糖尿病除了危害心脏、脑、肾脏等重要内脏器官外，对下肢的危害也相当严重，临床上称为糖尿病足下肢血管病变。糖尿病足下肢血管病变是糖尿病最严重的并发症之一，据统计，糖尿病住院患者中，约十分之一以上患者出现下肢动脉供血不足表现，包括脚冷、脚趾疼痛、脉搏消失、足趾溃烂、脚部向上蔓延的变黑、坏死等，发生后如果处理不恰当，轻则惨遭截肢，重则性命不保。

糖尿病足下肢血管病变引起的下肢动脉缺血并发症的发生原因，有很大一部分应该归咎于动脉内的血栓形成，以前除了手术取栓或机械吸栓以外，治疗动脉内的血栓形成办法不是很多，效果也较差。近年来，随着新型抗血栓药物的不断出现，糖尿病足下肢血管病变的抗血栓药物治疗的效果也得到很大的发展。

糖尿病足下肢血管病变的血栓形成与通常我们所讲的血栓形成的机制相同，主要包括三个步骤：①循环血液暴露于血栓易形成的表面，如损伤的血管内皮；②血小板黏附、聚集，同时释放某些物质进一步促进血小板聚集，并引起血管收缩；③内源性和外源性凝血系统的激活。

治疗糖尿病足下肢血管病变的抗血栓药物可分为三大类：即抗血小板药物、抑制凝血系统的药物和溶栓药物。

人们发现血小板已有一个多世纪，虽然它是血液有形成分中最小的一个，但是它在血栓形成中的重要作用，促使在100多年内对血小板的生化、形态、功能及其在临床上的意义做了广泛深入地研究，对其了解也已进入到分子生物学的水平。

血小板的代谢十分活跃，能量主要来源于无氧酵解，其次为有氧酵解及6G旁路。血小板糖酵解的速度约为红细胞的15倍，肌肉的4.7倍；作为能量来源的葡萄糖可由血浆中摄取，其中40%～50%转变为糖原或提供血小板中的能量。

在血小板中存在2个核苷酸池：代谢池和贮存池。前者存在于胞浆和线粒体中，进行核苷酸的代谢；后者存在于致密颗粒中，代谢十分不活跃。ATP在2个池中平均分布，而ADP和AMP在贮存池中占80%，在代谢池中占20%。这些核苷酸在两池之间存在缓慢地交换。

在血小板中ATP可由腺苷酸激酶促使ADP和AMP转变而成，而ATP则可在腺嘌呤转磷酸核糖基酶和腺苷激酶作用下转变为核苷酸，并使次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷。

血小板含有高浓度的钙，约60%贮存在致密颗粒内，能分泌到血浆中。在静息状态的血小板中，胞浆中的钙浓度极低。大多数钙离子贮存在致密管道系统，可以通过依赖血栓素A ₂（TXA ₂）与不依赖TXA ₂途径使这些贮存的钙离子释放到胞浆中。钙离子通过ATP酶而被致密管道摄取，通过刺激cAMP及cAMP依赖的激酶再摄取。血小板中的钙调蛋白调节钙离子的输送及利用。胞浆钙离子可刺激肌球蛋白轻链激酶、磷脂酶C、磷脂A ₂及二酯酰甘油酶功能。

抑制血小板反应的主要机制之一是刺激腺苷环化酶的作用，使细胞内cAMP浓度升高。该酶定位于致密管道及开放管道。腺苷、PGI2、PGE、PGD可刺激该酶的功能，使cAMP浓度升高。TXA ₂及前列腺素内过氧化物可以抑制PGI2及PGE的上述刺激作用，而钙离子、ADP及肾上素能物质则抑制腺苷环化酶，使血小板cAMP浓度下降导致血小板聚集。磷酸二酯酶则能使cAMP降解，起到降低cAMP浓度的作用。cAMP能抑制血小板聚集、纤维蛋白原结合、释放反应及血小板在血管壁的黏附。这些作用可能是抑制了钙流动或促进钙的再吸收有关。

血小板的花生四烯酸来源于膜磷脂，譬如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇等。结合在上述磷脂中的花生四烯酸在二脂酰甘油酶、磷脂酶C或者通过钙活化的磷酸酯酶A ₂的作用下从磷脂中分裂出来。一旦释放出来后，花生四烯酸通过环氧化酶或脂氧化酶的作用即可转化成各种产物。

花生四烯酸通过环氧化酶的作用，形成了前列腺素内过氧化物PGG ₂、PGH ₂，其中一小部分通过相应的酶而转化成PGF、PGE ₂、PGD ₂，而大部分在TXA ₂合成酶的作用下转变成TXA ₂，这种产物非常不稳定，在体液中的寿命仅30秒，而迅速变成稳定产物TXB ₂。TXA ₂是一个强烈的血管平滑肌收缩剂及血小板聚集诱导剂。在TXA ₂刺激下，可直接引起血小板的聚集及ADP的释放。

