1.4 生物材料的发展趋势
1.4.1 生物材料的过去
生物材料与其他学科一样是随着科学技术的进步和人们在生活实践中不断总结、改善或变革的过程中发展进步的。实际上，生物材料的概念也是不断修正和完善的，如早期定义的生物材料是“与人体接触的无生命材料”，此定义就包含了与人体接触的非医用材料。随着生物材料应用的逐步深入，生物材料又被定义为“与活体结合的无生命材料”，主要包括替换或恢复病变组织功能的惰性材料。可是，随着组织工程和再生医学的发展以及临床治疗、诊断技术的不断提高，用于临床诊断和治疗的材料范围不断扩大，材料的功能也不断改进，尤其是材料与细胞或蛋白质类物质的杂化复合、同种异体或异种材料的不断应用，生物材料的定义可重新概括为“用于替换、修复病变组织或器官的生物活性材料”。生物活性材料的关键是具有诱导或促进组织修复再生的活性。
从生物材料发展的历史以及人们对生物材料的认识来看，生物材料的发展分为四个阶段：第一阶段是原始生物材料时期，主要特征是天然材料的直接应用，时间应该是从有文献记载的时期到19世纪中叶，属于生物材料的朦胧使用阶段，主要是直接利用天然的动植物材料进行诊病、治病或理疗，主要是靠经验并利用现有的材料进行治病。第二阶段应该是19世纪的下半叶，主要特点是人们开始对不满意的天然材料进行改性，仍以天然材料为主，例如金、陶瓷以及硫化天然橡胶的应用等。第三阶段是生物材料发展最快、应用范围扩大最迅速的时期，在该阶段，不仅天然生物材料得到发展，更重要的标志是合成材料在临床医学中得到了广泛的应用，并且开展了材料的生物活性化研究，从理论上开始系统探讨材料与组织、细胞及体液之间的相互作用问题，关注材料与宿主体界面间的相互作用问题，初步形成了生物材料合成与临床应用的一系列基础理论；第四阶段应该与组织工程、再生医学和纳米技术的兴起有密切关系，也是21世纪生物材料发展的主流，主要标志是生物材料在组织工程中的应用以及纳米技术在生物材料制备中的应用，是生物材料对临床医学贡献最大的时期。组织工程支架材料不仅要与组织细胞有亲和性，而且本身的成型、力学性能和降解能力必须满足组织工程学的要求。
从生物材料对临床医学的贡献来看，第三阶段是生物材料发展最辉煌的时期，该时期也经历了从天然到合成，从单一到复合，从注重惰性到表面生物化的发展过程。所谓惰性是指材料在生物体内对人体组织呈化学、物理惰性，材料或制品的机械和功能特性与周围组织匹配，且在应用过程中不致产生不利于功能发挥和对其他组织有不利影响的反应，特别是与组织接触时不产生炎症或凝血现象，无急性毒性或刺激反应，一般无补体激活产生的免疫反应。
目前惰性生物材料的主要品种有金属材料、非金属材料、有机高分子材料以及复合材料。金属材料主要集中在不锈钢、钛、金、银等基体金属及钴、镍、汞合金；非金属材料主要有氧化铝、氧化锆、氧化硅、氧化镁、氧化钛、铝酸钙等陶瓷材料；有机高分子材料品种多，应用最为广泛，有聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚氨酯、硅橡胶、天然橡胶、碳纤维、聚砜纤维、聚丙烯中空纤维、吸附树脂等；复合材料主要有纤维增强聚合物材料或金属—陶瓷复合材料。这些材料可用于制造人工血管、人工角膜、人工瓣膜、人工心脏及心脏辅助设备、心脏补片、人工晶状体、人工中耳骨、人工食道、喉、乳房、肾、肝、胰、胆道、输尿管、阴茎、皮肤、承力骨、颅骨、关节，以及医疗辅助设备，如医用插管、输液管、输血管、避孕套、绷带、止血海绵、组织粘结剂等。
