二、疼痛的外周机制
（一）伤害性感受器的生理特性
伤害性信息由不同的外周初级传入纤维传导，有髓鞘Aδ纤维伤害性感受器传导的伤害性感受表现为刺痛（快痛），无髓鞘C纤维伤害性感受器传导的伤害性感受表现为灼痛（慢痛）。
1．内脏痛的病理生理
内脏痛很难用“伤害性感受器”概念解释，如内脏实体器官的破坏和内脏空腔脏器的穿孔并不总是产生疼痛。电生理研究未能在心脏、胃肠道、输尿管和生殖器官发现特异伤害性感受器。扩张肠和尿道产生疼痛时，表现为传入纤维发放频率增加，这些纤维对非痛刺激产生低频发放反应。冠状动脉阻塞和缓激肽激活心脏的感觉神经元时，内脏感觉传入纤维也对非伤害刺激（如血压升高）产生反应。目前尚不清楚强度编码原则是否适用于所有的健康内脏器官，但是已经清楚中枢神经系统能够抽取与痛有关的信息，可不通过特异伤害性感受器的发放而致痛。
2．关节及其他组织疼痛
在正常情况下许多对关节活动不产生反应的传入纤维，在关节炎症时产生不断发展的强烈的持续性冲动。在炎症发生前所有不产生反应的传入纤维，在炎症状态下变得对各类机械刺激异常敏感，这种敏感性的变化在炎症刺激后几小时发生。因此这类感受器起着炎症鉴别器的作用。在无损伤的正常组织中，一批数量稳定的伤害性感受器的“时间总和”，可能在构成刺激强度增强的信号编码中起主要作用。在炎症组织中，由于寂静伤害性感受器的募集，产生更多的“空间总和”，这种不断介入的新冲动可能参与促进脊髓痛敏神经元的可塑性变化。
（二）背根神经节（DRG）伤害性感受器神经元的离子通道
外周伤害性感受器的伤害性信号沿传入纤维传至背根神经节。背根神经节内伤害性信号的调制和传递通过神经细胞膜上一系列离子通道和特异性受体的参与完成。
1．钠离子（Na+）通道
DRG细胞的Na+通道可分为三种：TTX敏感Na+通道（TTXs）、TTX不敏感Na+通道（TTXr）以及TTXs和TTXr均敏感的双模式Na+通道。传导痛觉信息的DRG神经元主要表达TTX不敏感Na+通道（TTXr），因此，TTXr-Na+电流在躯体伤害性感受器敏感效应中发挥主要作用。克隆成功的TTXr钠通道的α亚单位（α-SNS，也称PN3）被认为是感觉神经元特异通道。它仅存在于外周神经系统，在小直径DRG神经元有高选择性表达。α-SNS在伤害性信息传递中起重要作用。据此，SNS通道阻断剂有望成为新的外周镇痛药。
2.Ca2+通道
三种主要的L、N、T钙通道亚型在DRG神经元均有表达。
3．钙激活的非选择性阳离子通道
DRG神经元上有一种Ca2+激活的非选择性阳离子通道（Calcium-activated Non-selective Cation Channel），对所有的阳离子无选择性地通透。非选择性阳离子通道有以下三个重要特征：
（1）非选择性阳离子通道的激活与胞内Ca2+呈浓度依赖性，细胞内Ca2+浓度受到膜通透性、泵、细胞器的释放和摄取及胞浆缓冲的影响。
（2）非选择性阳离子通道的激活依赖细胞内的Ca2+浓度升高，胞外Ca2+通过非选择性阳离子通道的激活进入细胞。
（3）非选择性阳离子通道无电压依赖性，在-120mV到+80mV范围内均能被激活，也不因胞内Ca2+浓度升高而失活。因此，它的激活能引起持续的去极化。许多促进细胞内Ca2+增加的化学物质，如cafficine、IP3、IP4、毒蕈碱、嘌呤受体的激动剂、缓激肽及Hg2+、Ag+、Cu2+、Cs+等，均有利于非选择性阳离子通道的激活。DRG神经元的酸敏离子通道（ASIC）、辣椒素受体（VR1）和速激肽受体等，都属于非选择性阳离子通道。
4.K+通道
电压激活的K+电流控制静息电位、动作电位的阈值和发放形式。在DRG初级感觉神经元中至少有6种电压门控的K+电流，包括3种快K+电流[即失活（Inactivating）电流]、3种慢K+电流[即非失活（Noninactivating）电流]，其中5种在伤害性感受器表达。
（1）快K+通道：是一种快的外向性K+电流（IA），快速产生，迅速失活。
（2）延迟整流K+通道[IK+（D）]：在Na+电流完全激活和部分失活以后激活，主要形成动作电位的复极化时相，故称为“迟缓”整流K+电流，其功能是迅速终止动作电位。
