鱼精蛋白是从雄大马哈鱼生殖细胞中提取的产物，分子量4500D，呈强碱性的多阳离子蛋白，可与呈强酸性的多阴离子黏多糖酸——肝素以离子形式结合成稳定复合物，并抑制抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）活性而抑制肝素的抗凝作用，作用迅速。但鱼精蛋白的使用可发生不同程度的过敏反应等并发症，严重时可危及生命安全。必要的预防和有效的抢救措施是挽救患者生命的关键。

13岁女性患者，体重35kg，平素健康，在全麻下部分室间隔缺损矫正术。患者术前心脏超声检查：①房间隔缺损（原发孔型）；②右房、右室增大（右房横径60mm右室35mm），右室流出道增宽（43mm）；③肺动脉增宽，肺动脉瓣回声稍增强，肺动脉瓣轻度关闭不全，瓣口流速稍增快，肺动脉压中度增高（估计57mmHg）；④二尖瓣轻度反流；⑤三尖瓣轻度反流；⑥左室舒张容积及每搏量降低，室间隔搏幅平缓，左室功能测定：EF 58%；ECG示正常心电图；胸片检查示心影增大。

全麻诱导采用依托咪酯、咪达唑仑和舒芬太尼，全麻维持使用氧气、异丙酚及舒芬太尼，肌松药选用顺苯磺阿曲库铵。在复跳循环稳定后给鱼精蛋白（105mg在30分钟内缓慢推注，10分钟内不得超越50mg）中和肝素（肝素化时予3mg/kg）。给药90秒后心率逐渐从116次/分下降到46次/分，血压也从96/59mmHg逐渐下降到43/23mmHg，CVP也从6mmHg逐渐升高到16mmHg，心肌收缩力明显降低呈蠕动。紧急给肾上腺素和氢化可的松处理，同时行胸内心脏按压5分钟不见好转，果断再次肝素化插管建立体外循环，45分钟后循环稳定后从主动脉根部缓慢给鱼精蛋白中和肝素（105mg在30分钟内缓慢推注，10分钟内不得超越50mg），BP、HR、CVP也稳定，拔出主动脉插管。50分钟后安返胸科lCU，8天后顺利出院。

1.鱼精蛋白是怎么来的？它的作用是什么？

2.鱼精蛋白反应及临床表现分为哪几种？

3.鱼精蛋白反应以血压为标准分为哪几种类型？

4.与鱼精蛋白过敏的相关因素有哪些？

5.防范鱼精蛋白过敏的相关措施有哪些？

6.从主动脉根部注射鱼精蛋白的意义是什么？

7.发生鱼精蛋白过敏时怎么处理？

8.鱼精蛋白过敏患者的替代处理

鱼精蛋白全名叫硫酸鱼精蛋白（Protamine Sulfate），是从大马哈鱼等鱼类新鲜成熟精子中提取的一种碱性蛋白质的硫酸盐，为白色类白色粉末，无臭，有吸湿性，不溶于乙醇、氯仿及乙醚中。它主要用于肝素过量引起的出血，以及肺咯血等某些出血症。心血管大手术或血液透析时，应用大量肝素抗凝可按需使用此药，本品具有强碱基团，在体内可以强酸性肝素结合，形成稳定的复合物，从而使肝素失去抗凝作用。本品作用迅速，静脉给药5分钟内即发生中和肝素的作用，半衰期30~60分钟。但部分肝素可从复合物中再次解离。中和1单位不同来源的肝素所需鱼精蛋白量略有不同，1mg本品可中和90单位自牛肺制备的肝素钠或115单位自猪肠黏膜制备的肝素钠，或100单位自猪肠制备的肝素钙。鱼精蛋白也是一种弱抗凝剂，过量可引起凝血时间指标短暂轻度延长。

