沙州古称敦煌［29］，国当乾位，地列艮墟，位于河西走廊最西端。它在地理上处于一个非常特殊的位置——西扼玉门、阳关两关，南面是属于祁连山脉的三危山，三危山的西南有鸣沙山，北面是北山山脉，疏勒河由东向西横过其北境，即所谓“水有县泉之神，山有鸣沙之异；川无蛇虺，泽无兕虎；华戎所交，一都会也”。由于是丝绸之路必经之处，中西交通孔道的咽喉要害，遂成为中原控制西域的前哨。欲据西域，必先得沙州。
从大历五年（770年）开始，沙州受到吐蕃军猛烈围攻。当时沙州以东的唐军要塞已经全部失陷，包括河西节度使驻地凉州，因而沙州完全处于孤立无援状态。河西节度使兼沙州刺史周鼎一面率军民固守，一面向大唐盟友回纥［30］求援。然而，援军经年不至，沙州一直被围困，城中粮草将尽。
大历十一年（776年），吐蕃大将尚绮心儿攻陷沙州近邻瓜州，知河西节度留后兼瓜州刺史御史张铣阵亡。吐蕃大军随即移攻沙州。唐主帅周鼎怯战，主张焚毁城郭，率军民东归唐朝，但沙州土著均不同意，认为一旦军民东奔，沙州将永不复为大唐之地。周鼎为人怯懦，在这件事上却固执己见，于是一场兵变发生了——都知兵马使阎朝缢杀了周鼎，自领沙州州事。
周鼎心腹行军司马宋衡在兵变后率家眷亲随二百多人逃出沙州，预备逃归中原，结果半途被吐蕃俘虏。幸运的是，宋衡为唐代名相宋璟［31］之子，宋璟率性刚正，声名远扬，吐蕃仰慕其人品风范，道：“大唐天子，我之舅也［32］。宋衡之父，旧贤相也。落魄于此，岂可留乎？”主动释放了宋衡一行。
宋衡回到长安后，将沙州兵变经过上报朝廷。唐代宗恼恨阎朝擅自杀死朝廷命官，对其自领沙州刺史一事不予承认。阎朝遂干脆自立为王［33］，率领沙州军民继续抵抗吐蕃。但后来大概出于大局的考虑，唐廷又承认了阎朝杀周鼎自代的行为，除了任命其继任为沙州刺史外，还加官为开府仪同三司［34］，荣耀无比。
由于河西尽陷，只余沙州一州，吐蕃对其势在必得，攻势更加猛烈。正在吐蕃大军压境、沙州日益危急的关键时刻，唐蕃局势发生了重大变化——
安史之乱爆发后，唐朝为了尽快平叛，曾向回纥借兵，之后便以结好回纥、共拒吐蕃为国策，唐代宗还曾与英武可汗［35］长子叶护太子［36］结拜为兄弟。然唐德宗李适因与回纥有私仇［37］，一登上皇位，便迫不及待地向吐蕃示好，派太常少卿韦伦为使者，护送五百俘虏回吐蕃。有边将上书道：“吐蕃豺狼，不可归所俘获。”唐德宗大言道：“戎狄犯边则击之，服则归之。击之以示威，归之以示信。如果威信不立，何以怀远？”表面以威信示于吐蕃，其实有割地议和的念头，预备放弃安西和北庭，以此来换得与吐蕃和平相处。
此时吐蕃在位赞普为赤松德赞，为赤德祖赞与金城公主所生之子［38］。正是这位地地道道的唐外甥，趁大唐内乱时，发兵占领了河陇地区，吐蕃国势达到了鼎盛。唐朝使者出发时，赤松德赞尚不知道大唐有修和示好之意，正发兵攻唐，一路自灵武，一路自山南，一路自蜀，分三路进军。韦伦到达逻些［39］后，赤松德赞十分感动，当面道：“我不知道大唐使者到来，因此有三恨：不知大国之丧，而吊不及哀，一也。不知山陵之期，而赙不成礼，二也。不知皇帝舅圣明继立，已发众军三道连衡。今灵武之师，闻命辄已；而山南之师已入扶、文，蜀师已趋灌口，追且不及，是三恨也。”