TXA ₂的其他作用包括降低其他诱导剂的活化阈值，使钙离子从细胞贮存池释放，促进细胞外钙的内流，通过钙离子或钙调蛋白而活化血小板收缩蛋白，起到钙的载体作用。

血小板的黏附和聚集在血栓形成中起重要作用，抗血小板治疗是指通过药物抑制血小板活化从而阻止血小板参与血栓形成。理想的抗血小板药物应具有：①在体外及体内均有抑制血小板黏附、聚集和释放的作用；②能抑制血小板血栓形成；③能延长病理状态下寿命缩短的血小板的生存时间；④能延长出血时间但不引起过度出血；⑤口服有效，无明显副作用。针对血小板激活的不同途径，抗血小板药物可以从多步骤干扰血小板的激活，抑制血小板聚集的过程，包括附着、释放和（或）聚集，在治疗和预防动脉栓塞方面的作用已很明确。抗血小板药物种类较多，但有些药物因为其安全性、有效性和可行性等问题限制了它们的临床应用。

抗血小板药物应用于糖尿病足下肢血管病变主要有两个目的：用于糖尿病足下肢血管病变的血栓形成的一级和二级预防；在动脉旁路或支架成形术后预防血管闭塞。目前临床应用的抗血小板药物主要有以下几类①抑制花生四烯酸代谢的药物，其代表药物是环氧化酶抑制剂，如阿司匹林；②抑制血小板膜受体的药物，如二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂噻氯匹定、氯吡格雷；纤维蛋白原受体抑制剂，如糖蛋白拮抗剂阿昔单抗（abciximab）、埃替巴肽（eptifibatide）、替罗非班（tirofiban）；③5⁃羟色胺受体拮抗剂，如：沙格雷酯；④升高cAMP的药物，如：腺苷酸环化酶刺激剂前列地尔（贝前列素钠、前列腺素E、PGI ₂、依前列醇）和磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑；⑤血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，如：替罗非斑、阿昔单抗、埃替非巴肽、拉米非斑；⑥其他类抗血小板药物，如：氯贝丁酯、钙拮抗剂、鱼油、硝酸类药物、维生素E、PFA拮抗剂；⑦具有抗血小板作用的中草药等。具体有相关章节详细介绍，这里不再赘述。

肝素是一种硫酸化的糖胺聚糖，它可从哺乳动物组织尤其是肥大细胞中被分离。静脉注射肝素后，它可与血浆抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）结合，介导ATⅢ⁃2对凝血酶（Ⅱa）、活化的Ⅹ、Ⅹa因子的抑制。在高浓度肝素条件下，它可介导血浆肝素辅因子Ⅱ对凝血酶的抑制。快速抑制凝血途径中的蛋白酶，可产生一种有效的抗凝作用。在正常血管内膜，内皮源性肝素显然可抑制血液凝固，并可能发挥其他多种生物学功能。

肝素应用于临床已逾半个世纪。1939年，加拿大和瑞典研究者报道用肝素成功地处理了复发性血栓形成和肺栓塞。从那以后，肝素的临床使用范围进一步扩大到血管外科、体外循环、血栓栓塞病的预防等多个领域。

通常指在临床上普遍使用的普通肝素钠从猪肠黏膜或牛肺中分离出来。在分离这类肝素过程中，需移除核心蛋白，这可导致糖胺聚糖的轻度降解，所得到的肝素片段是分子量大小不一的异质体（平均分子量：12 000，范围5000～30 000）。不同商家来源的肝素制剂，其生物学活性相似。

是指平均分子量为4000～6500的一种肝素。低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产物，它是从标准肝素中，通过凝胶过滤层析或乙醇沉淀方法得以分离；也可通过硝酸或其他化学技术使标准肝素部分解聚而得以分离。当低分子肝素剂量相当于常规肝素剂量时，低分子肝素可加速对凝血因子Ⅹa的灭活速率，而对凝血酶的抑制作用很弱。低分子肝素有以下特点：①抗凝血因子Ⅹa作用较强；②生物利用度高，半衰期长，故可皮下给药；③一般无须作因子Ⅹa监测检查；④一般不出现自发性出血。值得指出的是：由于低分子肝素制剂在化学成分及分子量大小方面的差异，难以标准化，临床上低分子肝素的剂量常以抗凝血因子Ⅹa活性单位计算。

同普通肝素一样，低分子肝素的抗凝作用亦主要依赖于抗凝血酶Ⅲ。由于分子量减小，多数分子不具有抗凝血因子Ⅱa活性，这使得抗凝血因子Ⅹa与抗凝血因子Ⅱa活性比例增加，而且对于和血小板结合了的因子Ⅹa亦有抑制作用，因此，低分子肝素抑制凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有部分分子大于5400，抗凝血因子Ⅱa仍为其主要抗凝机制。低分子肝素不易被血小板4因子灭活，很少与血浆蛋白结合，与内皮细胞、巨噬细胞和细胞外基质的结合和灭活减少，生物利用度高，生物半衰期延长，是普通肝素的2～4倍，抗凝效果呈明显的剂效关系。低分子肝素对血小板功能影响减小，减少了因影响血小板功能而致的出血并发症的发生，血小板减少症的发生罕见。

低分子肝素由于其良好的生物利用度和抗凝效果的可预见性，对血小板影响减少，临床常规治疗剂量皮下注射，无须实验室监测。由于应用方便，无须监测，低分子肝素可在门诊甚至出院后家里应用，长期用药也变得方便、可行。由于抗因子Ⅱa作用减轻，常规治疗剂量的低分子肝素不延长APTT，如监测应使用抗凝血因子Ⅹa和抗凝血因子Ⅱa活性单位，低分子肝素的剂量就是按抗凝血因子Ⅹa活性单位计算的。

