以下原则：确定感染微生物，选择合适的抗生素，优化给药途径和预计治疗时间。骨关节感染的患者刚开始接受抗生素治疗时，感染的病原体尚不明确，因此选择药物的基础要根据医生的经验从几种可疑的病原体中进行判断。偶尔患者表现急性进行性的感染病程，就需要选用一些广谱的抗生素来进行治疗。一旦病原体被确定，而且药敏试验完成后，就要采用相应的抗生素进行治疗。一旦选定了合适的抗生素，就可以采用全身或局部用药的办法。全身用药需要在药物与病原体作用的部位形成一定的药物浓度，来抑制或杀死病原体。同时药物浓度还必须低于对患者产生毒性的浓度。通过对血液中药物峰值谷值浓度的监测，来判断药物对机体产生毒性的程度。使用抑菌剂（四环素、红霉素、克林霉素），还是杀菌剂（青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类、万古霉素）一直还有争议。尽管对标准的全身用药周期还有争议，但是已经被硬性规定为4-6周。临床上判定用药时间最重要的是根据患者的临床反应，如体格检查结果、退热的情况，生化检验如C反应蛋白或红细胞沉降率。目前相信，在经过1-2周的肠道外治疗后可转为口服抗生素，这时病原体会对口服药物表现出敏感性，而不会引起不良反应。化脓性关节炎的药物治疗原则与骨髓炎治疗原则很接近。开始是依经验给予胃肠道外抗生素治疗，同时即刻进行细菌培养，在体外药敏实验结果的基础上，选择适当的抗生素进行治疗。

二、抗凝剂

骨科手术后一个重要的并发症就是静脉血栓的形成，对患者的生命会造成极大危害。抗凝治疗主要集中使用在全髋关节及全膝关节成形术中。1992年进行的一项对骨科从业医师的调查中表明，有92）的医师在髋关节置换手术后采用药物作为治疗方案的一部分来预防静脉血栓性疾病。在未治疗的患者中，致死性肺栓塞的发病率为1）-3），无症状的肺栓塞的发病率是10）-15），这些数据已经常规被作为基本数据同预防性控制血栓形成的结果作比较。

当患者处在血栓逐步发展的危险状态下应该给予处理。这些危险因素包括血栓病形成前、血管或骨科手术前、高龄、恶性肿瘤、充血性心力衰竭、静卧、肥胖、使用口服避孕药和过度失血后输血。目前理想的药物预防方案尚待建立，有几种方案可对血栓性疾病进行初步预防。最常用的药物是阿司匹林、华法林（warfarin)、低剂量和可调剂量肝素（heparin)和低分子量肝素。

在治疗血栓性疾病中，阿司匹林是通过不可逆性抑制血小板和巨核细胞中的环氧合酶（COX)来阻碍血栓素A的合成实现其作用的。血栓素A是血小板聚集的强诱导剂，它作用在细胞膜表面受体，激活磷脂酶C，产生第二信使，钙离子细胞内流增加，激发血小板聚集。虽然已经有许多实验研究，但是阿司匹林在预防骨科手术后深静脉血栓和肺栓塞方面的作用还有待确认。开始发现，低剂量的阿司匹林（1.2g/d)比右旋糖酐及华法林更能有效地预防近端的深静脉血栓的发生。后来的研究指出，髋关节置换术后患者即使服用阿司匹林，深静脉血栓的发病率也高达80，提高阿司匹林使用剂量（3.6g/d)，也不能有效地防止血栓形成。然而在另一项实验研究中发现，髋关节置换术患者使用阿司匹林预防后，阻止深静脉血栓症状出现的有效率达到100。约有5患者的无症状深静脉血栓是在超声下发现，有12患者尽管没有致死性肺栓塞的发生，但其通气灌注肺扫描检查中有高比率区。为预防全膝关节置换术后的深静脉血栓发生，给予高剂量抗凝剂比低剂量抗凝剂效果更好。

华法林是维生素K的拮抗剂，它可以抑制维生素K环氧化物还原酶，使其不能有效地将维生素K还原成为其活化物氢醌而发挥作用。环氧化物的梯度氧化，伴随着凝血酶原和凝血因子K和X以及内源性抗凝剂、蛋白C和蛋白S的谷氨酸残基的羧化。它通过一些脱羧化因子置换正常的凝血因子起到抗凝的作用，这个丢失的羧化谷胺酰氨残基是凝血酶原活化的基础，这些因子的半衰期在6-60h之间。因此，华法林起作用的时间一般在用测量凝血酶原时间（PT)来决定。这个试验采用凝血激酶来刺激凝血因子X，激活内源性凝血通路。在不同标本的不同组织中，凝血激酶对华法林的反应也不同。作为预防和治疗血栓的一种药品，华法林已经在临床上应用了将近40年，目前还是最常用的药物。在3700例髋关节成形术患者中，使用小剂量华法林预防，没有1例发生致死性肺栓塞。对固定小剂量华法林的使用效果也进行了研究，在一个系列研究中，268例全髋关节置换术的患者持续使用华法林12周，结果没有出现致死性肺栓塞以及主要出血并发症。但是机体对华法林的反应很难预测，认真监测患者的情况，特别是门诊患者是必要的。

