为了给这些大区的中共统治打下基础，毛泽东通常会挑选当地出身的人担任大区领导。刘伯承和邓小平都是四川人，四川则是西南地区最大的省份。战时政委要服从司令员，和平时期则是司令员服从政委。因此邓小平便成了西南局——共产党收复的6个大区的最后一个，有一亿人口——的党委第一书记。邓小平在这个位置上一直干到1952年，直到各大区主要领导人奉调回京，其职责也被转移到北京为止。
在担任西南局第一书记期间，邓小平要平定全区，把国民党的统治转变为共产党的领导；他要招募和训练党员，使之能够领导政府与社会；他要克服战时的混乱局面，领导整个大区的经济发展。25随着共产党在社会扎下根，他要承担起公共生活各方面的责任——治安、经济、工商业、交通运输、文化教育和医疗卫生。平定西南农村地区的工作比其他地方更为困难，因为自抗战以来，国民党在这里拥有大量的支持者；并且，对于逃到这里或融入当地民众的国民党军人来说，这个地区是他们的最后防线。他们中间有些人继续或被动或主动地反抗中共统治。为了确保肃清这些麻烦制造者，平定该地区，第一野战军也从西北来到这里，以便加强刘伯承军队的力量。共产党最后控制的省区是西藏。1951年，邓小平从西南和西北军区抽调兵力控制了该地并建立了秩序。邓小平明白，从长远看，西南地区的成败取决于能否选拔和留住精明强干的部下。因此他重用二野那些在维持部队士气、处理军地关系方面富有经验的政委，但也允许留用很多国民党政府的官员，只要他们愿意跟共产党合作。他还监督部下招募和培养有能力的年轻人，以充实地方党政机关。
邓小平对争取当地人民的合作和拥护极为重视。在他的讲话和发表的文章中，邓小平向当地政府官员和民众解释共产党的统治。他还组织招募和培训干部，让他们开展消灭地主阶级、把土地归还农民的土改。华南局的叶剑英曾受到批评，说他对当地的地主手太软；与叶剑英不同，邓小平在土改中成绩斐然，他斗地主，处决了一些大地主，把田地分给农民，动员地方农民支持新的领导，得到了毛泽东的表扬。
邓小平还大力推动成渝铁路的建设。他认为这个连接该地区两座最大城市的项目，对西南地区的发展至关重要，而且这也是他父亲那一代人就曾设想过的事情。鉴于当时施工设备十分原始，这是一项艰巨的工程，但是邓小平和工人们百折不挠。1952年，在离开西南局回京任职之前，邓小平自豪地参加了这条铁路的竣工仪式。
建设社会主义，1952-1959
1952年，各大区的领导人奉调回到已经统治了全国的中央政府，邓小平被任命为中央政府副总理。不久毛泽东又下达书面命令，指示凡提交党中央的政府文件首先要经邓小平过目。这反映了毛泽东对邓小平及其回京后协调各项工作的关键角色深表信任。1956年，邓小平被任命为党的总书记——这是处理党的日常工作的关键职位——和政治局常委之一。先前，他和毛泽东一起参加会议，研究制定第一个五年计划以及把个体农业和小工商业集体化、把大工业进行国有化的“社会主义改造”方案。
1953年，财政部长薄一波丢掉了职务，毛任命邓小平接替了他。
邓小平担任财政部长的一年，也是第一个五年计划的头一年，他主导着与各省进行协商的政治过程，以确定各省上缴多少粮食和税，以及中央政府向各省分配多少。虽然最后拍板的不是他，但在国家依然很贫穷的时期，他必须做出有重大影响的判断，向毛泽东和周恩来汇报各省完成粮食配额和上缴税收的能力。26当时，毛泽东经常和高级干部开会，邓小平每个月都要和他一起开好几次会。1953年底，邓小平和陈云向毛泽东密报了中共统治早期面临的最严重人事问题：高岗有分裂党的危险。毛泽东听取了他们的警告，邓小平和陈云在处理这一事件上发挥了关键作用。27邓小平在担任处理党内日常工作的主角时，得以亲身观察毛泽东如何判断国家面对的重大问题以及如何做出影响全国的决策。毛虽然在晚年犯下灾难性的错误，但他当时仍是一个有雄才大略的杰出政治领袖。此外，基辛格曾说周恩来总理是他遇到过的最伟大的政治领导人之一，在巴黎和上海时就与周恩来相识的邓小平，也能够观察这位大师如何处理外交事务，如何全面领导政府工作。通过和毛、周一起参加会议，邓小平得以学习他那一代人中这两位最伟大的领导人如何评估国家大事。此外，作为建立新组织的参与者，邓小平也有机会了解做出重大决定的理由，思考进行根本性变革的大框架，这些经验对于他后来在1980年代重建中国的经济和政治体制都很有帮助。
1960年毛泽东与苏联决裂，把中国变成了一个封闭的国家。
不过，他也花了很多时间思考如何对付列强。从1952年到1955年担任国务院副总理的邓小平，也要参与有关外交事务的讨论。从1956年到1966年担任总书记的邓小平，则要处理与各国共产党的关系（与非共产党国家无关），在这个时期与中国有外交关系的大多数国家都是共产党国家。例如，1956年2月他是赴莫斯科参加苏共二十大的中共代表团团长，赫鲁晓夫正是在这次会议上谴责了斯大林。与出席大会的其他共产党国家的同志一样，邓小平也未被允许出席赫鲁晓夫作秘密报告的会议，但第二天他便获准看了讲话稿。他马上敏锐地意识到，此事不但关系到苏联国内，而且会产生国际影响，他指派两名翻译连夜译出讲话，但在毛泽东决定如何做出反应之前他谨慎地避免谈论这篇讲话。回到北京后，他把讲话的内容向毛泽东做了汇报，由毛泽东决定如何应对。28邓小平很快就意识到，对斯大林的全面批判将殃及那些和斯大林一起工作的人，削弱苏共的权威。