材料表面的钝化也是惰性生物材料的研究内容。表面钝化的内容是在材料表面吸附白蛋白，抑制血小板在基材上的沉积，使凝血反应难以发生，或设计类金刚石表面，使材料表面不会引起任何细胞毒素作用、溶血作用和补体激活现象。另外，该表面具有机械、热、化学和生理环境下的稳定性优点，有望成为最有发展潜力的惰性生物材料。
生物材料发展的第三阶段的最大贡献还在于集中发现了许多新型生物材料，同时也非常关注惰性生物材料所制成的人工器官和医疗器械在使用过程中与组织或血液产生的界面反应。新型生物材料有代表性的成果是20世纪70年代发现的钙磷系玻璃陶瓷，如羟基磷灰石、β-磷酸三钙、珊瑚等。这类材料具有与人体骨组织的无机成分类似的化学组成，材料抗压、抗折强度与人骨接近，植入后与组织亲和性良好，同时有降解作用并诱导成骨细胞（加诱导因子如BMP）的长入，使植入组织骨化，在一段时间后转化为正常组织等特点，即材料在使用过程中逐渐生物化。
生物材料发展第三阶段的另一个研究重点是惰性生物材料的生物化——即在不破坏原有材料性能的基础上，通过表面改性设计使材料在长期使用中与细胞亲和性好，不产生炎症、凝血、畸变、癌变等反应，研究的重点是抗凝血材料的设计与制备。抗凝血材料的设计思路有以下五点：①在惰性生物材料表面引入活性药物如肝素、尿激酶、前列腺素等或类肝素化，这种生物化方法的关键是以物理或化学方法引入这些高抗凝血活性物质，材料在使用过程中表面可以维持一定量的抗凝血活性药物。②表面接枝亲水性分子链，其是疏水高分子生物材料生物化的一大内容，主要是在表面接枝PEO或甲基丙烯酸羟乙酯等亲水链，使材料在体液或血液环境中表面完全亲水。③设计表面微相分离结构也是材料生物化的内容，微相分离血管壁内皮的结构特征，即亲水糖链和疏水脂质体形成两相镶嵌结构，模仿这类结构有望改善材料的抗凝血性。目前人们主要通过共混或共聚方法在高分子聚合物和聚氨酯表面引入微相分离结构。值得注意的是，微相分离结构对材料抗凝血性能提高的机制还没有被完全弄清楚，这使该方法的研究受到制约。④接枝蛋白质或氨基酸，以产生免疫吸附，这主要是基于蛋白质、氨基酸或核酸与细胞有更好的亲和性。天然高分子如壳聚糖、胶原、明胶、蛋白微丝等生物材料的研究表明，它们的抗凝血性能和组织亲和性优于一般生物材料，关键在于在一系列处理过程中如何维持天然材料的结构性能，尤其是维持材料的免疫性能。⑤表面液晶结构设计，使材料表面产生类似于细胞表面的物理结构或化学结构，该研究已经证明表面液晶结构的形成有利于材料抗凝血性能的提高。
1.4.2 生物材料的现在
20世纪90年代组织工程的兴起，尤其是21世纪再生医学的快速发展，使得具有组织诱导或促进组织再生的功能化材料成为目前生物材料研发的热点。材料长期植入体内会产生一定的副作用，材料的功能化过程也会改变材料的基本结构，人体组织或器官又是一个复杂的系统，所以不可能用单一无活性的材料来完成其全部或大部分功能。
在组织或器官供体来源非常有限的情况下，如何在体外培养出正常的组织供手术使用，是医学界和生物医学工程学界追求的目标之一，组织工程的出现和发展为这一目标的实现提供了可能。组织工程的关键是构建细胞和生物材料的三维空间复合体，该结构是细胞获取营养、交换气体、排泄废物和生长代谢的场所，是形成新的具有形态和功能的组织、器官的基础。生物材料在组织工程中占据非常重要的地位，同时组织工程也对生物材料提出了新的要求。
组织工程用支架材料除应具备生物材料的一般特性外，还必须在组织形成过程中被降解并吸收；应具有较好的可加工性，尤其是能形成三维结构并有较大的孔隙率，以便进行营养物质传输、气体交换、废物排泄；能使细胞按一定形状生长，良好的材料—细胞界面有利于细胞粘附、增殖，激活细胞特异基因表达等。
