第二章　消化系统肿瘤

老年女性，进行性吞咽困难3个月余——食管癌

［实习医师汇报病历］

主任医师常问实习医师的问题

目前考虑的诊断是什么？

答：食管癌。

诊断为食管癌的依据是什么？需要考虑与哪些食管疾病鉴别？

答：（1）诊断依据

①老年女性。

②进行性吞咽困难3个月余。

③X线钡剂造影检查示食管中段类圆形充盈缺损，充盈缺损周边可见软组织影，病变上段食管管腔轻度扩张，病变区黏膜皱襞消失，管壁僵硬。

（2）鉴别诊断

①食管肉瘤：症状及X线表现与食管癌相似，内镜下观察多为黏膜下肿物，但食管管腔会出现梗阻现象，须活检进行病理学检查以确诊。

②食管良性肿瘤：症状较轻，X线可表现为充盈缺损，上段管腔扩张，须活检做病理学检查以确诊。

③反流性食管炎及食管溃疡：食管下段痉挛性收缩、黏膜增粗或者溃疡，大量钡剂通过时管腔尚可扩张。

④食管憩室：常无症状。但是钡餐透视可以发现食管囊性充盈。

⑤食管外压性改变：如纵隔肿瘤、纵隔淋巴结肿大等，患者可有吞咽梗阻感，食管钡餐造影可见受压的食管腔变窄、移位，甚至边缘不规则，但黏膜无破坏现象。

下一步需要做哪些检查来确诊食管癌？各有什么临床意义？

答：（1）电子胃镜检查　镜下观察食管、胃黏膜情况，并取活检做病理学检查，从而确定病理学诊断。病理学诊断是确诊食管癌的金标准。

（2）PET-CT　有经济条件的患者可做PET-CT检查，用于食管癌浸润的深度和范围进行分期诊断，更能够检测出有无淋巴结转移以及远处脏器转移，从而为患者制订详细的治疗计划。

（3）胸部腹部增强CT等影像学检查　若患者不做PET-CT检查，则需要分别做胸部增强CT、腹部增强CT等影像学检查来确定肿瘤大小、淋巴结转移情况，从而确定临床分期，以及用于治疗评估。

（4）血清肿瘤标志物检查　CEA、SCC、Cyfra21-1、CA125、CA153、组织特异性多肽抗原（TPS）等，可以通过标志物辅助了解肿瘤的负荷、病理类型及预后和疗效的评估。

（5）全身骨扫描　可以评价全身骨转移情况。

食管癌在临床上是如何进行分段的？

答：食管癌临床上分4段。

（1）颈段食管　自食管入口或环状软骨下缘起至胸骨柄上缘平面，其下界距上中切牙（门齿）约18cm。

（2）胸段食管　分上、中、下三段。

①胸上段食管：自胸骨柄上缘平面至气管分叉平面，其下界距上门齿约24cm。

②胸中段食管：自气管分叉平面至食管胃交接部（贲门口）全长的上半，其下界距上门齿约32cm。

③胸下段食管：自气管分叉平面至食管胃交接部（贲门口）全长的下半，其下界距上门齿约40cm。胸下段也包括食管腹段。

［住院医师或主治医师补充病历］

主任医师常问住院医师、进修医师和主治医师的问题

对目前的诊断和治疗有何意见？

答：该患者为老年女性，结合患者病史、食管钡餐、胸部增强CT、食管镜所见以及活检的病理检查结果，诊断明确为食管中段低分化鳞癌（T2N1M1，Ⅳ期），纵隔淋巴结转移，肝转移。

