- 常用中药毒性研究进展及应用
- 张耕 马威 徐宏峰主编
- 5352字
- 2022-08-05 17:44:45
丹参
Danshen
【药名】丹参
【拉丁名】Salvia miltiorrhiza Bunge
【别名】赤参,山参,紫丹参,红根,红暖药,紫党参,红参,血参,血参根,血丹参,红丹参,赤丹参,血生根,血山根,木羊乳,连马,山红萝卜,活血根,靠山红,烧酒壶根,野苏子根,山苏子根,大红袍,蜜罐头,蜂糖罐,朵朵花根,却蝉草根,奔马草根,长鼠尾草根,水羊草根,红娘子根。
【历史】丹参始载于《神农本草经》,列为上品。以后历代本草均有收载,《吴普本草》载:“茎华小,方如茬(即白苏),有毛,根赤,四月华紫,三月五月采根,阴干。”《本草图经》称:“二月生苗,高一尺许,茎干方棱,青色。叶生相对,如薄荷而有毛,三月开花,红紫色,似苏花。根赤,大如指,长亦尺余,一苗数根。”《本草纲目》曰:“处处山中有之,一枝五叶,叶如野苏而尖,青色,皱皮。小花成穗如蛾形,中有细子,其根皮丹而肉紫。”
【基原】该品为双子叶植物唇形科Labiatae鼠尾草属植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。
【分布】全国大部分地区均有,主要分布于江苏、安徽、河北、四川等地。
【采收加工】丹参生长次年即可采集药材。采收时间为12月中旬地上部枯萎或翌年春萌发前采挖。先将地上茎叶除去,在畦一端开一深沟使参根露出。顺畦向前挖出完整的根条,防止挖断。挖出后,剪去残茎。如需条丹参,可将直径0.8cm以上的根条在母根处切下,顺条理齐,曝晒,不时翻动,七八成干时,扎成小把,再曝晒至干,装箱即成“条丹参”。不分粗细,晒干去杂后装入麻袋则称统丹参。
【炮制】
1.丹参。将原药拣去杂质,洗净泥沙,略浸,捞起润一夜,切0.2~0.25cm的顶头片,晒干,筛去灰屑,又称“丹参片”。
2.炒丹参。取丹参片,置锅内用文火炒至深黄色,见有焦斑为度,取出摊晾。炒制后,性已转温,作用缓和,具养血活血之功,几无凉血之用。
3.酒炒丹参。取丹参100kg,用黄酒10kg拌匀,加蒲包盖闷,待酒被吸收了后,移入炒药锅内,炒至老黄色为度,取出晾凉。酒炒后,缓和了药物寒性,增强了活血、镇痛的功能。
4.鳖血拌丹。取丹参片置容器内,加鳖血至全部吸干为度,取出晒干。鳖血拌,既可引之入肝行血,又可防其苦燥之弊。
5.猪心血拌丹参。取丹参片置容器内,用猪心血(或加陈酒适量)拌匀,至全部吸干后,取出晒干或烘干。习惯认为,取心血以引之入心养血宁心之力较佳。
6.丹参炭。取丹参片置炒锅内,用文火炒至焦黑色,存性,喷淋清水少许,灭净火星,取出摊晾凉。炒炭后,增强其止血功能,使既能止血功能,又能活血。
【性味归经】苦,微寒,入心、肝经。
【配伍】[1]
1.不宜与藜芦同用。
2.含有硝酸铋、碳酸镁等、丹参酮可与抗酸药的金属离子结合形成螯合物,降低生物利用度,两药不宜同时服用。
3.丹参注射液抑制血小板功能,可降低止血药的作用。
4.罂粟碱与丹参注射液混合可发生浑浊。
5.阿托品可阻断丹参的降压作用。
6.普萘洛尔可阻断“益气活血方剂”的扩张支气管作用,丹参亦拮抗普萘洛尔的部分作用。
7.丹参水溶性成分具有鞣质特性,可与士的宁、麻黄碱、山梗菜碱、维生素B1、维生素B6等结合产生沉淀,降低药物吸收率和疗效。两类药物服用应间隔2小时以上,不可混合注射。
8.复方氢氧化铝与丹参可形成丹参酚-铝络合物,不易被肠道吸收。
9.庆大霉素不可与丹参注射液混合应用。但两药联用可减轻庆大霉素肾损害作用。
10.维生素C与丹参注射液混合发生氧化—还原反应,导致两药作用减弱或失效。但两药联用在拮抗自由基方面有协同作用,治疗小儿急性病毒性心肌炎,疗效优于单用维生素C。
11.喹诺酮类注射液、环丙沙星及乳酸环丙沙星注射液、倍福注射液、利福星、环丙沙星、氧氟沙星及盐酸左氧氟沙星、息复欢、川穹嗪注射液与复方丹参注射液存在配伍禁忌。
【功能主治】活血调经,祛瘀止痛,凉血消痈,清心除烦,养血安神。主治月经不调,经闭痛经,症瘕积聚,胸腹刺痛,热痹疼痛,疮疡肿痛,心烦不眠;肝脾肿大,心绞痛。