（3）内向整流K+通道（IR）：在炎症状态下，A类纤维活动参与“触诱发痛”的产生。因此，IR可能在“触诱发痛”的产生中发挥一定作用。
（4）Ca2+激活的K+通道[IK（Ca2+）]。
5.Ca2+激活的Cl-通道
细胞内Cl-离子增加时，由动作电位期间进入胞内的Ca2+启动产生一个长达数百毫秒的后去极化电位。Ca2+激活的Cl-通道的功能尚不清楚。
（三）外周组织的致痛和调制疼痛的化学信使
伤害性刺激引起外周组织释放和生成多种化学和细胞因子，参与激活和调制伤害性感受器和伤害性感受的传导与整合。
1．组织损伤产物
缓激肽（BK）、前列腺素、5-羟色胺（5-HT）、组胺、乙酰胆碱、腺苷三磷酸、H+和K+等。
2．感觉神经末梢释放
谷氨酸、P物质（SP）、钙降素基因相关肽（CGRP）、甘丙肽（Galanin）、胆囊收缩素（CCK）、生长抑素（SOM）和一氧化氮（NO）等。
3．交感神经释放
神经肽Y（NPY）、去甲肾上腺素、花生四烯酸代谢物等。
4．免疫细胞产物
白细胞介素、阿片肽、激肽类等。
5．神经营养因子
6．血管因子
一氧化氮、激肽类或胺类等。
（四）DRG神经元释放的与疼痛有关的化学物质及其受体
DRG神经元含有氨基酸、单胺类和神经肽等30余种化学物质，其中速激肽和兴奋性氨基酸与痛觉信息传递密切相关，而抑制性氨基酸、阿片肽和单胺类参与初级传入痛觉的调制。
1．谷氨酸（Glut）
Glut为最广泛存在的兴奋性氨基酸（EAA）递质，其受体可分为NMDA和非NMDA受体两大类。脊髓背角浅层传递伤害性信息的无髓鞘纤维传入末梢中含大量的谷氨酸，有些末梢中谷氨酸与P物质（SP）共存。大量的生理学和药理学研究证明，谷氨酸是初级感觉神经元传递伤害性信息的主要神经递质。临床研究也表明，脊髓鞘内给予NMDA受体拮抗剂氯胺酮，有明显的镇痛效应。
2.P物质（SP）
有20%左右的小神经元及少数中等大小的神经元呈SP免疫阳性。大量生理学和药理学研究表明，SP是参与外周伤害性初级传入信息向脊髓背角神经元传递的主要神经递质之一。越来越多的证据提示DRG伤害性感受细胞存在的SP自身受体参与外周伤害性信息传递的调制。
3．辣椒素（Capsaicin）受体（VR1）
辣椒素是红辣椒中提取的一种选择性影响伤害性感受器神经元的神经毒。在皮肤和黏膜使用辣椒素引起灼烧痛，皮内低浓度的辣椒素引起机械和灼热痛过敏。
4．一氧化氮（NO）
初级传入释放的谷氨酸激活脊髓背角神经元的NMDA受体，刺激钙和钙调蛋白共同作用于一氧化氮合酶（NOS），使L-精氨酸分解，产生NO。NO弥散到胞外，作为突触前末梢的逆行信使，激活鸟苷环化酶（GC），从而增加环化鸟苷酸cGMP，参与调制脊髓伤害性信息的传递。cGMP依赖蛋白激酶（cGKI）是NO和cGMP的主要靶效应器。大量cGKI在小和中等大小的DRG神经元表达。NO是炎症环境的组成部分，炎症时NO从外周组织的内皮细胞、巨噬细胞和白细胞中释放。外周局部施加NO拮抗剂，可消除炎症引起的局部水肿，并明显减轻疼痛。相反地，关节腔内注射合成NO的前体精氨酸，则产生痛觉过敏。这些结果提示NO对伤害性感受器直接作用的可能性。
5．去甲肾上腺素（NA）
外周神经中约有20%的无髓鞘纤维属于交感神经，NA是该类神经纤维的神经递质。阻断某些患者的交感神经可以缓解慢性疼痛或痛觉过敏。灼痛患者局部注射NA后或刺激交感神经时可引起疼痛加重。正常情况下不会出现上述现象，但在组织伤害和炎症条件下NA可以诱发或加重慢性疼痛或灼痛。
6．阿片肽及其受体
μ、δ、κ受体在DRG神经元及其小直径的初级传入神经末梢上表达。55%的DRG神经元高度表达μ受体，20%以上的神经元高度表达δ受体，18%左右的神经元表达κ受体。吗啡激活无髓鞘初级传入上的阿片受体，通过G蛋白的作用增加DRG细胞的K+电流和降低Ca2+、Na+电流，导致DRG伤害性感受器神经元的活动减弱，产生外周镇痛作用。外周炎症时，吗啡镇痛作用更强，因为炎症组织的T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞含有大量的β-内啡肽和脑啡肽及少量的强啡肽。在炎症发展过程中，阿片受体轴浆运输加快，神经末梢上的阿片受体密度增加。因此，在炎症组织局部给予阿片类药物，激活外周传入末梢上的μ、δ和κ受体，产生很强的镇痛作用。