因患者为转移性食管癌，结合患者的一般身体状况，Karnofsky评分为70分，ECOG评分为1分，所以目前以姑息性化疗为主。

该患者具体的治疗方案是什么？

答：姑息性化疗的一线化疗方案可以两药或单药，三药联合用于PS评分好的患者（ECOG评分为0分或1分），并要注意药物的毒性作用和副作用。最常用最经典且经济有效的方案是PF方案，即顺铂20mg/m2，iv，d1～d5；氟尿嘧啶1000mg/m2，iv，d1～d5，q28d。氟尿嘧啶也可用卡培他滨（希罗达）或替吉奥（S1）代替。其次有DCF方案（紫杉醇175mg/m2，iv，3h，d1；顺铂20mg/m2，iv，d1～d5；氟尿嘧啶750mg/m2，civ，d1～d5，q28d）或其改良方案ECF（表柔比星50mg/m2，iv，d1；顺铂60mg/m2，iv，d1；氟尿嘧啶200mg/m2，civ，24h，d1～d21，21d，最多8个周期）或其改良方案（ECX/EOX），其中DCF和ECF在食管癌临床实践指南中1类证据支持。其他还有TP方案（紫杉醇175mg/m2，iv，3h，d1；顺铂75mg/m2，iv，q21d），氟尿嘧啶类（氟尿嘧啶或卡培他滨）联合奥沙利铂，氟尿嘧啶类（氟尿嘧啶）联合伊立替康，紫杉醇联合顺铂或卡铂，多西他赛联合顺铂，多西他赛联合伊立替康、氟尿嘧啶类（氟尿嘧啶或卡培他滨）、紫杉醇或多西他赛等。针对该患者可选用两药联合的PF、TP、DP等方案。因该患者为鳞癌，所以不适合应用曲妥组单抗。

一线治疗失败后应如何选择二线治疗？

答：根据患者一线治疗情况及PS评分，可选择伊立替康联合顺铂，伊立替康联合氟尿嘧啶类（氟尿嘧啶或卡培他滨），伊立替康联合多西他赛，伊立替康联合丝裂霉素、紫杉醇或多西他赛、伊立替康等。

复发或转移性食管癌的靶向治疗药物有哪些？

答：对于Her-2阳性（IHC3+或IHC2+和FISH阳性）的食管腺癌患者可以一线或者二线应用曲妥组单抗（8mg/kg，d1，以后6mg/kg，q3w）联合化疗。吉非替尼（易瑞沙250mg，po，qd）和厄罗替尼（150mg，po，qd）可用于食管癌的二线治疗。西妥昔单抗（首剂400mg/m2，以后250mg/m2，qw）单药或者联合化疗也可用于二线治疗中。

如何处理患者吞咽困难？

答：晚期食管癌患者吞咽困难症状较常见，其严重程度不等，症状严重的患者不能进食或只能进食流质或半流质，影响生活质量和生存期。可根据其梗阻情况及患者的意愿，选择不同的局部治疗方法，如给予食管扩张及放置食管支架、光动力治疗（PDT）、局部放疗、局部激光消融、微波消融治疗、氩氦刀治疗等，可有效缓解吞咽困难症状，并结合全身化疗，可显著延长患者生存期，提高生活质量。食管完全梗阻的患者，指南推荐内镜管腔重建、外照射、化疗和手术。如果上述治疗失败或有治疗禁忌，可手术或影像引导下置入空肠营养管或做胃造口手术等。

针对患者肝脏转移瘤应该怎样治疗？

答：肝脏转移瘤可在全身化疗2～4周期后，择期给予射频消融治疗、氩氦刀治疗或微波治疗等微创治疗手段，有效减轻肿瘤负荷。

食管癌治疗中微创治疗有哪些方法？

答：食管癌微创治疗目前主要有以下几种：早期食管癌的内镜黏膜剥离术（ESD）、光动力治疗、强激光治疗、胸腔镜下食管癌切除术，以及中晚期肿瘤的氩氦刀治疗、微波治疗、强激光治疗、光动力治疗、支架治疗、放射粒子植入和射频消融治疗。

虽然传统手术对早期食管癌施行外科切除后消化道重建，取得良好的远期生存结果，但是由于双侧迷走神经干被切断、胃被提入胸腔或胸骨后、食管变短、贲门抗反流机制被破坏等，重建术后尽管保持了消化道的连续性，导致了原有解剖、生理的破坏，从而引起不同程度的远期并发症及患者术后生活质量下降；而微创治疗创伤小，保留了正常的消化道生理，同时保证病灶切除的彻底性。因此对于早期食管癌，微创治疗优势明显。

食管癌NCCN指引中对于早期食管癌的治疗提出了更高的要求，内镜下黏膜切除术（EMR）或内镜黏膜下剥离术（ESD）和内镜消融［冷冻消融术、射频消融（RFA）和光动力治疗（PDT）］都可以作为早期食管癌的有效替代治疗手段，且治疗相关并发症远远低于手术切除。比如内镜黏膜下切除术有以下优势：可做病理学检查明确切缘情况；明确肿瘤浸润深度；明确肿瘤是否有脉管浸润。这些病理学检查对于预测早期食管癌淋巴结转移的风险以及决定后续治疗措施有十分重要的意义。内镜黏膜剥离术的术后并发症较多，出血的发生率为8％～38％，穿孔的发生率为4％～54％。当肿瘤的范围超过食管腔的2/3，内镜黏膜剥离术术后容易发生狭窄，对于这部分患者，术后应尽早做食管扩张术以预防狭窄。但肿瘤侵及食管管腔超过3/4是内镜黏膜剥离术的相对禁忌证，因为术后食管狭窄的发生率高。消融治疗中光动力治疗独具优势，因为光动力治疗对于肿瘤有相对的选择性，在有经验的临床医师操作下具有恢复快、创伤少、肿瘤选择性好等优势，美国及欧洲多个国家已经将光动力治疗Barret's食管作为首选治疗方案。