生物降解材料随着组织工程学的发展而得到迅猛的发展，无论是天然降解材料还是合成降解材料都受到前所未有的重视。天然材料的改性、天然材料与合成材料的复合、新型杂化材料的制备以及合成新型生物降解材料的研究日新月异。天然材料作为生物材料使用有其独特的优点，唯一的不足是加工成型困难；合成材料最大的问题不是高分子材料本身，而是材料的降解产物对人体的毒性以及对体内新陈代谢的影响。所以，设计和合成满足临床使用要求、有更好的使用价值的新型生物降解材料仍是一项十分艰巨并具有挑战性的工作。天然可降解性高分子材料主要有胶原、明胶、甲壳糖、毛发、海藻酸、血管、血清纤维蛋白、聚氨基酸等，应用较多的为胶原、血清纤维蛋白，该类材料的最大优点是降解产物易被吸收而不产生炎症反应，但力学性能差，尤其是力学强度与降解性能间存在反对应关系，即高强度源于高分子量，但会导致降解速率慢，难以满足组织构建的速度要求，也使构建多孔三维支架存在困难。目前公认天然材料是组织工程支架材料的发展方向，其主要原因是天然生物材料来源于生物体，其细胞亲和性和组织亲和性得到保证，同时最终降解产物又为多糖或氨基酸，容易被吸收而不产生炎症反应。因此我们在多种冲击和困难面前应把握时机和研究方向，尤其是把握组织工程的基础之一——生物材料的研究方向，为人类的健康和进步做出贡献。
纳米科学与技术是20世纪80年代以来兴起的一个崭新的领域，随着研究的深入和技术的发展，纳米材料开始与许多学科相互交叉、渗透，显示出巨大的潜在应用价值，并且已经在一些领域获得了初步的应用。在过去几年中，生物纳米材料的理论与实验研究已成为人们关注的焦点，特别是核酸与蛋白质的生化、生物物理、生物力学、热力学与电磁学特征及其智能复合材料已成为生命科学与材料科学的交叉前沿。纳米材料与纳米技术为寻求修复各种原因引起的骨组织缺损、畸形的新型材料和技术起到了很大的推动作用。纳米陶瓷材料、纳米碳材料、纳米高分子材料，以及纳米复合材料等生物修复纳米材料具有独特的力学性能及良好的生物相容性，在仿生工程中有许多重要的应用。研究发现碳纳米管可以作为骨中胶原的替代物，羟基磷灰石晶体会在吸附钙离子的纳米管表面生长，且具有良好的组织结构，宜于骨组织的生长。碳纳米管可用于骨支架材料以诱导羟基磷灰石的生长，促进骨组织的愈合，但需要一种注入碳纳米管骨中的生长介质。
血液相容性材料一直是生物材料研究的难点。迄今为止，还没有一种生物材料能满足临床医学的血液相容性要求，最重要的原因就是人们还没有弄清材料的结构性能与血液相容性之间的关系，无法从理论上指导血液相容性材料的合成与改性。因此，材料的组成、结构形态以及表面性能与血液相容性之间的关系已经成为目前生物材料研究的重点内容。此外，研制开发新型血液相容性生物材料也是近段时期的热点，其内容集中在材料的表面修饰与改性，尤其是利用生物大分子对现有生物材料进行改性，利用化学、光学、低温等离子方法以及互穿网络技术将酶、白蛋白、肝素或其他抗凝血基团对高分子材料、无机材料和金属材料进行表面修饰等。
生物材料的制备目前关注的问题除了组织诱导功能之外，还有材料机械性能，尤其是材料的力学性能。以骨替换材料为例，目前制造人骨的材料有石墨、碳纤维、多孔金属材料以及一些高分子材料等。最近，人们找到了聚醚醚酮（PEEK）。聚醚醚酮是一种全芳香半结晶型高聚物，具有多种优良的综合性能，对氧高度稳定，具有坚韧、高强度、高刚性和耐蠕变的特点，抗疲劳性也很突出。大量的实验证明，聚醚酮类聚合物有着良好的生物相容性。
