第二节　生产实例——对乙酰氨基苯酚的生产技术

一、概述

对乙酰氨基苯酚又称扑热息痛，化学名称为4-乙酰氨基苯酚或N-（4-羟基苯基）乙酰胺。其结构式为：

对乙酰氨基苯酚为白色至类白色结晶性粉末，无臭，味微苦。在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶，熔点为168～172℃。

对乙酰氨基苯酚为解热镇痛药，是临床常用的基本药物，人工合成已有100多年的历史了，于20世纪40年代开始在临床上广泛使用，现已收入各国药典，它能使升高的体温降至正常水平，并可解除某些躯体疼痛。其解热原理是作用于人体下丘脑的体温调节中枢，通过皮肤血管扩张、散热、出汗而使体温恢复正常。

20世纪60年代，因发现非那西丁对肾小球及视网膜有严重毒副作用，故逐渐形成以对乙酰氨基苯酚代替非那西丁的局面。90年代对乙酰氨基苯酚更加受到临床重视，是我国医药原料药产量最大的品种之一，也成为全世界应用较为广泛的药物之一，是国际医药市场上头号解热镇痛药。扑热息痛的全球市场每年产销量约达10多万吨。我国于1959年开始生产扑热息痛，自20世纪80年代以来，产量持续稳步上升。由于扑热息痛经久不衰，其生产工艺改进也一直成为研究的关注点。

二、对乙酰氨基苯酚的合成路线及其选择

对乙酰氨基苯酚的合成路线有多条，可根据形成功能基——乙酰氨基和羟基的化学反应类型来区分。苯环上引入氨基和羟基得到的对氨基苯酚是合成对乙酰氨基苯酚共同的中间体，再乙酰化得对乙酰氨基苯酚。

中间体对氨基苯酚是生产对乙酰氨基苯酚的关键。合成路线如下：

1.以对硝基苯酚钠为原料的路线

对硝基苯酚钠是医药、染料及农药的中间体，由氯苯经过硝化及碱水解而制得，产量大，成本低，生产工艺成熟。

对硝基苯酚钠经过酸化、铁粉还原、乙酰化反应而得对乙酰氨基苯酚。该路线虽很简捷，也适合大规模生产，但原料供应常受染料和农药生产的制约，而且对硝基氯苯的毒性很大，且用铁酸还原产生的大量铁泥在“三废”的处理和防治上也存在困难。

2.以苯酚为原料的路线

（1）苯酚亚硝化法　反应釜中加入苯酚，冷却至0～5℃，加入亚硝酸钠，滴加硫酸制得对亚硝基苯酚，再用硫化钠还原可得对氨基苯酚。该路线虽较成熟，收率80％～85％，但还原剂硫化钠价格较贵，生产成本高，同时产生大量碱性废水，污染严重。

（2）苯酚硝化法　由苯酚硝化而制得对硝基苯酚，然后还原得对氨基苯酚。但硝化一步反应时需要冷却（0～5℃），同时伴有毒性气体二氧化氮的产生，因此需要耐酸设备及废气吸收装置。

对硝基苯酚还原为对氨基苯酚有以下两种方法。

①铁粉还原法。铁粉还原法是还原硝基成氨基的经典方法。此法是以活泼金属铁为还原剂，在酸性介质（盐酸、硫酸或醋酸）中进行，同时加入一定量的电解质（如氯化铵）。

此法在后处理时应将对氨基苯酚制成钠盐使其溶于水中而与铁泥分离，但对氨基苯酚钠在水中极易氧化，所得产品质量差，必须精制；且排出的废渣、废液量大，几乎每生产1t对氨基苯酚就有2t铁泥产生，环境污染严重，因此本法已被淘汰，生产上基本不用。

②加氢还原法。工业上实现加氢还原有两种不同的工艺，即气相加氢法和液相加氢法。前者仅适用于沸点较低、易汽化的硝基化合物的还原；后者则不受硝基化合物沸点的限制，所以其适用范围更广。常用溶剂有水、甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、环己烷、四氢呋喃等。所用溶剂沸点应高于反应温度并对产物有较大的溶解度，以利于产物从催化剂表面解吸，使催化中心再发挥作用。催化剂一般采用骨架镍（中性或碱性条件下使用）、贵金属铂（酸性或中性条件下使用），以及钯、铑、林德拉催化剂等。为缩短反应时间、催化剂易于吸收以及提高产品质量，可添加一种不溶于水的惰性溶剂如甲苯，反应后成品在水中，催化剂则留在甲苯层中。