低分子肝素的出现为临床提供了更为方便、安全和有效的抗凝剂。也应该看到，低分子肝素的作用同样有赖于抗凝血酶Ⅲ，抗凝血酶Ⅲ的异常必然影响它的疗效，在抑制凝血酶的活性方面弱于肝素；两者同样对和纤维蛋白（血栓）结合的凝血酶无效；目前推荐应用的剂量尚小，大剂量和普通肝素一样有引起出血的危险；也有引起血小板减少的报道；长期用药的疗效和安全性还需进一步观察。

超低分子肝素是在低分子肝素的基础上开发的又一个新品种的抗血栓药物，分子量1600～3000。超低分子肝素可以抑制凝血因子Ⅹa/抗凝血因子Ⅱa的活性，适合于抗凝、抗血栓的临床使用。由于其半衰期更长，给药方法为成人每天一次20～100mg皮下注射。

与超低分子肝素相比，其抗血栓作用强，皮下注射易吸收，无毒副作用。超低分子肝素具有较低分子肝素更高的抗凝血因子Ⅹa/凝血因子Ⅱa活性比值，因此抗栓应用比当前的低分子肝素有一定的优势。国外研究者很早已开始研制，国内起步较晚：如早期法国的CY222，其平均分子量为2500；意大利的OP2000，其平均分子量为2000。超低分子肝素除具有一般低分子肝素的作用外，更重要的是抗血栓作用更突出，且几乎没有出血的风险，几乎不需要监测即足以达到安全治疗的目的。此外，研究还发现超低分子肝素对谷氨酸和叠氮钠诱发的大鼠皮质神经元化学损伤有一定的保护作用，这是对抗栓抗凝作用以外的活性研究。可见，超低分子肝素的研究是肝素类抗凝药物一个较有前景的方向。

肝素诱导的血小板减少症（heparin⁃induced thrombocytopenia，HIT）是应用普通肝素和低分子肝素抗凝时少见但严重的副作用之一。HIT可引起血栓形成，导致器官组织缺血坏死，严重者可危及生命。国外研究发现，发生HIT的危险外科高于内科，普通肝素高于低分子肝素。

HIT的发生率在应用普通肝素的患者中为1%～5%，低分子肝素中＜1%。HIT分为2型：Ⅰ型为非免疫性反应，可表现为早期血小板的轻度降低，通常很少＜80×10 ⁹/L，不会出现出血和栓塞并发症，即使继续应用普通肝素和低分子肝素，血小板也可自行恢复正常；Ⅱ型即临床特指的HIT，是一种免疫介导的抗体反应，应用肝素后血小板被激活产生血小板因子4，免疫介导肝素与之结合形成复合物抗体，即HIT抗体。Ⅱ型多发生在应用普通肝素或低分子肝素后的5～10天，血小板计数可明显下降（＞50%），可导致危及生命的血栓栓塞综合征，包括心、脑、肢体血管的血栓形成和肺动脉栓塞等。

血小板因子4是存在于巨核细胞和血小板α颗粒中的一种特异性蛋白，呈高正电荷状态，而肝素分子带负电荷从而可以与血小板因子4高度结合，形成血小板因子4/肝素复合物。形成复合物后，血小板因子4的构象发生改变，在第3、4半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位，促使机体发生免疫反应，刺激免疫球蛋白的产生。进一步触发自身或邻近血小板活化、引起血小板凝集、形成血栓素，增强凝血反应。而活化的血小板又释放更多的血小板因子4，形成更多的血小板因子4/肝素复合物的形成，使上述反应迅速放大，最终导致血小板数量下降及高凝状态。同时，抗体也可作用于存在于血管内皮细胞上的血小板因子4/肝素复合物，引起内皮损伤，增加血栓形成的风险。

血小板计数进行性下降是HIT患者的最初表现。当患者应用肝素3～15天后或在使用过程中，出现血小板计数下降至＜100×10 ⁹/L，或从原来水平下降超过30%～50%，则应高度怀疑HIT。根据使用肝素后发生血小板减少的时间，HIT可分为速发型、经典型和迟发型。如发生于使用肝素后5～10天的血小板下降则为经典型HIT，大部分患者属于此型；血小板计数减少发生于使用肝素后24小时以内为速发型，此类患者多于近期应用过肝素，体内已产生血小板抗体；迟发型HIT罕见，多于停用肝素后3周以上出现血小板减少。

虽然HIT导致血小板减少，但出血并发症并不多见，更多表现为血栓栓塞事件。深静脉血栓形成和肺栓塞是HIT患者最常见的栓塞事件，其他还包括静脉性肢体坏疽、脑及肢体动脉栓塞、肝素注射部位的皮肤坏死性改变、出血性肾上腺坏死等。体内存在血小板抗体的患者再次静脉注射肝素后，可于30分钟以内发生急性系统性反应，如发热、寒战、心动过速、高血压、呼吸困难、呼吸循环骤停、头痛、腹泻等症状。