肝素是几种硫酸黏多糖链组成的一种异质混合物，包括可变化的氨基葡萄糖和糖醛酸残基。这些链的变化主要表现在分子量上，平均分子量大约是15000。商业用肝素主要是从牛和猪组织中提炼出来的，指的是未分解肝素。肝素上的戊糖序列和抗凝血酶m结合，可导致其构象的改变，暴露出其活性部位（精氨酸）。那么通过抑制蛋白酶会导致血凝块形成能力下降。肝素通过静脉内或皮下注射给药，因为口服通过胃肠道吸收的功能很差。目前给药一般采用调节剂量或固定的小剂量。固定的小剂量肝素是按每8-12h给5000U，这种给药方法可以减少由于凝血酶和因子Xa失活而出现的高凝状态。高分子量肝素同时还可以抑制血小板聚集。肝素在一般手术中的效果已经明确。但在骨科手术中，固定剂量的肝素却不能有效预防血栓的形成，而只能采用调整剂量来保持部分凝血活酶时间（PTT)在31.5-36s。这需要每天对PTT多次监测，并适当调整用药剂量。低分子肝素（LMWH)是从未分解的肝素中通过化学或酶解聚的方法得来的，其链的分子量平均为5000。同肝素一样，低分子肝素是通过戊糖同抗凝血酶结合后发挥作用。与肝素不同的是，低分子肝素对凝血酶抑制作用较低。为了使凝血酶失活，肝素必须同时与抗凝血酶和凝血酶结合，做到这一点，要求肝素链保持在一定的长度。多数低分子肝素的链较短，没有足够的长度结合2种因子，减少了出血性并发症的发生。临床上，低分子肝素已经被证明在骨科手术后预防深静脉血栓发生上是安全和有效的。对于全髋关节置换术后患者，低分子肝素在预防深静脉血栓方面比低剂量和调节剂量肝素更为优越。低分子肝素同华法林相比，至少在预防深静脉血栓方面是等效的。对于全膝关节置换术患者，低分子肝素同华法林相比，在预防总的深静脉血栓发生数量方面更有效，但它并不能减少近端深静脉血栓发生的数目。而且低分子肝素同华法林相比，术后出血有轻度增加。这是由于开始治疗的时机不对造成的，推荐至少在术后12h才开始使用低分子肝素。

三、骨吸收抑制剂

（一）二鳞酸盐

二磷酸盐是无机焦磷酸盐的合成类似物，主要变化在于原有的P-0-P连接被非水化的P-C-P所代替。临床上它主要用于治疗如Paget病、恶性高钙血症和原发性骨质疏松症。在治疗继发性骨质疏松症（骨量的丢失继发于皮质类固醇使用、肿瘤、制动等）中的作用也研究过，但不深入。这类药物最早出现在一个世纪前，现已经合成了超过1000种二磷酸盐，有10多种的合成剂用于人体的研究，大约6种已经作为商品在一个或多个国家中用于治疗代谢性骨疾病。

二磷酸盐是在生物化学和细胞学水平上发挥作用。它们对磷酸钙沉积物有非常好的亲和力。在体外实验中，它们抑制矿物质的形成和溶解。在体内实验中，它们通过抑制骨内羟磷灰石结晶的形成，防止骨量的丢失。另一作用是削弱骨矿化。各种二磷酸盐化合物之间的活性有很大不同，所以不能简单地用一种化合物的数据进而推断其他化合物。例如，治疗剂量的依替磷酸钠，持续使用时能抑制钙化组织的矿化作用，可能诱发骨质软化症和骨折。然而，阿仑磷酸钠是一种最有效的抑制骨吸收的氨基二磷酸盐，使用相同剂量并不影响骨矿化。

在细胞学水平上，二磷酸盐可能是通过直接诱导破骨细胞的形态学改变而抑制其作用的。体外实验发现，二磷酸盐黏附在骨吸收部位暴露出的羟基磷灰石位置，破骨细胞结合在这些表面上。在酸化过程中，二磷酸盐的局部释放使其在透明带中破骨细胞下的浓度增加，导致皱襞膜的功能丧失，骨吸收停止。

二磷酸盐化合物的临床效果已经被证实。它们可用来治疗Paget病，其用药指征是：骨痛、骨科术前、椎管狭窄、在疾病的快速进展期预防骨折和畸形以及治疗高输出性充血性心力衰竭。二磷酸盐可以缓解症状，增强抵抗放射性辐射的能力，降低疾病活动的生物化学和组织学指标。

目前依替磷酸钠的剂量（每天5-10mg/kg，3-6个月），不同患者的反应不同。用于抑制疾病活动的口服适宜剂量（每天10-20mg/kg)会导致继发性骨矿化功能障碍而引起的骨折发生的增加。采用间歇性循环周期给药的办法，可以减轻依替磷酸钠的不良反应。在治疗Paget病时，阿仑磷酸钠和依替磷酸钠有相同的抑制骨吸收疗效，但是它并不影响骨矿化。用于治疗Paget病时阿仑磷酸钠的适宜剂量为40mg/d。阿仑磷酸钠的缺点多限于它对胃肠道的不良反应，这种作用可能是剂量依赖性的。