催化加氢反应可在常压或低压下进行，加氢压力一般在0.5MPa以下，反应温度在60～100℃，产率在85％以上。加氢还原法的优点是产品质量好、收率高、“三废”少。反应如下：

（3）苯酚偶合法　苯胺与亚硝酸钠、硫酸进行重氮化反应得氯化重氮苯，然后与苯酚偶合，再酸化得对羟基偶氮苯，最后用Pd-C为催化剂，在甲醇溶液中氢解得对氨基苯酚。反应如下：

此法原料易得，收率也很高（95％～98％），氢解后生成的苯胺可回收利用，但其中间体对羟基偶氮苯必须在甲醇中氢解，用贵金属钯作催化剂，成本较高，故该路线并不理想。

3.以硝基苯为原料的路线

硝基苯是价廉易得的基本化工原料，可经铝屑还原、电解或催化氢化等方法直接制备中间体对氨基苯酚。此工艺路线较短，收率高，产品质量好。

（1）铝还原法　硝基苯在硫酸中经铝屑还原得苯胲，不经分离，经过Bamberger重排得对氨基苯酚。所得产品质量好，副产物氢氧化铝可通过加热过滤回收。缺点是消耗大量铝粉。

（2）电解还原法　此法由硝基苯经电化学还原得苯胲，再经重排得对氨基苯酚。还原时一般以硫酸为阳极电解液，铝作阳极，铜作阴极，反应温度为80～90℃。

本法由于对电解设备要求较高，电解槽需密闭以防止有毒的硝基苯蒸气溢出，同时电极腐蚀严重，耗电较多，不适于工业化大生产，仅限于实验室或中型规模生产。

（3）催化氢化法　以载体铂（或其他贵金属）为催化剂，在酸性溶液中对硝基苯加氢还原得苯胲，再以十二烷基氯化铵为分散剂，在10％～20％硫酸水溶液中重排得对氨基苯酚。催化加氢还原法收率高，产品质量好，环境污染少，是生产的首选方法。

三、对乙酰氨基苯酚的生产技术

1.对氨基苯酚的合成

（1）以对亚硝基苯酚为原料

①对亚硝基苯酚的合成。在苯酚的水溶液中加入亚硝酸钠，然后再滴加硫酸，进行亚硝化反应，即得对亚硝基苯酚。

a.化学反应

亚硝化反应的副反应是亚硝酸在水溶液中分解成NO和NO2。

2HNO2→N2O3+H2O→H2O+NO+NO2

NO2为红色有强烈刺激性的气体。NO和NO2与空气中的氧气及水作用生成硝酸。

NO+NO2+H2O+O2→2HNO3

反应生成的硝酸又可将对亚硝基苯酚氧化，生成苯醌或对硝基苯酚。

b.亚硝化岗位操作

配料比为苯酚:亚硝酸钠:硫酸=1:1.3:0.8。

在反应罐中加入规定量的冷水和亚硝酸钠（4:1），剧烈搅拌下加入碎冰。然后加入冰晶苯酚。冷至0～5℃，滴加1:1硫酸，约2h内滴加完规定量的40％硫酸，继续滴加硫酸，约1h加完。滴完继续在此温度下搅拌反应1h。反应液颜色变浅，反应结束后，静置、过滤、水洗至pH=5。离心分离得对亚硝基苯酚，收率为80％～85％。对亚硝基苯酚不稳定，应置于冷库中，避免光照和隔绝空气保存。

c.反应条件及控制

温度：亚硝化反应是放热反应，因此温度的控制很重要，反应温度应控制在0～5℃，操作上应控制好加料速度和搅拌速度，避免局部过热。

苯酚的处理：亚硝化反应是在固态苯酚和液态亚硝酸水溶液间进行的。工业用苯酚的熔点为40℃左右，而反应温度为0～5℃，应加入冰块并剧烈搅拌使苯酚分散成均匀的絮状微晶。否则苯酚结成较大的晶粒，亚硝化时仅仅在晶粒表面生成对亚硝基苯酚，阻碍亚硝化反应的继续进行，影响产品的收率和质量。