鱼精蛋白毒性反应及临床表现分以下三种：①快速给药型，快速给药反应，动脉或静脉给药时所出现的短暂血压下降，对有低血容量和左心功能不全者更易发生，是临床最常见的类型。②过敏或类过敏型，可再分为A.过敏毒素反应，由抗原抗体反应所致；B.即刻过敏反应，由补体介导产生；C.迟发性过敏样反应，表现为非心源性肺水肿和全身广泛组织器官水肿，可在30秒钟内发生，也可潜隐起病，死亡率亦很高，术前无法预测。③灾难性肺血管痉挛反应型（急性肺动脉高压型），在少量鱼精蛋白注射后便可即刻发生，之前可无鱼精蛋白接触史，对有肺动脉高压和肺循环异常者尤易发生，推测此时病变的肺血管内皮合成前列腺素l2（PGl2）能力降低，不能抵抗TXA2的作用。表现为血压下降、右心室膨出、心输出量下降、肺动脉压增高、呼吸道阻力增加、有时患者表现为气道内吸出多量血性泡沫痰。亦有学者讲后者在细分为灾难性肺动脉高压型及延迟性肺心源性肺水肿型。严重鱼精蛋白反应发生率约0.28%~2.6%，死亡率2%~2.6%。

鱼精蛋白毒性反应以血压为标准分为以下三型：轻度反应，动脉收缩压下降<30mmHg；中度反应，动脉收缩压下降<30~49mmHg；重度反应，动脉收缩压下降>50mmHg。

与鱼精蛋白过敏的相关因素如下：①输注鱼精蛋白速度过快；②过敏体质；③麻醉深度偏浅。④左心室发育及功能差：如ASD患者。

防范鱼精蛋白过敏的相关措施如下：①术前详细询问病史，了解有无鱼精蛋白锌胰岛素或鱼类过敏史，输精管切除术及不育患者也是高危人群；②术前应准备好必要的抢救药物（例如，吸入NO和PGl ₂以降低急性肺动脉高压）；③术中使用甲基强的松龙等激素类药物；④输注鱼精蛋白的速度要均匀，且在给鱼精蛋白前应确保心脏搏动有力、循环稳定，并有足够的血容量，而且心律、心率、血压计血气结果满意；对于高危人群可以先给予小剂量（5~10mg）鱼精蛋白观察其反应性试验后再决定后续计量的给予；⑤对于复杂的先心病例，新生儿低体重病例，肺动脉高压病例等应积极使用肾上腺素、米力农、多巴胺等血管活性药物；⑥输注鱼精蛋白时速度应慢且匀速推注，一般要求>5分钟，若推注过程中出现循环抑制应即可停止输注鱼精蛋白；⑦鉴于鱼精蛋白过敏反应的特性和本例发生反应的时间（5分钟）来看，在推注鱼精蛋白10分钟后转机人员及体外循环机再撤离。⑧适度加深麻醉。

鱼精蛋白经主动脉根部或右房与外周静脉注射时，血流动力学改变及血浆中组胺的浓度存在明显的差异。其原因是肺组织中肥大细胞较为丰富，大量鱼精蛋白进入肺组织，刺激肥大细胞产生大量组胺等血管活性物质，引起体循环的小血管扩张、肺小血管收缩以及血管通透性增加、支气管平滑肌收缩产生相应的临床表现，过敏反应可能更加剧烈。所以从主动脉根部给鱼精蛋白的优点就是因为鱼精蛋白在到达肺脏之前，绝大多数的都形成肝素鱼精蛋白复合物，并被稀释。

在心脏复跳的同时应常规给予多巴胺持续泵注。对有鱼精蛋白过敏倾向的，引发的临床上的第一种类型和第二种类型可能的应积极应用标准硝酸甘油泵注，剂量适当偏大（原因是鱼精蛋白过敏能引起肺动脉压的急性升高而损伤右心室，导致的急性右心衰竭。而此时用硝酸甘油是因为它不仅可以扩张动脉的同时也扩张的静脉让一部分血液暂时的存在静脉系统中，不会让右室过度膨胀，虽然此刻血压也会降低，但同时可以避免右心回心血量的减少，进一步减少右心损伤的问题。）针对此时的血压降低可以泵注肾上腺素或是去甲肾上腺素弥补。以上两种方案的联合应用是可以处理鱼精蛋白引发的临床一型和二型。而针对鱼精蛋白引发的临床第三种类型就只有果断再次给肝素插管，建立体外循环辅助，待心脏复跳达到满意的程度就可以从主动脉根部缓慢给鱼精蛋白中和肝素。