就在赞普“追且不及”的悔恨中，吐蕃军攻占了所辖寿昌县及敦煌各乡，阎朝所苦守者只剩下沙州，即敦煌县城，且已是岌岌可危的境地，但由于唐蕃开始休战议和，使者来往频繁，情况陡然出现一丝转机。这之后，吐蕃停止攻城，还释放了在攻打沙州时所俘虏的将士、僧尼共八百人，作为对唐廷放还吐蕃俘虏的回报。沙州危机暂时得到缓解，但吐蕃军仍围而不去。彼时敦煌为河西仅存之城，除了困守孤城、等待唐廷援兵，或是期待唐蕃议和成功、吐蕃主动撤军之外，再无他法可想。
建中四年（783年）正月十日，陇右节度使张镒与吐蕃宰相尚结赞在清水［40］会盟。张镒本已拜相，因受另一宰相卢杞排挤，才被唐德宗临时赋予订盟重任。最初双方约定大唐以牛、吐蕃以马为牲礼，张镒本人轻视吐蕃，认为与其盟誓为奇耻大辱，但因奉君命，不得不为，便有意降低结盟牲礼品格，对尚结赞道：“汉非牛不田，蕃非马不行，今请以羊、猪、狗三物代替牛马。”尚结赞同意。因为塞外没有猪，尚结赞出羝羊，张镒出狗和羊，在坛北将三牲杀掉，杂血二器而歃盟。盟约明确规定：黄河以南，自六盘山中段开始到陇山南端，穿过汉水、白龙江，沿岷江上游西到大渡河，再沿河南下，此线以东归唐管辖，以西归吐蕃管辖。如此，等于承认吐蕃所占领的西自洮州、东到陇山西麓，包括大夏河、洮河、渭水上游、西汉水上游大片土地的合法性。黄河以北，北从大漠，南至贺兰山，依自然地形划为边界线，约定吐蕃有兵马处蕃守，唐有兵马处唐守，不得互相侵扰。
张镒玩弄读书人的小把戏并没有改变清水结盟的本质，唐廷做出巨大让步，主动放弃了大片土地、子民，才换来吐蕃的息事宁人。然会盟不到一年，唐朝内部发生泾原兵变［41］，京师被叛军攻陷，唐德宗逃离长安，张镒也在这次兵变中遇害。为了尽快平叛，唐德宗派崔汉衡为使者，请求吐蕃出兵助剿，许诺成功之后将安西、北庭两地割让给吐蕃。吐蕃欣然应允，但进兵到唐境时，听说叛军势大、已占领大唐京师，便停滞不前，预备坐观其变。
唐德宗派崔汉衡催促吐蕃发兵。吐蕃宰相尚结赞却说：“依据吐蕃法令，发兵时以主兵大臣为信，而唐送来的制书，上面没有主兵大臣李怀光的署名，所以不能擅自进军。”以此为借口，迟迟不肯参战。而朔方节度使李怀光强烈反对唐德宗以出卖安西、北庭二府主权换取向吐蕃借兵的计划，坚决不肯签名。唐德宗十分生气，不让李怀光入朝。李怀光为人粗疏耿直，怀疑权臣宦官阴险弄权，便故意顿兵不进，不断上书揭露宰相卢杞、宦官翟文秀等人的罪恶，最终胁迫唐德宗贬斥了卢杞等人。
经此一事，唐德宗极其厌恶李怀光。李怀光自己也开始不自安，加上居心叵测之人趁机挑唆离间，怀疑皇帝要对其下手，便主动与长安城中的叛军主帅朱泚联络，联兵反叛。朱泚听说吐蕃大军已至后，派人携大量金帛贿赂吐蕃宰相尚结赞。尚结赞接受之后很快退兵。唐德宗还想再召回吐蕃军，翰林学士陆贽［42］称向吐蕃借兵有害无益，对方自动撤兵，实在是可喜可贺之事。唐德宗这才勉强作罢。