生物材料最终要用于临床治疗或诊断，生物材料制品的精密加工或制造就成为关键技术。所谓加工或制造就是将材料转化为具有一定形状、精度和功能的医疗用品。由于医疗用品的特殊要求，其加工制造过程也不同于其他材料的加工制造过程，涉及的领域不仅有材料学，还有计算机科学、设计与制造、力学、生命科学等多个学科，是典型的多学科交叉领域。例如电场纺丝是制备生物可降解及纳米生物纤维的简单工艺，因其比表面积大，多孔，所以有潜在的医药领域应用前景。离散/堆积成型法是将三维数字模型按一定规则离散为一系列有序的单元，由成型机接受控制指令，把成型的液体材料通过喷头转换成为微滴，在低于凝固点的成型环境中迅速凝固，并逐步堆积成型，得到一个三维物体。上述方法可以将细胞和基质混合，制成具备一定功能的杂化体系。喷墨打印技术，尤其是压电式喷墨打印技术用于细胞打印已经取得了实质性的进展。喷墨打印技术还可用于控制干细胞的特征和分化。组织工程构建组织的主要问题是血管和组织的长入是单向的，缺乏血管化，更因形态特征、生理功能的时间滞后性而难以满足要求，而自组装技术有望用于组织构建。目前，组织工程支架的制备技术已经涉及自组装技术、工程制造技术、干细胞技术以及生物相容性和降解性良好的材料的研制，将一种或多种细胞与材料直接由三维受控组装成型是今后发展的必然趋势。
人类组织器官的多样性和复杂性是自然界生物漫长进化的结果，是目前非生物界无法实现的组装过程。随着科学的不断发展，人类对生命现象和机制的认识会不断提高，真正意义上的生物过程制造将必定取得进展。目前利用细胞和生物材料作为基质，通过细胞材料的直接受控组装，形成的组织或器官前体为制造具有生物活性的组织和器官奠定了基础。
1.4.3 生物材料的将来
生命体系是一个通过自然选择而形成的高特异性、高选择性系统。蛋白质、多糖以及其他生物分子之间通过特异性的识别作用形成的精确结构是正常生理功能的基础。在生理环境中，细胞外基质是支持细胞生长的支架，细胞通过特殊的细胞表面受体与自身的细胞外基质及其他细胞分泌的细胞外基质发生特异性作用，不同的细胞功能就依赖于细胞外基质的组分与结构。材料植入生物体后，细胞与植入后的材料相接触，会产生生物特异性和非生物特异性两种相互作用。前者主要指配体—受体相互作用，后者包括静电作用、氢键作用、亲水—疏水结合等。而最主要的是特异性反应，即植入材料进入人体内后，细胞膜表面的受体会积极寻找与之相接触的材料表面所提供的信号，以区别所接触材料是自体还是异体。只有生物相容性适宜，植入材料才能被生物体细胞所认同。所以，以细胞的行为和维持内环境平衡为基准来设计生物材料，抑制非特异性相互作用，引入特异性相互作用位点，使细胞在类似细胞外基质中发挥功能，是生物材料仿生设计的最重要依据与准则，也是今后生物材料合成与设计的理论基础。
组织工程是采用材料支架作为模板诱导细胞行为，进行组织修复和重建的科学。理想的组织工程支架除了要求材料具有良好的生物相容性、三维立体多孔结构、生物降解性、材料—细胞界面、可塑性和一定的机械强度外，最重要的是支架材料要为细胞提供良好的生长的微环境。然而材料/生物界面的非特异性作用和生命体的特异性作用之间的矛盾是材料非生物相容性反应的根本，因此研制类细胞外基质的组织工程材料是生物材料研究的一个重要方向。
细胞是维持生命的基本单元，也是组织修复的基本物质。细胞膜是由蛋白质分子和脂质分子自组装形成的双层膜结构。从细胞膜结构角度出发，只要对生物材料进行类细胞膜的仿生表面改性，在生物材料的表面修饰上类似于细胞膜的磷脂结构，从而赋予生物材料以类生物膜的性质，使其被宿主细胞识别为“自体”结构，就能提高生物材料的生物相容性。这种仿生设计可以通过两种方法进行：一是利用细胞膜成分如磷脂修饰材料表面，从而模拟细胞膜的结构；二是模拟生物体结构或利用如内皮细胞或生长因子等环境物质来修饰材料表面。
