1.1 化学结构与构效关系

肾上腺皮质激素类药物的基本结构为甾核,其共同的结构特点是为保持其生理功能所必需甾核A环的C 4、5之间有一双键,C 3上有酮基,C 20上有一羰基。糖皮质激素的结构特征是在甾核D环的C 17上有α羟基,而在C环的C 11有氧(如可的松)或羟基(如氢化可的松),这类皮质激素对糖代谢的影响及抗炎等作用较强,而对水、盐代谢的作用较弱。盐皮质激素结构的特征是在甾核D环的C 17 无α-羟基及C环的C 11无氧(如去氧皮质酮),或虽有氧但与18位碳结合(如醛固酮),对水、盐代谢作用较强,而对糖代谢的作用很弱。为了提高糖皮质激素临床疗效,降低副作用,对该类药物的结构进行改造,合成了一系列的皮质激素类药物(图1-2)。
图1-2 肾上腺皮质激素类药物的化学结构
(1)引入双键:
如将1位和2位碳之间改成不饱和的双键,则可的松成为泼尼松(prednisone,强的松),而氢化可的松则成为泼尼松龙(hydroprednisone,强的松龙),其抗炎作用和对糖代谢的影响增加4~5倍,而对电解质代谢的影响减小。
(2)引入氟:
若在氢化可的松9α位上引入氟,即成为氟氢可的松(fludrocortisone),其抗炎作用较前者约提高10倍,而水钠潴留的作用也增强。若在6α和9α位上都引入氟如氟轻松,其抗炎作用与水钠潴留作用也显著增加。
(3)引入甲基:
若在6α位引入一甲基,抗炎作用增强,体内分解延缓。如泼尼松龙在6α位引入一甲基形成抗炎作用更强的甲泼尼龙(methylprednisolone)。在氟氢可的松的16β位引入甲基,即成为倍他米松;在其16α位引入甲基,则变成地塞米松;二者的抗炎作用显著增强,作用持续时间延长,但对水钠潴留影响小。
(4)引入羟基:
若在16α位引入羟基,如9α-氟-16α-羟泼尼松即曲安西龙(triamcinolone,去炎松),其抗炎作用加强,而水钠潴留作用无变化。
糖皮质激素类药物氢化可的松(hydrocortisone)和可的松(cortisone)等用于严重全身性感染和感染性休克已有近70年的历史,作用广泛而复杂,且随剂量不同而变化。正常人每天分泌的氢化可的松为15~30mg,生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程,缺乏时,将引起代谢失调以致死亡;当应激状态时,机体分泌大量的糖皮质激素,可达正常剂量10倍,通过允许作用等,使机体能适应内外环境变化所产生的强烈刺激;超生理剂量(药理剂量)时,糖皮质激素除影响物质代谢外,还有抗炎、免疫抑制和抗休克等广泛的药理作用。