黄初三年（公元222年）二月，刘备在秭归召集部下商讨兴兵伐吴的大计，哪知道手下的黄权又出来反对：“吴人悍勇善战，我们如今延长江顺流而下当然容易，一旦有什么闪失逆流而退则几乎办不到。我愿意为前锋先前进，您在后面统领大军为后继，这样比较稳妥。”这个主意，和官渡之前沮授劝袁绍的主意差不多，而刘备的表现和袁绍也没什么两样：不听。他任命黄权为镇北将军，带领一部分兵力驻扎在长江以北防止北方的曹魏趁火打劫，自己则亲自长驱直入翻山越岭打到了夷道猇亭。东吴的将军们当时就要来个兵来将挡，但被统帅陆逊制止：“刘备亲自率领大军东下，锐气正盛，况且他们的营寨扎在崇山峻岭中，正面强攻哪里能成功？一旦有所损失，事关全局不是小事啊。如今我们应当奖励将士，广泛地发动大家出谋划策，冷静地等待对手的失误。如果这里是平原旷野，还要担心刘备硬冲，但刘备把营寨扎在这样的山峦上，又怎么能施展他的兵力？先看看他们能有什么了不起，我们再慢慢地利用他的弊端。”这一番话，说得大家越听越糊涂：这个大都督，多半是胆小才拿这种鬼话来搪塞吧？又气又恨。刘备看到东吴不出战，却也如陆逊所言因为地势的限制无法强攻，只好作些边缘文章 ，派马良去武都少数民族那里接应叛吴投蜀的部族首领沙摩柯，并派偏师张南围东吴的安东将军孙桓于夷道。东吴的将士沉不住气了：“孙桓可是吴王的亲戚，都督您还是早点派救兵吧。”陆逊不为所动：“孙桓深得军心，夷道又是坚城，粮草充足，用不着我费事。等到我这里把刘备收拾掉，他哪里也自然就解脱了。”面对蜀军的频繁挑战，吴将都忍不住要出去教训教训他们，被陆逊一一耐心劝止，明令他们坚守不出。有的老将和公室贵戚出身的将领企图各行其是，欲贸然出动，陆逊手按尚方宝剑绳之以军纪：“刘备是强敌，连曹操都对他畏惧三分。诸位应当同心协力剿除蜀汉，为什么要各行其是？！我虽然是书生，之所以能受命于吴王，就是因为我能忍辱负重有尺寸可用。大家要依军令而行，不得找任何借口！军令如山，各位不要以身试法！”就这样，双方出现了对峙的局面。
这么一拖，就拖了好几个月。直到当年六月。这几个月里刘备看到陆逊坚守又无懈可击，就把自己的兵力展开后从巫峡到夷陵扎了几十个大寨，连营七百多里以冯习张南等为都督，作出了一副持久战的态势。天气越来越热，他又命令水军都上岸避暑。然而这样的部署，把自己有限的兵力铺在了过大的范围上，成了“天网恢恢，又疏又漏”。曹丕听说后，当时就笑了：“刘备打仗到底不行啊。‘苞原隰险阻而为军者为敌所禽’（把自己的部队驻扎在地形过于复杂的地方迟早要成为敌人的俘虏）这样的道理都不懂。看着吧，东吴的捷报没几天就要到了。”（注1）
曹丕说的刘备或许不懂，但看着自己从二月到六月几个月的时间里一无所获，己方的士气一天天地再衰三竭，他也坐不住了。他命令吴班带着几千老弱病残去诱敌，自己则带着八千精锐埋伏好，等着陆逊出来后猛咬一口。东吴的将领们看到吴班带着一群废物在耀武扬威，又好气又好笑，这不是在送死吗？立刻要求出战。不过这样的小儿科却对付不了陆逊，他摇了摇头：“这肯定是诡计，不信你们就等两天看。”