HIT的诊断主要依据患者的临床表现、血小板计数减少情况，肝素诱导的血小板聚集实验和HIT抗体检测结果。临床确诊HIT主要依据以下几条标准：①应用肝素类药物3～15天内，血小板减少到＜100×10 ⁹/L，或从原来水平下降超过30%～50%；②可并发血栓栓塞性疾病；③HIT抗体阳性；④停用肝素后，血小板计数可恢复正常；⑤除外血小板减少的其他原因。

由于HIT致血栓形成的高危险性，一旦确诊，应立即治疗。HIT的治疗可总结为：①立即停用并避免再次接触肝素，包括普通肝素和低分子肝素以及肝素化的导管等；②应用除华法林以外的其他药物抗凝治疗；③监测HIT抗体以证实诊断；④避免输注血小板；⑤等待血小板恢复；⑥评估下肢血管血栓形成情况。

另外，有一些药物或措施需要绝对避免，包括：①华法林：早期可导致维生素K依赖的蛋白C水平的迅速下降，在没有其他药物抗凝的情况下可导致肢体静脉性坏疽，应在血小板计数恢复正常后应用；②输注血小板：此时输注血小板等于“火上浇油”，加重血栓形成；③腔静脉滤器：可导致破坏性的腔静脉、髂静脉及下肢深静脉血栓形成；④低分子肝素：HIT时会与普通肝素产生交叉反应。

目前用于治疗HIT的药物包括直接凝血酶抑制剂和凝血因子Ⅹa抑制剂。二者通过抑制凝血酶活性或凝血酶的生成起抗凝作用，对血小板均无影响。直接凝血酶抑制剂来匹卢定和阿加曲班已被美国FDA批准用于治疗HIT。来匹卢定通过与凝血酶结合来抑制其活性，通过监测APTT来判断疗效，通常APTT需维持在正常值的1.5～2.5倍。该药通过肾脏排泄，肾功不全患者慎用或禁用。另外来匹卢定具有一定的出血风险和过敏反应。阿加曲班与凝血酶活性部位可逆结合以发挥其抗凝作用，亦需将APTT需维持在正常值的1.5～2.5倍。阿加曲班半衰期短，停药2～4小时后凝血指标即可恢复至用药前水平，通过肝脏排泄，可用于肾功能不全患者。该药物不增加出血风险，也无过敏反应，应用更为安全。凝血因子Ⅹa抑制剂包括达那肝素（danaparoid）、磺达肝癸钠（fondaparinux）和利伐沙班（rivaroxaban）等。利伐沙班是一种高选择性、直接抑制因子Ⅹa的口服药物，通过抑制因子Ⅹa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班吸收迅速，服用后2～4小时达到最大血药浓度，约2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄。对于轻度（肌酐清除率：50～80m l/min）或中度肾脏损害（肌酐清除率：30～49ml/min）的患者，无须调整药物剂量。利伐沙班口服方便，安全性高，无须监测，与华法林相比不增加出血风险。血小板恢复正常（＞150×10 ⁹/L）后，可改为华法林抗凝或继续应用利伐沙班，依据病情抗凝治疗3个月或更长时间。

总之，HIT是临床应用普通肝素和低分子肝素遇到的严重并发症，可继发严重后果，临床上需提高对其重视程度，以降低致残及致死率。应用普通肝素和低分子肝素抗凝时需常规监测血小板计数，一旦确诊HIT，立即应用非肝素类抗凝药物进行替代治疗，以避免血栓栓塞并发症的发生。

华法林

华法林属于双香豆素类抗凝药的一种。双香豆素类药用于抗凝治疗已近90年的历史。对它的研究始于20世纪20年代在美国大平原地区困扰当地农牧民的一种牛出血性疾病，该病以低凝血酶原血症为特点。患病的牛群通常食用一种腐烂的三叶草干料，这类干草料被一种特殊毒素所污染。有人从腐烂的干草料污染的细菌中纯化出一种复合物——双羟基香豆素，该复合物可引起类似维生素K缺乏综合征。到40年代，双羟基香豆素——一种维生素K拮抗剂，作为抗凝药用于临床；以后，一系列与维生素K拮抗剂有关，而药理学性质有区别的抗凝药被发展。

目前，临床上应用最多、最重要的这类抗凝药是华法林。华法林在体内有对抗维生素K的作用，可以抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成。此外，华法林也影响维生素K依赖性调节蛋白，如蛋白C、蛋白S翻译后的修饰。华法林的抗凝作用取决于具有生物学活性的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子合成的降低；以及使用华法林前体内对具有生物活性的上述凝血因子的正常清除率。值得注意的是：使用华法林并不会产生即时的抗凝效果，其治疗作用常常在给药后4～5日发生。

华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体中，口服90分钟后血药浓度达到高峰，半衰期为36～42小时，在血浆中主要与白蛋白结合。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（凝血因子Ⅱ）的明显下降，凝血酶原的半衰期为72小时，因此口服华法林真正起作用至少需要3日，此时体内原有的凝血因子Ⅱ水平才会明显下降。在开始服用华法林的72小时内，由于凝血因子Ⅶ和蛋白C的半衰期短6～8小时，应用华法林后，凝血因子Ⅶ和蛋白C水平很快下降，此时测定的凝血酶原时间主要反映血浆凝血因子Ⅶ的水平，而此时测得的国际标准化比值（INR）不能反映体内真实的抗栓水平。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成的凝血因子Ⅱ的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓并发症。