主任医师总结

①美国癌症联合会（AJCC）组织修订的最新的第7版癌症TNM分期系统于2010年1月1日正式实施。新版食管癌TNM分期主要的改变有如下几点。

a.新增肿瘤组织学类型（H）和细胞分化程度（G），但这两个因素仅对Ⅰ、Ⅱ期食管癌的分期有影响。

b.在T分期中，原位癌（Tis）定义为重度不典型增生，T1分为T1a（侵犯黏膜层）和T1b（侵犯黏膜下层），T4分为T4a（侵犯心包、胸膜和膈肌）和T4b（侵犯其他邻近器官，如主动脉、椎体、气管）。

c.N分期修订最突出，根据淋巴结转移数量对生存率的影响将对淋巴结转移的N分级改为按淋巴结的转移数量分为N0～N3，并且AJCC建议尽可能广泛清扫区域淋巴结，总数不少于12枚，并应记录清扫的区域淋巴结总数。

d.M分期取消了M1a、M1b，合并为M1，锁骨上淋巴结和腹腔动脉干淋巴结不属于区域淋巴结而为远处转移。

e.鳞癌的分期考虑了肿瘤的部位因素。

f.食管癌的分段标志更为明确，胸上、中、下段的分界以奇静脉弓、下肺静脉为界。

②转移性食管癌患者的预后很差，化疗对于他们的作用最多也只是略延长生存期，5年生存率不超过10％，这方面的研究相当滞后，严重缺乏临床研究的支持，至今尚没有标准的化疗方案。姑息性化疗方案选择很多，具体应根据患者身体状况选择双药或三药联合方案，最常用的方案是PF方案，在一项580例晚期食管胃结合部肿瘤患者参加的随机对照前瞻性研究，随机分为ECF［表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶（5-FU）］和MCF［丝裂霉素+顺铂+氟尿嘧啶（5-FU）］方案组，一年有效率分别为40.2％、32.7％，有效性几乎一样，而在3个月和6个月的综合生活质量评定上，ECF要优于MCF。目前研究比较多的且临床疗效较好的方案是TCF，也就是紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶，研究证实TCF方案治疗食管癌、贲门癌的疗效较高，毒性尚可耐受。也有学者应用2周的TP方案，也就是不用氟尿嘧啶的方案，对于我们中国人来说也不失为一个实用的好方案。也有学者将非小细胞肺癌中对鳞癌有效的GP方案应用于食管鳞癌，其副作用均可处理，有效性也很明确。

③对于晚期食管癌，如果只是无法切除的局部晚期食管癌患者，没有远处转移，若是PS评分好，一定要用同步放化疗或者结合手术的综合治疗手段，而不能单用化疗，在这方面已经有很多的循证医学依据的大型Ⅲ期临床研究支持，绝不能掉以轻心而贻误患者的治疗。

④早期食管癌应以手术为主，根据肿瘤分期术前和术后可行同步放化疗。近年来，随着早期食管癌诊断率的不断提高，许多新内镜技术应用于治疗Barrett's食管和表浅食管癌，包括内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜黏膜下剥离术（ESD），并已成为早期食管癌的标准治疗方案之一。但是目前的困境在于不能够准确地分期以及缺乏有效预测淋巴结转移的标志物，使早期食管癌在选择手术方式时需权衡开放食管癌根治术相对治愈彻底性而风险、侵袭性更大，而内镜技术侵袭性小、危险性低的益处，尤其对于可能存在淋巴结转移的患者。

⑤一般身体状况较差的患者，Karnofsky评分<60分，ECOG评分≥3分，不论患者分期如何，应以最佳支持治疗为主，积极正确处理肿瘤并发症，食管支架及光动力治疗可有效缓解食管梗阻症状，提高患者的生活质量，延长生存期。