果然，刘备看到自己的计策骗不了陆逊，没办法，只好带着八千人从埋伏圈中走了出来。陆逊得意地告诉大家：“当初之所以没听你们的，就是因为这个。”之后，他明白刘备已经是黔驴技穷，而蜀军远道出师，速决不成，且营地分散，运输困难，兵疲意懈等等不利已经是一清二楚。在给孙权的表章 里，陆逊再也不客气：“夷陵要地，是国家的门户。然而这个地方易攻难守。一旦丢失，不仅仅是一个郡，连荆州都有危险。今天既然和西蜀明争，一定要给他们点颜色看看，让他们从此再不敢胡思乱想。刘备擅离巢穴而跑来送死，我虽然不才也要凭借您的英明给他以迎头痛击。我当初担心他们水陆并进，谁知道刘备却放弃水路上岸来爬山，处处结营自守。如今几个月过去了，他们再拿不出什么新的花招了。希望您放心，我一定能把敌人打垮。”文弱的外表下，陆逊终于展现了他凶狠坚韧的一面。
闰六月，陆逊召集部将讨论进攻刘备的部署。大家吃了一惊：“刘备当然是应该打，但为什么不一开始就打呢？如今敌人深入我境内五六百里，双方对峙七八个月，他们早就把各个险要把持住了，还能打吗？”陆逊胸有成竹：“刘备是个狡猾的对手，而且经验丰富。当初他刚刚动兵时，肯定是集中精力思考时局，因此不好对付。如今几个月过去了，既占不到我们的便宜，又把自己拖得士气情绪低落，早就没什么了不起了。这才是剿除这个家伙的时机。”于是，他先命令一部作投石问路式的攻击，没想到被迅速集结的刘备大军打了个落花流水。大家都发起了牢骚：“这不是白白折损士卒嘛！”然而，经过这次尝试陆逊摸清楚了刘备的命门，他对手下的嘲讽付之一笑：“没什么，我已经明白了。”他当机立断，命令人手一把茅草，以火攻刘备，首先攻拔刘备四十座军营中那座发号施令的主营。这次果然一气呵成，第一棒就敲碎了刘备的脑袋。这下子刘备大军群龙无首，再也无法进行有组织的抵抗。陆逊于是下令全军出击猛攻，并命令朱然带领水军封锁江面，割断了刘备军南北的联系。同时，孙桓等扼守夷陵道后切断了蜀军的退路。之后，东吴的人马将刘备的四十多个军营分割后一处一把大火各个击破。乱军中冯习张南以及蛮王沙摩柯等全都掉了脑袋。刘备的四十座军营被一把一把的大火烧光，手下的将军也是逃的逃死的死降的降。猝不及防的刘备带着人马逃到了马鞍山据守。陆逊随后就赶到，命令吴军四面包围后强攻。刘备哪里还能抵抗这样的凶狠，不久后就土崩瓦解。刘备趁夜率领残兵败将逃跑，急中生智的他命令自己人在要路上抛弃衣甲军械等后也点了一把火，好歹是摆脱了陆逊的追击。就这样，孤家寡人的他逃到了白帝城。蜀汉在这一役中精锐丧尽，几万人战死，其他的舟船器械水陆军资，尺寸不留。一时间，长江上到处都漂浮着蜀军将士的尸体。刘备看到这一切，惭愧愤恨：“我居然会败给了陆逊这个臭小子，难道是天意吗！”夷陵之战，就这么落下了帷幕。刘备一生身经百战，胜仗败仗都经历无数，但如此全军覆没却是头一次。这一战是对蜀汉的决定性打击。刘备亲率大军出征东吴，但是数一数他手下的兵将，关羽张飞被杀，法正黄忠病死于黄初元年（公元220年），魏延要驻守汉中谨防曹魏，赵云（其实并不得重用）留守江州（如今重庆地区）为后盾，诸葛亮留守成都，这样前方刘备手下没有一个能征惯战的宿将。