华法林主要影响外源性凝血系统，因此口服华法林后主要通过监测凝血酶原时间来反映抗凝的效果以调整剂量。凝血酶原时间检测是在体外将类似组织因子的试剂加入到血浆中，启动外源性凝血系统，观察血浆凝固的时间，因此凝血酶原时间代表的是外源性凝血系统的活性。由于凝血酶原时间检测过程中使用的试剂促凝活性不同，因此同一份血浆使用不同的试剂检测，得出的凝血酶原时间值不同，无法进行比较。临床使用标准化了的凝血酶原时间，即国际标准化比值（INR）来调整华法林的用药剂量。

中国人华法林的初始剂量建议为2.5～3mg，目标INR依病情而定，一般为2.0～3.0；75岁以上的老年人和高危出血患者，初始剂量应从口服2mg开始，每天一次，目标INR可以调低至1.6～2.5。一定要注意的是，在不具备监测条件的地方不要使用华法林。国内有部分单位以固定小剂量不监测使用华法林，已经有实验表明，这种方法效果不好，也不是绝对安全，因此不应提倡。用药前应常规测定INR，用药第3天也必须测定INR，如果此时INR＜1.5，应该增加0.5mg/d；如果INR＞1.5，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果。如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。服用华法林1个月内，应每周复查INR，在INR达到目标值并稳定后，每4周复查一次。

有些药物与华法林之间产生相互作用，会增强或减弱华法林的抗凝效果，在临床应用中应注意。广谱抗生素抑制肠道菌群，使体内维生素K含量下降，会增强华法林的疗效；抗血小板药物与华法林有协同作用，会使出血副作用增加。水合氯醛、羟布宗（羟保泰松）、甲苯磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，使血浆华法林的浓度升高，作用增强；水杨酸盐、丙米嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝脏药酶，减少华法林的肝脏代谢，使口服抗凝药物的作用增强；巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等因素诱导肝药酶，增加华法林的代谢，使其作用减弱；口服避孕药物有可能增加凝血活性，使华法林的作用减弱。

影响因素

富含维生素K的食物，如莴苣、西兰花、菠菜、花菜、动物肝脏、酱油、豆腐等，会削弱华法林的抗凝作用。如果日常饮食中已经包含上述食物，建议每天均匀食用就可。

华法林耐受

华法林耐受并不常见。发生华法林耐受的表现为：①先前用过华法林，再次使用常规剂量时出现耐受；②从一开始就对华法林产生耐受。当患者服用华法林剂量超过15～20mg/d，才能维持治疗所要求的INR值，可考虑华法林耐受。

华法林耐受的分子基础仍不清楚。在确定华法林耐受以前，应该排除患者不经意地摄入了大量维生素K的可能性；譬如非肠道性营养补充，或经肠道的营养产品摄入。某些患者有着特殊的饮食爱好，如摄入大量的十字花科类蔬菜，包括菠菜、卷心菜或花茎甘蓝，由于这些蔬菜含有大量的维生素K，可表现对华法林耐受。当排除了上述因素后，仍存在华法林耐受，其机制不明，没有证据表明存在抗华法林抗体。遗传性华法林耐受罕见，特征是即使华法林达到非常高的血浆浓度，但不影响血浆维生素K依赖性凝血因子的合成，有研究表明：体内维生素K过氧化物还原酶对华法林不敏感可能系其机制之一。

对华法林产生耐受者仍可用华法林，但所需的剂量较大。在密切观察下，可逐步增加华法林的剂量，直到INR值延长至治疗范围。通常，这类患者的华法林剂量阈值高于正常人，也容易发生不良反应。如果患者所要求的华法林剂量达到50mg/d，可出现常规剂量华法林不易见到的不良反应，此时，最好改用其他抗凝药物治疗。

磺达肝癸钠是第一个人工合成的Ⅹa因子选择性抑制剂，化学合成型戊糖类似物。磺达肝癸钠通过非共价键以1∶1的比例与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）上的戊糖结构可逆性结合诱导产生可抑制Ⅹa因子的构象改变从而间接抑制因子Ⅹa。

磺达肝癸钠对凝血因子Ⅹa的抑制作用影响了凝血级联反应的进程，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。但与普通肝素和低分子肝素不同的是，磺达肝癸钠不仅不影响ATⅢ对凝血酶（Ⅱa因子）的抑制，对于组织因子途径抑制物也没有影响，此外，磺达肝癸钠与血小板亦没有相互作用，也不影响出血时间，临床上罕有HIT发生。磺达肝癸钠对于已经形成的前凝血活酶中的凝血因子Ⅹa没有抑制作用。磺达肝癸钠还能剂量依赖性的抑制组织因子/凝血因子Ⅶa，以及凝血因子Ⅶa的产生和活性。除抗凝血酶外，磺达肝癸钠与血浆蛋白仅有极少量的非特异性结合，其皮下注射后的生物利用度接近100%，半衰期约为17小时，因此，磺达肝癸钠可以固定剂量每天一次皮下注射给药而无须抗凝监测，药物临床试验推荐的最佳剂量为24小时皮下给药2.5mg。

磺达肝癸钠几乎完全是以原型尿从肾脏排泄。在肾功能受损和低体重患者中清除率下降，因而可能需要调整剂量。目前磺达肝癸钠的抗凝作用不能被鱼精蛋白中和，但体外及健康人的研究已证实重组Ⅶa因子可以逆转其抗凝作用。

