更始皇帝刘玄派王凤、王常、刘秀他们去进攻昆阳（在河南省叶县），派刘没法儿打进去。昆阳兵力薄弱，很快地就给王凤、王常、刘秀他们打下了。接着，他们又打下了临近的定陵（在河南省郾城县西北）和郾城（就是河南省郾城县）两个县。
王莽听到了汉军立刘玄为皇帝，又打下了昆阳，围攻宛县，急得坐也不是，站也不是，可还装作满不在乎的样子。就在这么紧急的时候，他还搜罗天下美女，娶个小姑娘做皇后。王莽已经六十八岁了，头发、胡子全都白了。他把头发和胡子染黑，又做了新郎，还在搜罗来的美女当中挑选不少人做妃子。后宫的大事办完了，他才派司徒王寻和司空王邑去各地征调兵马，到洛阳会齐，先去平定南阳这一头。王寻、王邑集合了四十二万人马，号称一百万，浩浩荡荡直奔昆阳。
昆阳的汉军将士站在北门的城门楼子上往远处一望，只见没结没完的全是王莽的军队。有的人害怕了，准备散伙。刘秀对他们说：“这是最紧要的关头，必须顶得住。咱们兵少粮少，全靠同心协力才行，要是见了敌人就散伙，那就什么都完了。大丈夫，英雄汉，万万不能灭自己的志气。”他把怎么到外面去调军队，怎么布阵怎么打，跟大伙儿说了一遍。将士们这才安定下来，愿意听他的指挥。昆阳城里当时只有八九千人，王寻、王邑的头一批人马就有十万。刘秀请王凤和王常只守不战。自己带着李轶他们十三个人骑上快马，趁着黑夜冲出南门，往定陵和郾城去调兵。昆阳城虽然不大，城墙可又高又结实，王寻、王邑一时打不进去。
这时候，刘那边的信儿，却故意说：“宛县已经打下了，大司徒的大军就快到了，还怕什么呐？”将士们这才勇气百倍，放弃了定陵和郾城，跟着刘秀直奔昆阳。
刘秀带着步兵和骑兵一千多人作先锋。到了离王寻、王邑的大营四五里地，他们布置了阵势。王寻和王邑一瞧，前面才这么一丁点儿人，只派了几千士兵去对敌。刘秀突然冲过去，一连杀了几个敌人。将士们见了，高兴得直蹦。他们说：“刘将军先前碰到小队的敌人，好像胆儿挺小似的，今儿见了强大的敌人，就这么勇敢，真怪！他还打头呐！来呀，咱们大伙儿冲啊！”这一来，汉兵一个抵得上敌人十个。王寻、王邑的兵连着往后退。汉军赶上来，杀了上千的人。刘秀带着敢死队直冲过去，专打中军大营。王寻、王邑自己带着一万兵马跟刘秀的三千人交战，还真打不过，不一会儿就乱了队伍。各地征调来的兵马各守各的阵营，互不相救。汉兵越打越有劲儿。王寻想显点本领，还要往前冲。汉兵知道他是大将，立刻把他围上，乱砍，乱刺，结果了他的性命。
王邑瞧见王寻被杀，慌忙逃跑。城里王凤、王常他们一瞧城外打赢了，开了城门打出来。两面夹攻，喊声震动了天地。王莽的大军听到主将被杀，副将逃了，全都慌了神，乱奔乱跑。自相践踏，沿路一百多里地都有尸首倒着。
汉兵正杀得高兴，忽然瞧见一个怪人带着一群猛兽冲过来了。那个怪人叫巨毋霸，据说有一丈来高，身子像公牛那么粗。这么笨拙的巨人有什么用呐？他可有一种特别的本领，能够训练老虎、豹、犀牛、大象。王莽拜他为校尉，让他带着几只猛兽和一批扮作猛兽的士兵出来助威。汉兵哪儿见过虎豹出来打仗的，只好躲开了。没想六月的天气变化无常，突然“哗喇喇”一声响雷，接着，大豆似的雨点像天塌了似地往下直倒。那些身上涂着颜色扮作老虎和豹的士兵给浇得直打哆嗦，不但不往前冲，反倒窜到后面去了，巨毋霸也只好往后退。一群猛兽净向巨毋霸挤过去，挤得他立不住脚，仰面一倒，头重脚轻，就这么掉在河里，说什么也起不来了。
汉军一看可高兴了。他们认为这是天帮助他们消灭敌人，个顶个都生龙活虎似的直往前追。王莽的大军好像决了口子的大水向后倒去，把人都挤到河里，淹死了一万多人，连那些猛兽也都夹在里面。各地征调来的兵将也都四散逃跑了。
昆阳大战消灭了王莽的主力。这个消息传到各地，鼓舞了各地起义军。有不少人杀了当地的官府，自称为将军，用汉朝的年号，等待着刘家皇帝的命令。
可就在这个时候，刘家皇帝与刘家将军发生了矛盾。宛县和昆阳打了胜仗，刘和刘稷一块儿都杀了。
刘秀这时候不在宛县。他听到哥哥给杀了，痛哭了一场。然后擦干眼泪跑到宛县来见刘玄，承认自己的不是，向刘玄表示忠心。人家问起昆阳大战的情形，他说：“这全是皇上的洪福和将士们的功劳，我不过跟着大家沾了些光。”他也不给他哥哥穿孝，有说有笑的，完全像没事人一样。刘玄反倒觉得过意不去，拜他为破虏大将军，封为武信侯。