【用法用量】内服:煎汤,5~15g,大剂量可用至30g。
【使用注意】月经过多忌服;孕妇慎服。
【化学成分】[1~5]丹参根主含脂溶性的二萜类成分和水溶性的酚酸成分,还含黄酮类,三萜类,甾醇等其他成分。脂溶性成分中,属醌、酮型结构的有:丹参酮(tanshinone)Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅴ、Ⅵ,隐丹参酮(cryptotanshinone),异丹参酮(isotanshinone)Ⅰ、Ⅱ、ⅡB,异隐丹参酮(isocryptotanshi-none),羟基丹参酮(hydroxytanshinone)ⅡA,丹参酸甲酸(methyl tanshinonate),亚甲基丹参醌(methylenetanshiquinone),丹参新醌(dan-shexinkum)A、B、C、D,二氢异丹参酮(dihydroi-sotanshinone)Ⅰ,新隐丹参酮(neocryp⁃totanshinone),去羟新隐丹参酮(deoxyneocryptotanshinone),代号为Ro-090680的2-异丙基-8-甲基苯-3,4-二酮(2-isopropyl-8-methylphenanthrene-3,4-dione),去甲丹参酮(nortanshinone),丹参二醇(tanshindiol)A、B、C,丹参新酮(miltirone),1-氢丹参新酮(1-dehy-dromiltirone),1-氢丹参酮(1-dehydrotanshinone)ⅡA,1-氧代异隐丹参酮(1-ketoisocryptotanshinone),3α-羟基丹参酮(3α-hy-droxytanshinone)ⅡA,1,2-二氢丹参醌(1,2-dihydrotan -shinqiunone),醛基丹参酮(formyltan⁃shinenone),亚甲二氢丹参酮(methylenedihydrotanshinone),7β-羟基-8,13-松香二烯-11,12-二酮(7β-hydroxy -8-13-abietadiene -11,12-dione),1,2,5,6-四氢丹参酮(1,2,5,6-teTCMLIBa⁃hydrotanshinone)Ⅰ,4-亚甲丹参新酮(4-methylenemiltirone),鼠尾草呋萘嵌苯酮(salvilenone),丹参内酯(tanshinlactone),二氢丹参内酯(dihydrotanshinlactone),丹参螺缩酮内酯(danshen-spiroketallactone),表丹参螺缩酮内酯(epidanshenspiroketallac-tone),丹参螺缩酮内酯Ⅱ,就是丹参隐螺内酯(cryptoac-etalide),鼠尾草酮(miltiodiol),丹参酮二酚(miltiodiol)。丹参环庚三烯酚酮(miltipolone)等;属其他类型结构的有:降鼠尾草氧化物(nor-salvioxide),弥罗松酚(ferruginol),鼠尾草酚(salviol),柳杉酚(sugi⁃ol)等。水溶性的酚性酸化合物有:丹参酸(sal-vianic acid)A、B、C,丹参酸A又称丹参素,其结构为D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸[D(+)-β-(3,4-dihydroxyphenyl)lactic acid],丹参酸B是由3分子的丹参素和1分子的咖啡酸(caffeic acid)缩合形成的,就是丹参酚酸B;丹参酸C是2分子丹参素的缩合物;丹参酚酸(salvianolic acid)A、B、C、D、E、G;迷迭香酸(rosmarinic acid),迷迭香酸甲酯(methyl rosmarinate)[9],紫草酸单甲酯(monomethyl lithospermater),紫草酸二甲酯(dimethyl lithospermate),紫草酸乙酯(ethy lithospermate),紫草酸(lithospermic acid)B,原儿茶醛(protocaterchualdehyde),咖啡酸,异阿魏酸(isoferulic acid)等。还含黄芩苷(baicalin),替靠皂苷元(tigo-genin),豆甾醇(stigmasterol)等。
