石田三成率领的西军在攻下伏见城后，分兵四路向美浓国、丹后国、加贺国、伊势国支持家康的势力发动进攻。其中宇喜多秀家率领3万人马，于8月相继攻下了筒井定次的伊贺上野城、富田信高、分部光嘉的安浓津城、古田重胜的松坂城。之后西军来到了美浓三人众氏家卜全次子氏家行广、三子氏家行继镇守的桑名城。氏家行广本想采取中立的态度，但无奈西军已经兵临城下，只能跟随西军。就在这时，三成接到了东军在尾张国集结的消息，只能放弃原来的作战计划，改在木曾川迎敌。之前，石田三成曾给多次打败德川家的真田昌幸写信求助，真田昌幸让其火速进军占领尾张，在尾张与三河的国境线迎击德川军。同时，邀请上杉和佐竹从背后夹击，一战可定。但此时，西军连伊势国都没完全占领，就只能转到石田三成所在的大垣城集结。然而让石田三成更头疼的是，原本约定从背后进军的上杉军和佐竹军也出了问题。上杉景胜想趁机灭掉最上义光，不仅没率兵西进，反而向东杀入了最上的领地。主张参加西军的佐竹义宣更是遭到了父亲佐竹义重和重臣们的反对，还派遣佐竹义久率少量士兵参加了德川秀忠的部队，跟德川家玩起了暧昧。原本可以趁德川家康不在，席卷关东的机会，就这样被白白浪费。直到最后，上杉景胜和佐竹义宣也没有对德川军发动进攻。让石田三成揪心的还不止如此，西军的锅岛胜茂也接到了父亲锅岛直茂的紧急命令，将部队停留在了美浓和伊势的国境，没有一起来到大垣城。
相比之下德川家康虽然没有发动实质性的进攻，但手头就一直没闲着。这段期间，家康通过藤堂高虎和黑田长政，对许多西军的将领进行了策反工作。尤其是黑田长政，以毛利家领地不变的条件说服了吉川广家，通过高台院（宁宁）说服了之前作为秀吉养子的小早川秀秋。江户城内家康与诸大名来往的书信达到了200多封，这成为了关原之战胜负的关键。相对的，石田三成这边的书信就少多了。真田昌幸曾回信质问三成“为何举兵前，不先做好调略的工作？”三成无言以对，相对于德川家康来说，石田三成的作战经验太少了。
在德川家康展开背后工作的同时，以福岛正则为首的东军先锋一直没有收到家康的进攻的命令，正则更是怀疑自己被家康坑了，还跟自己的女婿池田辉政发生了口角。不久，家康派使者询问正则为什么不向美浓进军，正则才恍然大悟，这是家康故意不下命令，让士兵们摩拳擦掌兴奋难耐。8月22日，福岛正则与池田辉政带领跃跃欲试的东军先锋军3万5千人攻入美浓国，强渡木曾川目标直指岐阜城。现今美浓国的领主，正是当初秀吉拥立的织田家继承人织田秀信（三法师，信长之孙，信忠之子）。织田秀信得知敌军已经击败自己配置在木曾川的铁炮队，并渡河成功，大惊失色。同时，织田方百百家纲配置在米野村的3000人也与池田辉政、浅野幸长、山内一丰展开激战，但终因寡不敌众战败。织田秀信只能亲自出阵在羽栗郡迎击东军，结果也是不敌大败。
8月22日夜，退守岐阜城的织田秀信一面向大垣城和犬山城求援。一面命百百家纲、木造长政等人分兵防守四个登山口。而东军一方面警惕着可能从大垣城和犬山城出现的援军，一方面开始了包围作战。东面有山内一丰、有马丰氏、户川达安、堀尾忠氏，西面有田中吉政、藤堂高虎、黑田长政。8月23日浅野幸长首先开始攻城，之后井伊直政、福岛正则也开始了进攻，岐阜城完全被包围了起来。犬山城的石川贞清召集了稻叶贞通一家（稻叶一铁的儿子）、加藤贞泰（加藤光泰的儿子）、竹中重门（竹中半兵卫之子）、关一政（关盛信的儿子）等美浓旧臣商议对策，最后决定向东军的井伊直政送出密信，约做内应不发援兵。织田秀信决心死战到底，但面对东军压倒的兵力，最终不敌，战到身边只剩下数十人时，准备切腹自尽。这时，虽然是东军的指挥官，但也是织田普代家臣池田氏出身的池田辉政，亲自来到织田秀信面前，“秀信大人，不可如此！我等受信长大人厚恩，怎能眼睁睁的看着您自尽，您若一死则织田家本宗由何人继承？德川家与织田家也素有渊源，若您愿投降，德川大人必定会网开一面的。”秀信手下家臣木造长政也劝阻道：“池田大人言之有理，您要为织田宗家考虑啊。”织田秀信仰天长叹：“唉！想当年祖父何等武勇，而我却如此无用。”说完将手中的日本刀深深的插到了地上。就这样，岐阜城仅仅在1天就被东军攻下。西军从大垣城派出的援兵没有赶上，只能返回。织田秀信投降后，剃发出家暂居尾张国。关原之战后，德川重臣建议杀死秀信以绝后患，但以福岛正则、浅野幸长、池田辉政为首的原织田氏普代纷纷为秀信说情。最后没收了织田家的13万石领地，将秀信放逐到了高野山。织田秀信虽一心向佛，潜心修行，但高野山僧众因其祖父织田信长曾攻打高野山而记仇，处处刁难。最后，织田秀信于1605年5月8日郁郁而终，享年26岁，织田本宗家断绝。