鱼精蛋白过敏患者的替代治疗策略：①取消手术（患者不一定接受）；②小剂量肝素不停跳搭桥术可以不使用鱼精蛋白拮抗；③适用肝素涂层的体外循环管路，小剂量肝素抗凝，不使用鱼精蛋白拮抗；④其他被用于中和肝素的药物有：血小板因子4（PF4），肝索酶，鱼精蛋白变体，聚凝胺，甲苯胺蓝。对确实不能用鱼精蛋白时可用重组血小板四因子4（PF4）1mg/kg缓注。PF4是血小板激活时从其颗粒中释出的蛋白，能同肝素结合而拮抗其抗凝作用，在动物和人身上均获良好效果而无严重不良反应。肝素酶是一种有效的肝素拮抗剂，在10分钟内中和肝素，对血小板影响很小。

鱼精蛋白过敏反应重在预防，一旦出现过敏征兆，准确判断，对于中重度反应患者应及早再次进行体外循环辅助，可提高抢救成功率、改善预后。对于有鱼精蛋白过敏高危病人可以应用替代治疗措施避免鱼精蛋白的使用。

鲁开智，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，现任陆军军医大学附属西南医院麻醉科主任。现为中华医学会麻醉学分会常务委员；中国医师协会麻醉学医师分会常务委员；中国中西医结合协会麻醉学分会常务委员；重庆市医学会麻醉学专委会主任委员；重庆市医师协会麻醉学医师分会副会长。近年来主要从事远端器官疾病致肺损伤的临床和基础研究，第一完成人获重庆市科技进步一等奖1项，作为负责人或主研人员参加国内外研究项目二十余项（含主持NSFC 4项）；以第一作者或通讯作者发表学术论文五十余篇，在国外学术刊物（SCl收录）上发表论文25篇；总影响因子80.925。

1.心脏手术过程中，用鱼精蛋白中和肝素时引起的过敏反应比较常见，但多为一过性的血压下降、气道压升高，通常减慢鱼精蛋白注射速度、加快液体输入等即可缓解。严重鱼精蛋白过敏多在注射过程中或注射后5~15min内发生，血压迅速下降，右心室膨胀，心率缓慢甚至心跳骤停，突发的呼吸道阻力升高，甚至大量粉红色血痰自呼吸道溢出。本例患者为严重鱼精蛋白过敏情况。

2.鱼精蛋白过敏的处理。l和ll型过敏，低血压可通过经升主动脉缓慢推注鱼精蛋白、补足血容量、应用激素、抗组织胺类药物及血管活性药物来预防和处理；lll型过敏治疗的关键在于迅速重建体外循环。严重鱼精蛋白过敏抢救时注意：①迅速全身肝素化，重建体外循环，可以迅速稳定血流动力学状况，改善脑、心、肝、肺、肾等重要脏器的血液灌注及缺氧状态。②应用血管活性药物维持适当的血压。③应用激素及抗组织胺类药物以抗过敏。④继续补足血容量。⑤绝对不要再次静脉使用鱼精蛋白。

3.针对鱼精蛋白引起的的毒性反应特点，可采取了如下措施对过敏进行预防、预判及处理：①注意相关病史、特别是过敏史的询问，对肺动脉高压患者应保持警惕。②术中静脉推注鱼精蛋白前，应适当加深麻醉深度，充分复温，注意循环容量的平衡及心功能。③应严密监测血压和呼吸道压力，有条件时可经肺动脉漂浮导管监测肺动脉压，根据压力监测结果预判。静脉推注鱼精蛋白时，首先应用试验剂量，待无中毒表现时，再缓慢推注。对有过敏倾向或重度肺动脉高压者，可经主动脉途径注入，以减轻肺血管的反应，预防应用皮质激素或抗组胺药，可防止过敏反应。④推注完3~5分钟后再拔主动脉插管，动、静脉管道应在鱼精蛋白中和肝素15分钟后下手术台，以备紧急再次转流时使用。反复监测ACT，据此精确计算鱼精蛋白用量，避免过量应用鱼精蛋白。⑤如体外机撤离后出现危重的毒性反应，应立即肝素化，中和多余的鱼精蛋白，插管行体外辅助循环，并采用各种措施加强心肺肾功能的保护，维持足够长时间，使心肺肾和血管功能充分恢复。⑥在心脏手术后诊断出鱼精蛋白过敏比较困难，其他原因诸如心源性肺水肿、灌注肺、围术期心肌梗死、低心排、体外循环后血管麻痹综合征等可导致相似病理生理变化，需要综合分析、准确判断。所以对鱼精蛋白过敏重在预防，上述相关方案的实施可有效减少严重鱼精蛋白过敏的发生和提高抢救成功率。

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