进入长安的李怀光与主帅朱泚并不和睦，他忧惧之下，率军出走，后自缢而死。而朱泚反唐亦不得人心，副帅张光晟［43］有意投降，暗中派人与唐军主帅李晟联络，形势开始变得对唐军有利。兴元元年（784年）五月，在张光晟的协助下，李晟一举收复长安。虽然李晟竭力为张光晟求情，但唐德宗仍然下诏处死了张光晟。临刑前，张光晟道：“传话后世，第一莫做，第二莫休。”此即“一不做、二不休”典故的由来，意为反复无常，往往一无所获。朱泚则带领残兵败将向西奔逃，半途被部下杀死，历时半年多的泾原兵变终告结束。
并没有真正参与平叛的吐蕃这时候站出来了！强烈要求唐德宗履行承诺，割让安西、北庭两府。唐德宗一心要与吐蕃修好，预备答应对方的要求，召回安西、北庭唐军主帅郭昕、李元忠，却遭到了朝臣的激烈反对。宰臣李泌道：“安西、北庭人性骁悍，控制西域五十七国及十姓突厥，又分吐蕃之势，使不能并力东侵，奈何拱手与之？且两镇之人，势孤地远，尽忠竭力，为国家守近三十年，诚可哀怜。一旦就之以与戎狄，彼其心必深怨中国，他日从吐蕃入寇，如报私仇矣。况日者，吐蕃观望不进，阴持两端，大掠武功，受赂而去，何功之有？”其他大臣也竭力反对，唐德宗这才放弃了割让土地的打算。
但唐朝廷也玩了一点花招，一直敷衍拖延着吐蕃，直到贞元二年（786年）才正式通知对方，拒绝割让安西、北庭两地。吐蕃遂于当年秋季大举兴兵犯唐，掳掠人马牲畜，抢割庄稼，西部边境骚然。沙州也再度受到猛烈攻击，城内粮草断绝，眼看就要支持不住，阎朝下令张贴告示，以官库所存绫绢换麦，向民间募粮。主动前来交易的百姓很多。沙州军民同仇敌忾，终于抵挡住了敌人的攻势。
攻入唐境的吐蕃军则势如破竹，攻陷不少州县，所过之处田稼、庐舍焚毁，人畜遭掠。唐廷见吐蕃咄咄逼人，忍无可忍，决议改被动防守为主动进攻，召集李晟、浑瑊、马燧三大将，欲以三道兵力联合出击。李晟、浑瑊、马燧均为当时名将，吐蕃闻讯大为恐惧，忙遣使求和，并一再派人与马燧联络，请其居中说情。李晟认为吐蕃不讲信用，强则入寇，弱则求盟，不如击之。但马燧知唐德宗衔恨回纥，投其所好，称若与吐蕃修好，便可联军攻打回纥。唐德宗遂同意再度与吐蕃结盟，却不知正中吐蕃之计。吐蕃宰相尚结赞认为李晟、浑瑊、马燧是攻唐障碍，只要设法将三人铲除，便可无敌于天下，指名要三人参加会盟。李晟事先预料吐蕃阴险，会盟可能有诈，但却遭到主和派大臣的围攻。唐德宗遂命浑瑊为会盟使，还特意交代他要以诚相待，不要猜疑吐蕃用心。结果，唐会盟官员到达会盟地时，被吐蕃数万精骑包围，全军覆没，唐军两万余人除少数战死外，绝大部分都做了俘虏，只有浑瑊一人仗着精湛骑术逃脱。
吐蕃劫盟后，唐蕃关系完全破裂，唐德宗这才意识到吐蕃完全不可信任。宰相李泌趁势提出结回纥、大食、南诏共图吐蕃的新战略，称与回纥修好是重中之重，“回纥和，则吐蕃已不敢轻犯塞矣”。唐德宗不得已，只能放下私人恩怨，转而与回纥修和，以亲生爱女咸安公主嫁武义成功可汗。