（二）降钙素

降钙素是一种由32个氨基酸组成的单链多肽激素，主要由甲状腺的滤泡旁细胞生成。它的主要功能是通过对骨和肾脏的作用，降低血浆中钙和磷的含量。在骨内，降钙素和受体结合，引起细胞骨架的变化来抑制破骨细胞的骨吸收，这个过程包括一些结构如肌动蛋白环的破坏。在体内，肌动蛋白环主要分布在透明区，负责骨吸收腔隙（豪希普腔隙）的形成。

有几种分子形式的降钙素可以用于治疗。第一种商业用降钙素来自于鲑鱼。鲑鱼的降钙素比人的降钙素更为有效，它同人类降钙素在结构上只差一个氨基酸。尽管这种差别也能产生免疫反应，但真正的变态反应过敏症和荨麻疹却很少见。在长期使用此药物的许多患者体内可以产生大量的抗体，但临床上却没有什么反应。过去，常推荐采用一些测试剂量的降钙素，同时有医疗监护，但是这种方法看来是不必要的，因为过敏反应极为少见。

传统的给药途径是通过皮下或静脉内注射。近来已生产了鼻腔给药的剂型。注射制剂和鼻腔制剂目前都通过了FDA的批准，用于治疗Paget病和骨质疏松症。FDA批准的剂量是注射制剂100U/d，鼻腔喷雾剂200U/d。动物试验证明这2种剂型的作用相同。鼻腔制剂的降钙素似乎比注射制剂不良反应更少，而且更易耐受，其证据来自于那些终止治疗的患者（分别为很少部分和总数的1/3)的资料。不良反应包括胃肠道反应、血管充血、局部麻疹和鼻黏膜充血，这些不良反应似乎同剂量有关。

在治疗骨质疏松症方面，降钙素可以有效地减轻骨折痛，增加骨密度和降低骨折的发生率。它可以明显降低由于骨质疏松引起的椎骨骨折而产生的剧烈疼痛。在使用降钙素治疗的绝经后妇女中，骨折的发生率降低。在明确有骨质疏松症的妇女中，同时使用注射和鼻腔给药，其腰椎骨折的发生率降低。在预防髋关节骨折方面也有同样的趋势。目前关于这种药物治疗骨质疏松症的长期效果还没有确定，最长的研究周期仅为3年。

在治疗Paget病方面，降钙素可以有效地减轻骨痛。在Paget骨病变区域的骨痛可能是由于骨膜痛觉纤维受到牵拉或是骨髓中产生的疼痛介质造成的。降钙素对于关节疾病引起的疼痛没有作用。在椎管狭窄的患者中，通过降钙素减少软组织的血管化和减轻水肿来改善神经症状，而不是通过改变骨的结构起作用的。通过X线摄片发现，降钙素对溶解性损害没有作用。有人认为术前使用降钙素会有一些积极的作用，特别对血管丰富的Paget骨，它可以减少血液的丢失。其使用剂量取决于症状的严重程度，常规剂量是每天50U直到症状开始缓解，然后减到每周3次作为维持。

（三）维生素D

维生素D是一种独特的类固醇激素，它能通过直接调节钙在体内的平衡或通过影响各种调节钙的细胞系统的分化和发育发挥作用。目前已经有一些维生素D的代谢活性物质被确定，其中最重要的就是1，25-（0H)2D3，即骨化三醇。维生素込要发挥作用，首先要在肝脏转化，进行25-羟化，然后在肾脏进行1-羟化，产生有活性的1，25-（0H)2D3。

很多临床试验研究了维生素D的代谢物在治疗一些代谢性骨病中的可能作用，包括由于维生素D代谢异常引起的各种骨软化症，伴有慢性肾衰竭的骨病和骨质疏松症。在治疗骨质疏松症时，一些研究者发现1，25-（0H)2D3有很好的疗效；研究显示骨质疏松症的患者，钙吸收减少的同时，同正常人相比其生理活性维生素D的水平也下降。另外，也已经证实骨化三醇的水平在骨质疏松症的病理发生过程中也有下降。

四、皮质类固醇

皮质类固醇（类固醇）是由肾上腺自然产生的一种21碳类固醇激素。在身体的许多组织中，它都是通过改变基因的表达来发挥作用的。因为这种激素可以通过细胞膜进入细胞核同DNA和RNA相互作用。多数在治疗上具有重要作用的类固醇是从胆酸或类固醇皂苷元中合成的，同时它们的衍生化合物具有很多代谢和药理作用。在骨科临床中，皮质类固醇主要是因其抗炎作用而缓解许多肌肉骨骼系统的疾病。这是通过抑制几类分子的合成实现的，这些分子包括白三烯、前列腺素和血栓素；并通过抑制磷脂酶A引起花生四烯酸代谢的C0X和脂氧合酶通路阻滞来完成其作用的。当不考虑炎症过程的类型时，短效和长效的制剂经常混合使用。