刘备的兵力没有定论，一般认为是七万左右，与东吴的五万相比也没有绝对优势，却还要派黄权分兵去预防曹魏。相反看东吴，当时没有名气的陆逊其实是个奇才（有报道说，陆逊是林彪最欣赏的三国战将），刘备很不幸地成了第一个“证明”。陆逊手下的朱然，潘璋，徐盛，韩当等都是久经沙场的老将。东吴的兵力虽然表面上少于刘备的七万，但实际上有强大的后援：明的，有步骘领兵万人守益阳（如今湖南境内），阻止武陵的土著部族助蜀；暗的，背后的孙权随时都会派人来支援，其质量远远胜过刘备干巴巴的七万。面对刘备的攻势，陆逊先“敌进我退”撤退几百里，把“苞原隰险阻”这样的鬼地方让给刘备。刘备百般引诱陆逊决战，陆逊就是不理不睬，你打你的我打我的。然而一旦看到“敌疲我打”的时机成熟后全力以赴强攻不止。而蜀军果然受限制于地形，四十座联营无法互相支援而被各个击破。赤壁之战后刘备集团以火箭般的速度崛起，经过襄樊夷陵两战又火箭般的衰落，精锐丧尽。从此蜀汉的境域完全被限制在四川盆地以内，再也不曾打出一条出路而彻底沦落为三国最弱的一个。当真是辛辛苦苦三十年，一夜回到解放前。
刘备兵败后，长江北岸的黄权退路被断绝。八月，他无可奈何地投降了曹丕。曹丕问黄权：“您弃暗投明，是不是因为仿效陈平韩信啊？”黄权泣不成声：“我受蜀主厚恩，如今因为无法回家又不能投靠东吴才来投降您，哪里还能指望与古人相提并论！”曹丕看到他有理有节不卑不亢，相当欣赏，当即把这个蜀汉镇北将军的方向一扭，任命他为镇南将军。马良在武陵等地安抚少数民族，刘备兵败后那些“蛮夷”见风使舵转向东吴，马良也死在了他们手里。
夷陵大战之后，吴蜀双方都忙着清点战果。诸葛亮听说刘备大败，感叹万分：“法正要是还活着，肯定能制止主上东征（胡来）。即使东征，也不会如此一败涂地。”孙权那里则是喜气洋洋。孙桓见到陆逊后，又是钦佩又是道歉：“当初确实恨您不发救兵，如今才知道您是胸中有大丘壑啊！”朱然韩当等人也都心服口服，这位大都督果然是千古奇才。孙权论功行赏，加封陆逊为辅国将军，荆州牧江陵侯。看到刘备穷困潦倒，徐盛潘璋等人都要求趁热打铁追击，虽然是落水狗也要痛打；陆逊朱然等却担心北面的曹丕会偷袭东吴，仅仅作象征性地追击后放了刘备一马，然后回师东吴。
当年九月，鉴于东汉末年外戚篡权的教训，曹丕下了一道命令禁止外戚干预朝政，规定群臣不得奏事太后，太后的亲族既不得辅政也不得授予爵位。想想看几十年后的晋武帝司马炎宠信皇后的亲戚杨骏把朝廷弄得乌烟瘴气，魏文帝曹丕这一次确实有先见之明。更难得的是，卞太后对此也是以实际行动支持。她每次见到来宫廷探望的家人，从不忘记嘱咐：“你们不要忘记勤俭的美德，不要奢望什么赏赐。我知道外族经常抱怨我太刻薄，这是因为我有一定之规啊。我与武帝夫妻四五十年从来如此，不会无故改变。如果你们作奸犯科，那么我会将犯人罪加一等。不要指望无故的钱米恩赐。”然而，曹丕明白一时糊涂一时。夷陵之战前，孙权为了结交曹魏把俘获的于禁护军浩周及司马东里衮释放，并低声下气地称臣纳贡。曹丕问这两个人：“孙权的这番表示，可信不可信？”