7.γ-氨基丁酸（GABA）受体
脊髓伤害性初级传入末梢上有GABAa和GABAb受体，GABAa受体激动剂可引起无髓鞘神经传入末梢兴奋，行使突触前抑制的功能，GABAb受体激动剂选择性抑制背角神经元的伤害性反应。
（五）外周内源性致痛介质可能的作用机制
外周局部的致痛物质通过下述途径引起伤害性感受器的激活和敏感效应：
（1）伤害性刺激使细胞损伤导致K+的释放及缓激肽、前列腺素的合成，K+和缓激肽直接兴奋伤害性感受器的末梢，前列腺素增加末梢对K+和缓激肽的敏感性。
（2）伤害性传入冲动从传入纤维分叉处传向另一末梢分支，在外周末梢引起P物质等化学物质的释放，从而引起血管舒张、组织水肿和缓激肽的积累。P物质还可刺激肥大细胞释放组胺，刺激血小板释放5-HT，提高伤害性感受器的敏感性。
（3）组胺和5-HT在胞外水平的升高，继发地激活邻近的伤害性感受器，从而造成在伤害性刺激停止后持久疼痛和痛觉过敏的产生。
（六）外周交感纤维活动与疼痛
在生理条件下，交感神经极少与感觉神经系统发生解剖上的直接联系，但当外周神经损伤或发生炎症时，通过交感—感觉偶联机制，交感神经就可以参与疼痛的调制。动物实验和临床研究均发现化学毁损或切除交感神经能明显减轻疼痛，这提示交感神经与初级感觉传入之间有密切的关系。神经损伤时，原本无交集的各种直径的轴突之间可形成直接耦合的假突触，通过神经递质介导的电化学反应传递信息，这就为交感神经直接与初级感觉神经元的耦合提供了基础。动物实验发现，坐骨神经损伤会导致交感纤维向有关的背根节长芽，DRG神经元被新生的去甲肾上腺素和P物质能交感纤维分支紧密包围。这种新长芽的去甲肾上腺能和P物质能交感纤维传出的活动，通过去甲肾上腺能α受体和P物质受体激活DRG感觉神经元，可能参与神经病理性疼痛的维持。另外，芽生的交感神经纤维释放的NA和P物质还可促进PGI2的释放，从而导致渗出增加和缓激肽增加，最终导致磷脂酶A2的释放，反过来增加PGI1和PGI2的释放，加剧炎症，导致痛觉过敏。
（七）伤害性感受器与神经病理性疼痛
炎症和神经损伤导致病理痛的神经基础不同，炎症痛的神经系统的感觉通道是完整的，炎症因子直接刺激伤害性化学感受器。神经病理痛状态下，部分外周感觉传入纤维缺损，因此，神经系统的特点是感觉通道的不完整性。
1．痛觉过敏与自发痛
外周神经损伤后，轴突长芽形成神经瘤。长芽的神经能自发放电，并对机械、热和化学刺激产生反应。在损伤后1～2周有髓鞘纤维的异位放电达到高潮，无髓鞘纤维的放电高峰在损伤后1个月左右。异位放电的产生可能源自损伤局部化学物质的刺激和新钠通道的激活，引起异位放电的化学物质也引起自发痛。异位放电也可在损伤纤维的细胞体产生，与神经瘤产生的自发活动相似。因此，异位放电在痛觉过敏（Hyperalgesia）形成中起重要作用。
2.Aβ神经元的可塑性变化与触诱发痛的形成
触诱发痛（Allodynia）是指对健康组织不能致痛的刺激（如触摸）在炎症部位引起的疼痛，其产生机制还不完全清楚，比较明确的是Aβ初级感觉神经元起了关键作用。炎症刺激引起外周Aβ神经元化学解剖学的改变，原本不传导伤害性信息又不含SP的Aβ神经元转变为可以合成SP的神经元，其轴突向脊髓痛敏神经元生长新芽，与背角神经元形成新的突触。非伤害性传入冲动可触发和加强痛敏神经元的活动，使其反应阈值大大降低。而且，背根节Aβ神经元电特性也发生了明显变化，如炎症侧自发放电神经元的比例数和自发放电频率明显增高，被动和主动膜特性变化，外周感受野明显扩大，反应阈值降低等。因此，Aβ神经元的可塑性变化在触诱发痛的产生中发挥重要作用。人体实验证明，在炎症状态下，C纤维发放冲动无变化，但在电刺激正常情况下不传递伤害性信息的Aβ纤维，却产生疼痛。