根茎中含丹参酮Ⅰ, ⅡA, ⅡB,隐丹参酮,丹参新醌B,二氢丹参酮Ⅰ,亚甲基丹参醌。
【药理研究】
1.对心血管系统的作用
1.1 抗心肌缺血的作用。丹参煎剂,复方丹参注射液,丹参素等对垂体后叶素引起的家兔或者大鼠心肌缺血均有不同程度的保护作用,能改善心电图缺血性变化。结扎犬或者猫冠状动脉左前降支引起的心肌梗死,静脉注射丹参酮ⅡA磺酸钠能明显缩小心肌梗死范围。另外,丹参对缺血心肌和再灌注心肌具有明显的保护作用,可以缩小心梗的范围,加快心梗后ST段的恢复,从而减少心肌细胞膜的脂质过氧化反应,减轻心肌细胞膜损伤,阻止Ca2+内流[6]。
1.2 抗血栓作用。丹参在体内外能明显抑制二磷酸腺苷的胶原诱导的血小板聚集,使血栓长度缩短,血栓干重和湿重明显减轻,丹参和丹参素还能促进牛内皮细胞分泌组织型纤溶酶原激活物,提高PGI2含量,降低纤溶酶原激活物抑制物活性。[7]。
1.3 抑制血管平滑肌细胞增生的作用。丹参是一种较强的抗血小板活化药物,另有实验还发现丹参可抑制基础状态下及血小板源生长因子作用下的血管平滑肌细胞的增生[8]。
2.调节组织修复和再生。丹参可以通过氧化亚氮,黏膜上表皮生长因子受体等介导,改善胃溃疡大鼠黏膜微循环,从而促进胃黏膜上皮细胞生产。此外,丹参还能促进家兔小肠吻合口组织细胞及小鼠自体移植脾组织等的修复和再生。丹参对组织的修复和再生作用与其改善微循环,改善血液流变学特征和局部血流动力学等作用是密切相关的[9]。
3.抑制肝损伤。有实验证明复方丹参注射液与苦参素联用对乙肝的治疗具有协同作用,提示复方丹参注射液能有效抑制库普弗细胞(KC)释放过量的细胞因子,抑制肝细胞损伤[10]。另有实验采用易善复加丹参治疗病毒性肝炎合并脂肪肝发现其对促进肝脏脂肪代谢,降低血脂,修复损伤的肝细胞,且阻止或改善肝纤维化均有明显的功效。丹参能抑制缺血再灌注引起的大鼠肝血清谷丙转氨酶及脂质过氧化物水平的升高,而使超氧化物歧化酶保持在较高水平[11,12]。
4.抗菌消炎。实验显示,95%醇提取丹参液对牙龈伴放线杆菌,变形链球菌,乳酸杆菌均有抑菌作用。丹参酮ⅡA可通过抑制RAW264.7细胞外被脂多糖激活的核因子κB(NF-κB)的基因启动子的合成及NF-κB的结合活性,减少NF-κB,抑制炎症介质的产生和炎症反应的发生[13]。
5.抗肿瘤。丹参有效成分丹参酮可以通过对各种肿瘤细胞的杀伤,诱导分化及诱导凋亡等机理来发挥其抗肿瘤作用。二氢丹参酮Ⅰ对人体肝癌细胞株和人体肺癌细胞株有较强的毒杀作用,并且能增强肿瘤细胞对X射线的敏感性[14~15]。另外,丹参酮ⅡA明显改变人成骨瘤MG-63细胞的分化具有一定得诱导作用[16]。
6.对呼吸系统的作用。丹参注射液可明显抑制肺组织纤维化,减少肺组织的艳星细胞浸润,还可保护肺毛细血管内皮细胞的肺Ⅱ性上皮细胞,增加肺毛细血管血流量。实验证明,丹参能抑制实验性肺纤维化小鼠的肺指数及肺组织中NF-κB的异常升高,减轻其肺部的病理损害。另有学者发现,丹参可减轻氯气对大鼠肺脏的损伤,降低肺水肿时白细胞介素-8的内皮素水平[17,18]。
7.抗氧化作用。丹参有效成分丹参酮ⅡA、丹参素和丹酚酸经体内外实验证明均是有效的抗氧化剂,尤其以丹酚酸的抗氧化作用最强,有清除氧自由基、降低血黏度和外周血管阻力、有改善血流变的作用,对微循环障碍性疾病有治疗效果[19]。
8.对中枢系统作用。丹参具有明显的镇静、催眠、抗惊厥作用,可明显增强镇静药的作用。能使大脑皮层自发活动振幅减小,抑制丘脑后核内痛放电、产生中枢性的镇痛作用。[20]
9.其他药理作用。丹参还能降低脊髓损伤后血液和脊髓组织中NO异常升高,减少NO对细胞脂质膜的损害,从而保护脊髓。此外丹参还能通过降低NO合成酶的活性来降低顺铂引起的耳蜗毒性;丹参提取物具有抗HIV活性;丹参能减轻酒精所引起的肝细胞脂肪变性[21,22]。
【毒性研究】