生物材料表面的亲水—疏水平衡是影响和调节蛋白质吸附的一个重要因素。一般来说，疏水性表面对蛋白质的吸附能力较强，并常常使吸附的蛋白质发生不可逆的构象改变，即变性。同时，蛋白质在与生物材料表面接触和被吸附的过程中，常伴随水—蛋白质的吸附交换。材料表面的蛋白质吸附水平往往决定细胞粘附的数量，即细胞只有在具有适宜的亲水—疏水平衡的材料表面才能生长，但对于不同种类的细胞，此平衡值有所差别。此外，材料表面的拓扑结构会改变细胞表面的应力分布，从而改变细胞的形态。相关研究表明，细胞的形态是控制细胞生长和凋亡的重要因素。同时，材料表面的拓扑结构还能够影响细胞的定向、迁移及细胞骨架的排列能力。进一步研究显示，细胞在细微构型或特意设计的拓扑结构上生长良好，从而更加证明了材料表面拓扑结构对细胞生长的影响。因此，材料表面的亲/疏水性、拓扑结构等也是生物材料设计过程当中所需要考虑的。
生物材料在生物体内的应用具有多重复杂性，如材料网络中的非冻结结合水、自由水及中间水与蛋白质吸附之间的关系，材料表面的亲水—疏水平衡与细胞的粘附，材料表面的拓扑结构与血液相容性，材料表面的生物特异性识别与细胞识别及炎症响应等都能影响到材料的应用性能。同时，细胞与生物材料表面的接触及相互作用贯穿于从组织工程支架上的细胞繁殖到材料在生物体内的降解及排出这一全过程。生物材料对细胞生长的影响——如何维持细胞增殖和凋亡的平衡这一双向、动态的过程，是生物材料设计过程中必须考虑的。
材料植入体内最普遍的反应就是炎症反应。当异物刺激巨噬细胞后，细胞会释放细胞因子和粘附因子作用于血管壁，改变血管壁的通透性，使白细胞——炎症细胞越过血管壁内皮细胞向炎症部位集中，从而引发炎症反应。植入材料还会使机体启动一系列伤口愈合机制，炎症就是这一复杂过程中重要的一环。同时，由于多种细胞因子及氧自由基的释放，炎症细胞的迁移聚集也会破坏血管内皮单分子层，最终导致材料植入失败。因此，炎症反应的程度及持续时间直接影响到生物材料的稳定性和组织相容性，从而影响生物材料的有效性。随着材料与宿主反应的重要内容——炎症反应评价的实验方法、分子机制等的研究日渐深入，人们不仅从整体水平去观察材料对人体各系统的影响，从细胞水平去观察材料对细胞的数量、形态及分化的影响，还深入分子水平去观察材料对细胞DNA，mRNA以及蛋白表达水平的影响。
一般而言，细胞炎症因子分泌越多，材料的生物相容性就越差。材料引起的炎症失控状态可能与NF-κB活化有关。NF-κB是调控炎症因子的产生及炎症发生的重要信号通路。有研究表明，海藻酸引起的一些症状与单核细胞被激活的反应相似，更重要的是海藻酸可诱导NF-κB由细胞质进入胞核内，但一旦用抗体将TLR2和TLR4阻断，或用基因敲除TLR4后，海藻酸这种激活NF-κB刺激细胞因子产生的作用便丧失了。羟基磷灰石可以增强NF-κB的活性，而且针状的较球形的具有更好的刺激效果。另有报道指出，羟基磷灰石的直径和表面孔径与其促巨噬细胞分泌TNFα及NF-κB的激活作用大小有重要关系，直径为1～2 μm，表面孔径为10～50 Å的羟基磷灰石最具生物活性。壳寡糖具有增强机体的免疫功能的作用，可影响巨噬细胞相关细胞因子如IL-1β和TNFα的转录和翻译水平。有研究表明，壳寡糖的混合物（含有1～6个糖基）和壳聚糖的水解产物均可促进NF-κB由细胞质迁移至胞核，提高NF-κB与靶DNA结合的活性。