就这样，东军火速攻占美浓国各地。而石田三成由于没想到岐阜城1日就被攻破，不得不再次修改作战计划。1600年9月1日，得知美浓国的战况，德川家康命五子武田信吉和浅野长政留守江户，命次子德川秀忠率领3万8千人从中山道进军，自己亲统大军3万3千人从东海道进军，兵分两路准备在美浓会师与西军决战。为了保证万无一失德川家康特意把四天王之一的神原康政和军师本多正信以及大久保忠邻（大久保忠世之子）派遣到了秀忠的部队，然而意外还是发生了。
真田家不得不说是德川家的克星。德川秀忠的人马要路经上野国真田家的领地。但在小山评定的时候，被丰臣秀吉称为“表里比兴”的真田家家主真田昌幸做出了一个惊人的决定，那就是自己与次子真田幸村归属西军，长子真田信幸归属东军。这是为了保住家名能在乱世流传下去的唯一办法，因为无论哪方取胜，真田家都能传承下去。这样的东西对立，昌幸早有遇见，之前就安排真田信幸娶了德川四天王之一本多忠胜的女儿小松，真田幸村娶了大谷吉继的女儿竹林院。小山评定后，真田氏正式分家，真田昌幸带着次子幸村在返回上田城的途中想用计夺取长子信幸的沼田城。因为信幸正跟随着德川大军，所以沼田城无人防守。真田昌幸在城下对着城内喊话：“小松开门，我们虽然已经分家，但请让我再看看孙子吧！”小松见城外军容整齐，杀气冲天，识破了昌幸的诡计。“既然已经分家！岂可向敌人打开城门！公公请速速退去，不然我们就要开弓放箭了！”真田昌幸大笑：“哈哈哈，不愧是本多忠胜的女儿，这样我也就放心了。退兵！”
到达小诸城的德川秀忠部队接到了真田信幸的款待。秀忠命信幸去上田城说服真田昌幸，但老练的真田昌幸说需要时间考虑考虑。因为真田昌幸认识到自己最重要的任务就是拖延时间。如果以上田城3000人的兵力牢牢的拴住德川秀忠的3万8千人马，那么西军在与东军决战时，一定占有绝对的优势。3日后，真田昌幸给德川秀忠回信：“秀忠小儿，你中了我缓兵之计还全然不知。之前回答需要考虑，是我们在为守城做准备。如今已经准备充足，敢来一战否？”。德川秀忠看完信后大怒，只有3000人的真田军敢如此目中无人，一定要攻破上田城！这时，本多正信和神原康政劝阻道：“殿下不可！我等首要任务是前往美浓与主公汇合。切不可因为几句轻侮之言，就分兵攻城。”土井利胜说道：“两位大人多虑了，真田不过3000人马，攻破上田城如捏死只臭虫一般，不会耽误很多时间的。”由于之前在天正壬午之乱时，德川家曾攻打过一次上田城但没能成功，所以许多将领都憋了一股怨气，纷纷表示要踏平上田城。本多和神原无奈，只得听从德川秀忠的命令，在上田城以东的地方布阵。得知德川军改变了行军方向，真田昌幸笑道：“德川秀忠不过如此，亏我还准备了第二手计划。”原来，如果德川军不向上田城进攻的话，真田昌幸准备派兵从后方不断袭扰，也能减缓其进军的速度。
德川军内部许多人都怀疑真田信幸是否是真的投降，所以德川秀忠命其率领部队攻打真田幸村防守的上田城支城户石城。真田幸村收到消息，为避免兄弟相争，放弃了户石城，向上田城撤退。德川秀忠得知信幸轻松夺取了户石城，更加怀疑其投降的诚意，所以让信幸在户石城内待命，并派兵监视。为了速战速决，本多正信献策使用苅田战法，于9月8日让牧野康成率领本部人马开始对上田城下的稻子进行抢收。真田方数百人杀出城来，但遭到了事先埋伏好的本多忠政队的袭击，真田势败退。牧野、本多趁势追击，一口气来到了上田城的大门外。然而这一切都如真田昌幸所料，顿时上田城城门大开，准备好的真田铁炮队映入了本多忠政的眼帘。忠政大喊：“不好！”