1.急性毒性。丹参煎剂小鼠腹腔1次注射43g/kg,48小时内未见动物死亡,而1次腹腔注射64g/kg, 48小时内10只小鼠死亡2只。丹参水提醇沉部分,小鼠1次腹腔注射的LD50为(80.5±3.1)g(生药)/kg。丹参注射液小鼠腹腔注射的LD50为(36.7±3.8)g(生药)/kg,复方丹参注射液小鼠腹腔注射的LD50为(61.5±5.3)g(生药)/kg。
2.亚急性毒性。丹参注射液2.4g/kg或复方丹参注射液3g/kg,家兔每日腹腔注射,连续14天,未见中毒反应,动物血象、肝肾功能和体重等均无异常改变,实质性脏器除明显充血外,未见特殊变化。2%丹参酮混悬溶液,小鼠每日灌胃0.5ml/只,连续14天,大鼠每日灌胃2.5ml/只,连续10天,均未见毒性。
3.长期毒性。用复方丹参颗粒饲料,喂养大鼠3个月,动物血象、肝肾功能和体重均无改变,脏器系数发现给药组动物心脏重量减轻。
4.致畸、致癌、致突变。通过丝裂霉素C(MMC)诱发小鼠遗传物质损伤实验,以姐妹染色体交换(SCE)和微核(MN)为指标,证实了丹参本身并无诱变作用,且具有抗MMC诱发遗传物质损伤的作用。有实验证明复方丹参片对大鼠肝微粒体细胞色素P-450总量虽无影响,但可选择性诱导大鼠P-450亚型CYPIA2、CYP2E及CYP2B1的活性增强,他们是催化前致癌物质活化的最重要的亚型,可使某些前致癌物质如亚硝胺活化,间接增加肿瘤发生的危险性,且诱导作用主要发生在雄性[23~24]。又有利用咖啡因代谢探针法,用HPLC液相色谱仪测量人口服复方丹参(9片/d)1周,尿液中P-450/A2的初级代谢产物次黄嘌呤(PX)所占比例,结果PX相对量均有不同程度增加,说明P-450/A2活性较服药前明显增高,提示具有使致癌物质活化的潜在危险性,不宜长期使用[25]。
【中毒机制】丹参素、丹参酮等可减少血小板聚集黏附,抑制血小板生成和释放TXA2和5-HT等物质。对凝血的三个阶段均有抑制作用,并可激活纤溶酶原-纤溶系统[22]。
【中毒症状】头晕、头疼、烦躁不安;口干、恶心呕吐;血压下降,球结膜出血;阴道不规则出现,或月经过多,淋漓不尽,反复发生;过敏反应[22]。
【解毒措施】立即停药,对症治疗。
【临床应用研究】
1.治疗冠心病心绞痛。苗阳等[26]实验结果表明,注射用丹参多酚酸盐临床推荐剂量组(200mg)在心绞痛、心电图疗效、中医症状积分评价及运动耐量试验(自身前后比较)等方面疗效确切。说明注射用丹参多酚酸盐临床推荐200mg剂量组治疗冠心病心绞痛(心血瘀阻证)安全,疗效确切。
2.肝硬化。王爱民等[27]报道丹参可防治肝纤维化,还可提高肝脏成纤维细胞酶原酶的合成分泌。
3.治疗急性胰腺炎。彭衍琛[28]应用复方丹参注射液配合西药治疗急性胰腺炎与常规治疗急性胰腺炎相比较。结果合用组患者住院时间、血尿淀粉酶、血细胞、体温恢复时间较对照组短,能显著提高疗效、缩短病程、降低费用。
4.治疗慢性咽炎。有报道[29]用复方丹参注射液在咽后壁黏膜下行3点局部注射,同时配合“桂林西瓜霜喷剂”进行治疗,2~3周为1个疗程,结果显效54.2%,有效36.7%,疗效满意。
5.治疗皮肤病。王会民[30]报道丹参治疗血栓闭塞性脉管炎、红斑性狼疮、硬皮病、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、感染性疾病、痤疮[31]均有一定疗效。
6.辅助治疗恶性肿瘤。张晓灵等[32]研究结果显示,丹参注射液联合化疗具有协同作用,能提高肿瘤细胞对化疗的敏感性,延迟肿瘤细胞对化疗药物的耐受性;同时可提高正常组织对化疗药物的耐受性,对骨髓、消化道、心脏等重要器官有一定保护作用,能减轻化疗毒副反应,改善患者生活质量,有良好的增效减毒作用。
7.治疗红斑性肢痛病。徐倩等[33]通过对58例红斑性肢痛病患者随机分为2组,进行对照研究,发现丹参组痊愈和显效共占91%,无效占9%;传统用药组痊愈和显效共占50%。故认为丹参注射液治疗红斑性肢痛病,尤其对顽固性病情的患者,具有较高的临床疗效。
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