浩周认为可信，而东里衮则认为不可信。曹丕当然喜欢浩周的回答，这才封孙权为吴王并派他再次前往东吴结好。孙权当时是手指青天，鼻涕眼泪一大把地海誓山盟。然而，嘴巴上虽然漂亮孙权却始终不肯把儿子送去为人质。夷陵之战后，曹丕再次要派辛毗桓阶前去结盟并让孙权送儿子来，孙权却连使者都不见了。曹丕大怒，马上就要发兵给孙权一个教训（注2）。刘晔劝阻：“孙权刚刚大获全胜，内部团结一致又有长江天险，恐怕打不赢啊。”曹丕当时心里就是一个“呸！”，这种出尔反尔的杂种怎能不修理修理？九月，曹魏全军出动，曹休曹仁曹真，张辽张合徐晃等名将全都上阵分三路大举攻吴。东吴当然也是精锐尽出，吕范诸葛瑾潘璋等各据险要据敌。为了解除后顾之忧来全力抵抗曹魏的进攻，孙权再次派使者入蜀，蜀汉也派人回报。吴蜀再次恢复了“外交关系”。然而刘备听说吴魏失和兵戎相见后，却来凑热闹，写信给陆逊：“魏兵大举进攻长江汉水一带，我想趁机东进报一箭之仇，您打算如何抗拒啊？”陆逊一看，这明摆着是口头便宜嘛：“恐怕您刚刚打了大败仗，还没养好伤，想的是如何与我们‘复婚’而无力动武吧。如果不仔细考虑利害关系，这次再来送命，我决不会让您失望。”吴蜀动口，吴魏动手。可是这一战连曹魏的内部都不乐观。曹休在洞口，当时就要渡江。这个计划，连曹丕都觉得胆子太大，连忙下诏书制止。董昭看到了曹丕的顾虑：“如今曹休想渡江，必定是命令部下一起行动。而他的手下臧霸等，早已经是贪恋富贵，不复当年勇了。陛下虽然有诏书，曹休未必听从。不过，这样的部下…”果然，曹休虽然趁大风将吕范的人马吹乱的机会斩俘一千多人，派臧霸追击时却吃了败仗。曹仁在濡须，曹真在江陵，都是在蒋济董昭一直摇头的情况下要么损兵折将，要么无功而返。加上军中流行疫病，曹丕感叹地对董昭说：“还是您说的对啊！”下令退了兵。
吴魏交兵之间，诸葛亮于黄初四年（公元223年）二月到了永安，这时的刘备已经是病入膏肓。刘备也知道自己的日子不多了，命令诸葛亮辅助太子刘禅，尚书令李严为副手，在永安托孤。临终时，刘备告诉诸葛亮：“你的才能远胜曹丕，一定能安邦定国成就大业。如果我的这个犬子可以辅佐，希望您尽力；如果不能，您不妨自立为蜀汉的君主。”诸葛亮大惊失色，泣不成声：“我怎敢不竭尽全力，效忠贞之节，鞠躬尽瘁死而后已！”刘备又写下遗诏告诫刘禅：“人过了五十就不是夭折了，何况我已经六十有三，又有什么可以抱怨的。所担心的不过是你们兄弟。你们一定要记住，勿以恶小而为之，勿以善小而不为。只有贤德才能让人心服。我德行浅薄，不足以让你们效仿。从此后，你们要以父亲的礼节侍奉丞相。”当年四月，刘备在永安薨逝，享年六十三，追谥为昭烈。八月，其遗体下葬。
附录咏怀古迹五首之四杜甫
蜀主窥吴向三峡，崩年亦在永安宫。
翠华想像空山里，玉殿虚无野寺中。
古庙杉松巢水鹤，岁时伏腊走村翁。
武侯祠屋常邻近，一体君臣祭祀同。
注1七天之后，曹丕果然收到了吴国破蜀的捷报。以此看来，曹丕的这个意见，应当是发表在陆逊动手前不久。
注2关于曹丕动武的动机，也没有定论。那种认为曹丕早就想进攻东吴而以此为借口的说法也是很流行的。