高分子量可溶性的壳聚糖（约30 kD）可协同IFN-γ诱导炎症因子TNFα的产生和NF-κB的激活。而高乙酰化的壳寡糖则可抑制NF-κB亚基p65和p50 mRNA的表达。不同的生物材料对NF-κB影响的结果不同，即使是相同的材料如壳聚糖，由于其糖基不同，分子量不同，乙酰化程度不同，引起NF-κB激活和炎症发生的结果也不同。生物材料的化学特性是否因其所具有的某些特殊的化学基因而可作用于免疫系统，激活细胞内的NF-κB信号通路，现在还不清楚。而生物材料引起这些作用的机理也处于探索之中。力学刺激引起的骨细胞快速反应与短期内的NO和前列腺素（Prostaglandin，PG）E2的释放有关，而PGE2等短期变化与骨细胞长期增殖或骨基质钙化无关。研究显示，机械应变引起的骨细胞后期的变化可能与NF-κB的激活有关，但其中的具体机制还不清楚。不同的实验结果也许与外力的大小、频率和作用方式，以及不同的细胞系有关。
众所周知，蛋白质是机体与细胞的主要功能物质，而蛋白质又是由DNA转录翻译而来的。如果生物材料对机体的影响已经在整体水平和细胞水平上表现出来，那么在分子水平的基因及表达方面早已产生，前者已是后者的结果，分子水平的各项指标会极灵敏地被反映出来。生物材料与机体接触后的免疫学反应可以首先表现在分子水平上，然后才表现在细胞水平及整体水平等的不同层面上。为确保生物材料被安全地应用于人体，应及早确定其适应性，因此材料导致生物体反应的机制必须深入分子水平。在基因和蛋白水平上研究材料在人体中应用的安全性也会成为今后生物材料研究的热点。例如动物源转基因异种器官的临床应用，异种器官和动物源衍生材料的完整产业化，以及组织工程、组织诱导及其组织再生材料，其中骨、软骨、血管内膜再生组织诱导材料和眼科材料、牙科种植材料、血液净化材料及体外循环系统的研发与生产将会不断被应用于临床。
综上所述，生物相容性仍然是生物材料今后一段时期的研究重点，只不过研究的方法和思路在不断创新，关注的重点也由以前的组织细胞毒性向材料与细胞、蛋白、功能因子、功能位点、信号通道、分子机制等更微观的方向发展。当然，新材料的设计与合成也是生物材料的根本之一，因为一切优良的医疗器械都是以良好的生物材料为基础的，纳米技术与材料的研发将是生物材料领域的热点之一。先进制造也将是生物材料及其制品今后的研发重点，尤其是精密加工技术、自组装技术、仿生技术、计算机模拟控制技术等。我们可以预计，植入器械的个性化仿生设计及组织工程制备的技术与设备、利用离散堆积原理发展的三维计算机仿生设计及快速成型系统将会越来越受到社会的重视。
今后应该特别重视组织诱导性生物材料、组织工程化制品、材料表面及改性植入器械的设计和制备的工程化技术；用于微创和无创治疗的介入治疗植入器械和复制器械；生物衍生材料和生物人工器官；纳米生物医用材料；与信息和电子学技术相结合的有源植入或部分植入器械，如人工耳蜗、生物芯片、神经调节与刺激、心脏起搏器和生物传感器；通用基础生物医用原材料的开发和质量控制技术，如可降解合金、高分子材料等；计算机辅助仿生设计及快速成型的生物制造技术与设备；药物和生物活性物质控释载体和系统；生物材料和器械的封装、灭菌、消毒和储存技术。
必须指出，生物材料研发必须服务于临床医学，必须在临床使用的过程中不断改进材料和制品的性能。尽管有些材料还无法满足临床治疗的要求，甚至还存在一些无法避免的副作用，但新型医疗器械的更新换代仍是日新月异的。因此，在加强应用基础研究的同时，还必须依据市场和临床技术革新的要求，重视新型医疗器械的开发与应用，尽快完成生物材料的使命，为人类健康服务。