抗凝药物在抗血栓事件中发挥重要作用，但传统的抗凝药物如肝素需胃肠道外给药，院外使用不便。口服抗凝药如华法林治疗安全窗窄，需经常监测INR，也给患者使用带来不便。新型口服抗凝剂利伐沙班是直接Ⅹa因子抑制剂，具有使用方便、无须监测的优点。

凝血因子Ⅹa是凝血过程中内源性和外源性激活途径共同通路的上游交点，即凝血级联反应共同通路的起始，它能将凝血酶原转化为凝血酶，最终导致纤维蛋白凝块的形成。利伐沙班是一个新合成的小分子抗凝药，作为一种口服的特异性的凝血因子Ⅹa直接抑制剂，能选择性和竞争性地与凝血因子Ⅹa的活性位点结合，对血小板聚集无影响，竞争性抑制游离和结合的凝血因子Ⅹa以及凝血酶原活性，延长凝血酶原时间和部分活化凝血活酶时间。

利伐沙班给药后起效迅速，给药后2.5～4.0小时达到血浆峰浓度。多次给药后，时间⁃浓度曲线下面积呈剂量相关性增加，且在稳态（第7天）时未发现药物蓄积，其半衰期为5.7～9.2小时。利伐沙班主要经以下途径排泄：66%通过肾脏途径，其中约36%以原型从尿中排出，还有28%经粪便/胆汁排泄。利伐沙班的清除与肌酐清除率有关，轻度（肌酐清除率为50～79ml/min）、中度（30～49ml/min）、重度（＜30ml/min）肾功能障碍时，Ⅹa因子抑制程度分别增加50%、86%和100%，凝血酶原时间分别延长33%、116%和144%。利伐沙班可剂量依赖性地抑制Ⅹa因子活性，延长部分凝血活酶时间和凝血酶原时间，抑制凝血酶的产生。最低和最高剂量药物对Ⅹa因子活性抑制作用的峰值波动于22%～68%；剂量大于5mg时，抑制作用可维持12小时。

口服Ⅹa因子抑制剂利伐沙班出血发生率很低，故服药期间且无须监测。且在食物、药物相互作用方面，有研究表明食物摄入可以在一定程度上增加利伐沙班的吸收，但并不影响其排泄，且能够降低个体之间的药代动力学差异，因此建议患者餐后服药；利伐沙班与阿司匹林、萘普生、抗酸药和雷尼替丁等药物不发生具有临床意义的相互作用，与上述药物合用时，利伐沙班抑制Ⅹa因子的活性、凝血酶原时间和凝血活酶时间不受影响。

阿加曲班是一种直接凝血酶（凝血因子Ⅱa）抑制剂。它的特点是直接灭活凝血酶的活性，对凝血酶的产生没有直接作用，其作用不依赖抗凝血酶；它不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶而且在治疗剂量下对血小板功能无影响，不导致血小板减少症。

阿加曲班是化学合成药物，是精氨酸的衍生物，属于低分子抑制物，分子量527。阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点（包括丝氨酸⁃组氨酸⁃精氨酸结构）结合，灭活凝血酶。阿加曲班与凝血酶结合的速度非常快，而且是一种完全可逆的过程，同时阿加曲班对凝血酶具有高度亲和性，阿加曲班在血液中大约有54%与血浆蛋白结合。由于阿加曲班分子量小，它能进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。此外，阿加曲班还调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，下调各种导致炎症和血栓的细胞因子。

阿加曲班的半衰期只有数分钟，停药后短期凝血活酶时间或者活化凝血时间即可恢复，这点有点像降压药物硝普钠，起效快，停药后很快恢复，容易控制或者滴定药物抗凝的水平，虽然如此，阿加曲班抑制凝血酶产生和活性的作用却能持续较长的时间。

静脉应用，低剂量使用凝血活酶时间监测，大剂量使用活化凝血时间监测，具有较好的量效关系，剂量与抗栓水平呈线性关系。不干扰血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血时间延长。阿加曲班具有良好的剂量耐受性，在相当宽的剂量范围或者抗栓水平内无出血等不良反应，无明显的副作用。

阿加曲班停药后凝血活酶时间在2～4小时内恢复到正常，清除半衰期39～51分钟，而且不受年龄、性别和肾功能的影响。阿加曲班在肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能不全时应当加强监测，并适当减量。在中等肝功能损害的患者，阿加曲班的清除降低大约4倍，清除半衰期增加3倍（达到152分钟），剂量应相应调低4倍。

阿加曲班无免疫原性，与肝素抗体没有任何交叉反应。阿加曲班不产生任何中和或者非中和抗体，效价恒定，除非有要求，在用药过程中无须任何剂量调整。阿加曲班与常用药物（包括阿司匹林）之间不存在相互作用和干扰，合并用药不需要调整剂量。与华法林同时应用可使国际标准化比值（INR）明显延长，此时阿加曲班的剂量应限制在2m g/kg/min以下，INR超过4需要停用阿加曲班。

阿加曲班与肝素或水蛭素比较抗栓的作用更强，尤其是与纤维蛋白结合的血栓。其他直接凝血酶抑制剂（如水蛭素）有抗原性，可以产生抗体；主要从肾脏排泄，肾功能不全时需要减低剂量；安全性及安全有效范围不及阿加曲班更宽；停药后短期凝血活酶时间恢复的特点使得阿加曲班即便过量也很快自然恢复凝血功能，迄今所有直接凝血酶抑制剂还没有中和的药物。