虽然回纥遵守盟约，派兵全力驰救北庭、安西两地唐军，但沙州却不在其中，终于走到了内无粮草、外无援兵的绝地。沙州刺史阎朝见山穷水尽、无以为继，为了保全城中百姓，只得与围城的吐蕃主帅尚绮心儿谈判，在得到不外迁沙州居民的承诺后，举城投降。至此，唐朝在河西的最后一座要塞被吐蕃军占据，完全丧失了河西走廊的控制权。这一年，为唐德宗贞元四年［44］。
吐蕃夺取陇右、河西一带后，唐廷与西域的联络中断。吐蕃转而大举进攻唐统辖下的西域。唐廷饱受内乱之苦，无力收复河陇，更不可能支援远在绝域的安西、北庭，遂用李泌之计，策反吐蕃属国南诏，通好回鹘、大食，意图以外援形成对吐蕃的包围。吐蕃放弃了西南的南诏，利用西域各属国抗拒大食，又策反回鹘葛逻禄部落，集中优势兵力大破支援西域唐军的回鹘主力，回鹘由此走向衰落。贞元六年（790年），北庭为吐蕃人攻占。元和三年（808年），安西亦破，主帅郭昕不知所终。郭氏家族自郭子仪以来，一门显贵，权倾朝野，威凌几代帝王［45］，终究还是未能挽救郭昕个人的悲剧命运。
至此，唐朝完全失去了对西域的控制，吐蕃则成为东至陇山、南至印度中部恒河一带，西至葱岭，北至天山的强大帝国。
沙州失陷之后，吐蕃虽然遵守诺言，未将沙州军民迁移到吐蕃境内为奴，但传统儒家礼乐教化却受到挑战，“信义分崩，礼乐道废；人情百变，景色千般”。又强迫民众接受吐蕃文化，“由是形遵辫发，美织皮，左衽束身，垂肱跪膝”。沙州百姓更是受到了残酷压迫，“丁状者沦为奴婢，种田放牧，羸老者咸杀之，或断手凿目，弃之而去”。汉人尤其受到歧视，吐蕃人规定汉人走在大街上必须弯腰低头，不得直视吐蕃人。之前率沙州军民顽强抵挡吐蕃进攻的阎朝被任命为大蕃部落使河西节度，被削夺了兵权。其心腹幕僚王锡也被强行押往吐蕃，被迫做了吐蕃赞普赤德松赞的舍人。不久，赤德松赞亲自下书，邀请阎朝到逻些相见。阎氏妻子索氏料想此行凶多吉少，特意携子女到寺庙为丈夫祈福。然阎朝尚未动身，便遭到毒杀。阎朝一死，敦煌汉人群龙无首，吐蕃终得以顺利接管沙州。
由于丝路被阻，胡商无以归国，云集东都洛阳和西京长安，定居者数以万计。此后，阳关万里道，不见一人归。唯有河边雁，秋来南向飞。但故事还远远没有结束。
大唐以长安为政治中心，河陇作为关中西北屏障，战略地位格外重要。古语有云：“欲保秦陇，必固河西；欲固河西，必斥西域。”此为历代统治者共识。河陇安危既直接关系着中央政权的存亡，因而吐蕃对这一地区的占领直接威胁到大唐统治。吐蕃东境距京师长安仅数百里之遥，唐代宗时，吐蕃军队甚至一度侵占长安。唐礼部员外郎林蕴［46］曾经出使西域，对比于昔日之“自安远门西凡一万二千里尽唐境”，忍不住感叹道：“今所践者，惟北抵豳郊，西极关陇，不数百里则为外域，可不痛哉。可不惜哉！”足见出兵收复河湟实为大唐边疆防务的重中之重。唐宰相令狐楚［47］有《少年行》诗云：
弓背霞明剑照霜，秋风走马出咸阳。
未收天子河湟地，不拟回头望故乡。