配料比：亚硝酸钠易吸潮、氧化，反应时部分亚硝酸还会分解，所以应增大亚硝酸钠的配比，以使反应完全。

②对氨基苯酚的合成。对亚硝基苯酚与硫化钠共热，发生还原反应生成对氨基苯酚钠，再以稀硫酸中和，析出对氨基苯酚。

a.化学反应

此反应是典型的放热反应，温度宜控制在38～50℃进行反应。

b.还原岗位操作

粗品对氨基苯酚的合成：原料配比为对亚硝基苯酚:硫化钠=1:1.1（摩尔比）。

在盛有38％～45％浓度的硫化钠溶液的还原釜中，开动搅拌，于38～50℃下将对亚硝基苯酚缓缓加入，约1h加完，继续搅拌20min，检查终点合格，升温70℃保温反应20min，冷至40℃以下，用1:1硫酸中和至pH=8，析出结晶，抽滤，得粗品对氨基苯酚。

粗品对氨基苯酚的精制：原料配比为粗品对氨基苯酚:硫酸:氢氧化钠:活性炭=1:0.77:0.418:0.1（摩尔比）。

将粗品对氨基苯酚加入水中，用硫酸调节pH为5～6；加热至90℃，加入活性炭，再加热至沸腾，保温30min，静置30min，加入重亚硫酸钠，压滤，冷却至25℃以下，用氢氧化钠调节至pH=8，过滤，用少量水洗涤，甩干得对氨基苯酚精品，收率为80％。

以对亚硝基苯酚为原料的生产工艺流程图如图3-1所示。

（2）以对硝基苯酚钠为原料

①对硝基苯酚的制备

a.化学反应

对硝基苯酚钠是强碱弱酸盐，用酸中和即析出对硝基苯酚。此反应为酸化反应，也是中和反应，生产上一般用盐酸。如用硫酸，生成的硫酸钠在冷却时溶解度较小，易伴随着对硝基苯酚一同析出，影响产品质量。用盐酸中和，生成的氯化钠溶解度大，留在母液中不析出。

b.酸化岗位操作

原料比为对硝基苯酚钠（65％）:盐酸（工业）:水=1:0.6:1.9（质量比）。

在酸化罐中，先加入常量水，再加配量对硝基苯酚钠，开动搅拌并加热至溶解（48～50℃），然后滴加盐酸调pH为2～3，继续升温至75℃，复调pH为2～3，保温30min，冷却至25℃。为防止结晶时出现挂壁现象，应逐渐冷却。放料，甩滤，得对硝基苯酚。

②对氨基苯酚的合成

a.化学反应

对硝基苯酚在催化剂催化下加氢还原得对氨基苯酚。

b.催化氢化岗位操作

向加氢釜中投入配量对硝基苯酚溶液及催化剂，加氢还原至终点（薄层色谱显示原料已基本转化成产品）。加氢结束，压滤，将滤液浓缩并加热水溶解，加活性炭脱色，压滤，滤液冷却，结晶，甩干得产品。

2.对乙酰氨基苯酚的合成

（1）化学反应

对氨基苯酚与醋酸或醋酸酐在加热下脱水，反应生成对乙酰氨基苯酚。

（2）酰化岗位操作

配料比为对氨基苯酚:冰醋酸:母液=1:1:1（质量比）。

将对氨基苯酚、冰醋酸、母液（含醋酸50％以上）投入酰化釜中，开夹层蒸汽，打开反应罐上回流冷凝器的冷却水，加热回流反应2h后，改蒸馏，控制蒸出醋酸速度为每小时蒸出总量的1/10，待内温升至135℃以上，从底阀取样检测对氨基苯酚残留量，氨基苯酚低于2.0％时为反应终点。如未到反应终点，需要补加醋酸酐继续反应到终点。反应结束后，加入含量50％以上的酸，冷却结晶。甩滤，先用少量稀酸洗涤，再用大量水洗涤至滤液近无色，得对乙酰氨基苯酚粗品。

在精制釜中投入配量粗品对乙酰氨基酚、水及活性炭，开夹层蒸汽，加热至沸腾，用1:1盐酸调节pH=5.5，然后升温至95℃趁热压滤，滤液冷却结晶，再加入亚硫酸氢钠，以防止氧化。冷却结束，甩滤，滤饼用大量水洗，甩干，干燥得对乙酰氨基苯酚成品。滤液经浓缩、结晶、甩滤后得粗品对乙酰氨基苯酚，再精制。以对硝基苯酚钠为原料的生产工艺流程如图3-2所示。