比伐卢定是由20个氨基酸组成的多肽，相对分子量为2180，为一种直接的凝血酶抑制剂。比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的。比伐卢定通过与血栓上游离凝血酶的催化位点和阴离子外围识别位点特异性结合发挥直接抑制作用，同时凝血酶也可通过酶解比伐卢定使其失活，因此比伐卢定对凝血酶的抑制作用是可逆、短暂的，停药后出血风险较小。

比伐卢定可延长正常人血浆活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间和凝血酶原时间，比伐卢定经静脉“弹丸式”注射可在5分钟内达到峰浓度，肾功能正常者其半衰期为25分钟，上述凝血参数可在短期（治疗结束后1～2小时）内恢复正常，所以比伐卢定在使用中具有良好的可控性。其清除与肾小球滤过率密切相关，轻微肾功能损伤不影响其清除，肾功能中重度损伤（肌酐清除率＜60ml/min）的患者其清除率下降约20%，透析患者下降低约80%，所以肾功能损伤的患者在用药时，应适当减量并监测活化凝血时间。比伐卢定能够显著降低出血风险，提升用药期间的安全性。

舒洛地特是一种对动脉和静脉均有较强抗血栓形成作用的葡糖胺聚糖。

舒洛地特与血浆抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）即丝氨酸蛋白酶抑制剂结合为复合物，而对多个活化凝血因子譬如：Ⅹa因子、Ⅸa因子、Ⅷa因子、Ⅴa因子、Ⅱa因子（凝血酶）抑制，这些因子的活性中心均含有丝氨酸残基，都属于氨基酸蛋白酶，ATⅢ分子上的精氨酸残基，可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合，而使之失活。舒洛地特正是由于上述不同的作用机制而相互协同增效，发挥抗凝作用的。

溶栓疗法是通过溶栓剂，将纤溶酶原激活为纤溶酶，纤溶酶裂解纤维蛋白，或药物本身裂解纤维蛋白，溶解已形成的血栓，从而达到治疗血栓栓塞性疾病的一种方法。通过30多年的研究和实践，溶栓疗法取得了较大的进展，也积累了丰富的经验。

根据发现的先后和研究的结果，可将溶栓药物分为以下三代制剂。

链激酶于1933年被发现，1955年最早用于临床。它是从P⁃溶血性链球菌培养液中提取的一种非酶性单链蛋白，分子量为48 000。链激酶不能直接活化纤溶酶原，其激活纤溶酶原的机制是间接的，分为三步：①链激酶与纤溶酶原按1∶1的比率结合形成复合物；②该复合物中纤溶酶原的构形发生变化，变为链激酶⁃纤溶酶复合物，且有类似尿激酶的活性；③链激酶⁃纤溶酶复合物活化结合于纤维蛋白表面和游离状态下的纤溶酶原，生成纤溶酶。因此，链激酶的活性不需要纤维蛋白的存在，而且链激酶⁃纤溶酶原复合物的活性也不受ɑ ₂⁃抗纤溶酶的抑制。

然而，血液中游离状态的纤溶酶，可能被血液中的ɑ ₂⁃抗纤溶酶所灭活。只有当血液中ɑ ₂⁃抗纤溶酶耗尽后，剩余的游离纤溶酶才可降解血液中的纤维蛋白原和凝血蛋白（如因子Ⅴ、Ⅷ等）。由于链激酶为细菌产物，故会引起机体的免疫反应。一般患者在链激酶治疗后的8～9天，体内会产生大量抗链激酶的抗体，抗链激酶抗体滴度可维持4～6个月。有溶血性链球菌感染史的患者，体内亦可存在抗链激酶的抗体，因此小部分患者接受治疗后可出现血压下降和皮肤潮红等过敏现象。

由于链激酶以上的这些特点，目前临床上在使用链激酶时，一般倾向于先注射部分链激酶，以中和已有抗体，并观察患者对链激酶是否有过敏反应，随后，再大剂量链激酶进行静脉滴注。链激酶的代谢途径除少量被抗体中和之外，大部分被肝脏摄取水解，一部分链激酶在肾脏被水解，以多段片段从尿中排出。链激酶不能穿越胎盘屏障、也极少进入乳汁，故对胎儿和婴儿无影响。

目前临床上所用的尿激酶是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酶蛋白酶，属双链尿激酶型纤溶酶原激活剂，其中约4/5的量为分子量55 000的高分子量尿激酶，1/5量为分子量33 000的低分子量尿激酶。尿激酶无抗原性，故无过敏反应。尿激酶可以直接裂解纤溶酶原，使无活性的单链纤溶酶原转变为有活性的双链纤溶酶。纤溶酶可裂解凝血块表面上的纤维蛋白，也可裂解游离于血液中的纤维蛋白原，故尿激酶与链激酶一样对纤维蛋白无选择性。进入血液中的尿激酶，可被循环中的纤溶酶原激活剂抑制物所中和，生成的纤溶酶也可被血液中的ɑ ₂⁃抗纤溶酶所灭活；只有大量应用尿激酶和大量生成纤溶酶，使纤溶酶原激活剂抑制物和ɑ ₂⁃抗纤溶酶耗尽，才能发挥尿激酶和纤溶酶的溶栓作用。

尿激酶在体内的半衰期约为15分钟，约一半被肾脏清除，其余由肝脏摄取分解。尿激酶可被体内的纤溶酶原激活抑制物中和。但在溶栓治疗中，由于纤溶酶原激活抑制物很快被耗尽，故对溶栓效果不会产生很大影响。由于尿激酶不会产生无过敏反应，当患者对链激酶有免疫反应时，可用尿激酶替换。

最初是从人黑色素瘤细胞培养液中提取，目前用基因工程技术制备（recombinant t⁃PA，rt⁃PA）的均为单链t⁃PA。它是一种由517个氨基酸组成的单链丝氨酸蛋白酶，分子量66 000～72 000，半衰期为8分钟。

由于t⁃PA的结构中含两个环状结构（K结构），尤其是K2对纤维蛋白有特异性的亲和力，故可选择性地激活血凝块上的纤溶酶原，且生成大量纤溶酶，致使t⁃PA有较强的局部溶栓作用。血凝块上，由于纤溶酶原的赖氨酸结合部位及其活性中心已被纤维蛋白所占据，故ɑ2⁃抗纤溶酶只能缓慢地使纤溶酶灭活。但是进入血循环的t⁃PA可被纤溶酶原激活剂抑制物所灭活，只有用量较大，使纤溶酶原激活剂抑制物耗尽才能发挥t⁃PA的作用。

体外实验证明rt⁃PA的生化特性基本符合提纯的t⁃PA。rt⁃PA的半衰期较t⁃PA更短，前者5分钟。rt⁃PA不需要经过纤溶酶反馈活化，故溶栓速度比t—PA更快。由于于rt⁃PA的半寿期短，因此给药途经是持续静脉滴注，并要维持滴注一段时间（3～4小时）。rt⁃PA在大剂量使用后，可出现全身性纤溶酶血症，纤维蛋白原下降以及出血意外。

单纯使用rt⁃PA无法防止再通后的血管由于新血栓形成而引起的血管再次闭塞。已有报道，使用rt⁃PA＋阿司匹林的联合用药优于单纯的溶栓治疗。

这是一种经过化学方法处理链激酶⁃纤溶酶原复合物后所获得的改良型溶栓药物。进入血液的乙酰化纤溶酶原⁃链激酶活化复合物，其活性中心被乙酰基封闭，并弥散到血栓部位，通过纤溶酶原的赖氨酸结合部位结合到纤维蛋白表面；此时原被封闭的乙酰基逐渐去乙酰化，从而激活结合在纤维蛋白表面的纤溶酶原，使纤溶酶原活化成纤溶酶，达到溶解血栓的目的。

乙酰化纤溶酶原⁃链激酶活化复合物是纤维蛋白选择性的溶栓剂，很少致全身性纤溶活性增强，故出血少。但因含链激酶，故具抗原性，可致过敏反应。

由人尿、血液或某些条件培养液中提取，近年来也已采取基因工程技术制备。它是含411个氨基酸的单链糖蛋白。单链尿激酶型纤溶酶原激活剂对结合在纤维蛋白凝块上的赖氨酸纤溶酶原具有高度的亲和力，使纤溶酶原转变成纤溶酶，从而发挥其溶栓作用。与t⁃PA相同，在血凝块上生成的纤溶酶，由于其赖氨酸结合部位和其活性中心已被纤维蛋白所占据，故它很少被纤溶酶原激活剂抑制物所灭活，但是游离在血液中的单链尿激酶型纤溶酶原激活剂仍可被纤溶酶原激活剂抑制物所中和。本品有较强的溶栓作用，也可致出血并发症，不具抗原性，无过敏反应。

第三代溶栓剂是指正在开发或研制中的溶栓剂，其目的是通过基因工程技术，改良天然溶栓药物的结构，提高它们选择性溶栓效果，延长其半衰期，减少用药剂量和不良反应。

是国内唯一可获得的第三代溶栓药物，为重组组织型纤溶酶原激活剂（rt⁃PA）的变异体，具有很强的纤维蛋白选择性，突变导致半衰期延长至18分钟，从而使r⁃PA可静脉注射给药。与其他溶栓药相比，r⁃PA起效快，给药方便，间隔30分钟两次静脉注射给药，有着较高的相关血管再通率和安全性。不需按个体质量调节剂量，使用方便、开通率高。

瑞替普酶在结构上进行了创新，是在第二代溶栓药物rt⁃PA的基础上进行了缺失突变得到的改进体，降低了与肝细胞受体的亲和力，从而延长了药物在肝脏内被灭活的时间，延长了半衰期。所以瑞替普酶可以使用静脉推注这种更方便的给药方式。由于其分子量更小，使得药物不仅仅能附着在血栓表面，还可渗透入血栓内部溶栓，里应外合，溶栓速度更快。所以改构后得到的瑞替普酶相对于rt⁃PA来说具有溶栓更快速、给药更方便的特点。有研究表明，瑞替普酶在糖尿病足下肢缺血溶栓治疗中是安全、有效的。由于瑞替普酶在溶栓治疗中效果好，见效快，给药方法简单，具有广泛的应用前景。