- 国家级继续医学教育培训丛书：肝病指南与临床实践
- 李海
- 18字
- 2020-11-28 22:35:34
第2章 感染性肝病
第1节 乙型病毒性肝炎及丁型病毒性肝炎
1．慢性乙型肝炎
1.1 流行病学
● 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染是全球性公共卫生问题。目前，全球约有2.4亿HBV感染者，其中每年约65万人死于乙型肝炎相关性肝病。我国1～59岁人群HBsAg携带率为7.18%,5岁以下儿童为0.96%。
● 乙型病毒性肝炎是血源传播性疾病，主要经血、母婴及性接触传播（表2-1-1）。
表2-1-1 HBV的传播途径
● HBV不经呼吸道和消化道传播，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。
1.2 病原学
● HBV属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。
● cccDNA是HBV复制的模板，半衰期较长，很难从体内彻底清除。
● HBV已发现有A～I共9个基因型，我国以C型和B型为主。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌。HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率：B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。
1.3 自然史
● 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素（图2-1-1）。
图2-1-1 HBV感染自然史
● 婴幼儿期HBV感染的自然史可划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期和再活动期（表2-1-2）。
表2-1-2 婴幼儿期HBV感染自然史的分期
● 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率为2%～15%，其中年龄小于40岁、ALT升高以及HBV基因A型和B型者发生率较高。
● 免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，高危因素还包括嗜酒以及合并HCV、HDV或HIV感染等。
● 肝硬化患者中原发性肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的年发生率为3%～6%。HBeAg阳性和（或）HBV DNA＞2000U/ml是肝硬化和HCC发生的显著危险因素，年龄大、男性、ALT水平高、HCC家族史也是相关因素，同样遗传背景下，HBV病毒载量更为重要。
1.4 预防
● 乙型肝炎疫苗预防
● 接种乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法。
● 乙肝疫苗的接种对象、接种方法、接种部位、是否加强等见表2-1-3。
表2-1-3 乙型肝炎疫苗接种方案
● 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率约为87.8%。新生儿在出生12小时内注射乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin, HBIG）和乙肝疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。对HBsAg阳性母亲的新生儿的母婴阻断方案及免疫功能低下或无应答者的接种方案见表2-1-4。
表2-1-4 母婴阻断及无应答者接种方案
● 切断传播途径：推广安全注射，严格遵循标准防护（standard precaution）原则。
● 服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具严格消毒。
● 不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。
● 若性伴侣HBsAg阳性，应接种乙肝疫苗或采用安全套。
● 对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。
● 意外暴露后HBV感染的预防
● 在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理（图2-1-2）。
图2-1-2 意外暴露后HBV感染的预防
● 对患者和携带者的管理
● 诊断急性或慢性乙型肝炎时，按规定向疾病控制中心报告，建议患者的家庭成员进行血清HBVM检测，对易感者接种乙肝疫苗。
● 传染性高低取决于血液中HBV DNA水平，与ALT、AST或胆红素水平无关。
● 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业外，可照常工作和学习，但应定期随访。
1.5 诊断
1.5.1 诊断原则
● 乙型肝炎的诊断主要依据临床评估及实验室检测，HBV-M、HBV DNA、生化学检查对诊断HBV感染及确定感染的时期具有重要意义。
● HBV感染血清标志物及意义见表2-1-5, HBV DNA检测方法及意义见表2-1-6，生化学检测有关指标及意义见表2-1-7。
表2-1-5 HBV血清标志物及意义
表2-1-6 HBV DNA、基因型和变异检测
表2-1-7 生化学检查指标及意义
1.5.2 临床诊断
● 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。
● 慢性HBV感染的临床诊断见表2-1-8。
表2-1-8 慢性HBV感染的临床诊断
1.5.3 慢性HBV感染的影像学诊断（图2-1-3）
图2-1-3 影像学诊断
1.5.4 慢性HBV感染的病理学诊断（图2-1-4）
图2-1-4 病理学诊断
1.6 治疗
1.6.1 治疗的总体目标及策略（图2-1-5）
图2-1-5 治疗目标及策略
1.6.2 抗病毒治疗适应证
● 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗适应证通常是基于以下3个条件的组合：血清HBV DNA水平、血清ALT水平、肝病的严重程度。
● 世界卫生组织（World Health Orgnization, WHO）及现有指南的慢性乙肝患者抗病毒治疗指征见表2-1-9。
表2-1-9 WHO及现有指南的慢性乙肝患者抗病毒治疗指征
● WHO及现有指南的乙肝肝硬化患者抗病毒治疗指征见表2-1-10。
表2-1-10 WHO及现有指南的乙肝肝硬化抗病毒治疗指征
● 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者，暂时不需要抗病毒治疗，但需要定期监测，见表2-1-11。
表2-1-11 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者推荐意见
1.6.3 治疗前评估
● 开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药后ALT暂时性正常。肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，可将AST水平作为主要指标。
● 推荐APRI（AST-血小板比值指数）作为资源有限地区评估成人是否存在肝硬化（APRI评分＞2分）的首选非侵入诊断方法。瞬时弹性成像（如FibroScan）或肝纤维化检测可在有此设备和经济条件允许的地区作为首选非侵入性诊断方法。
1.6.4 抗病毒治疗药物及推荐策略
● 目前获批准治疗慢性乙型肝炎的抗病毒药物有两类7种：干扰素类药物包括普通干扰素α（interferon-α, IFN-α）和聚乙二醇干扰素α（Peg IFN-α），核苷和核苷酸类药物包括拉米夫定（lamivudine, LAM）、阿德福韦酯（adefovir, ADV）、恩替卡韦（entecavir, ETV）、替比夫定（telbivudine, LdT）、替诺福韦酯（tenofovir, TDF）。
● 抗HBV药物的常用剂量及用法见表2-1-12。
表2-1-12 抗HBV药物的常用剂量及用法
● 聚乙二醇干扰素α与核苷类似物治疗慢性乙肝的优缺点比较见表2-1-13。
表2-1-13 聚乙二醇干扰素与核苷类似物（NUCs）治疗慢性乙肝的优缺点
● WHO及现有指南对抗病毒治疗的关键性推荐见表2-1-14。
表2-1-14 WHO及现有指南对抗病毒治疗的关键性推荐
1.6.5 何时停止治疗
● 理想终点、满意终点、次满意终点的定义见表2-1-15。
表2-1-15 治疗终点的定义
● 对于慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇干扰素治疗具有相对确定的疗程，无论HBeAg阳性及HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，推荐疗程均为1年。NUCs疗程不确定，最好一直服用直至取得理想的治疗终点。中国指南关于何时停止NUCs的推荐建议见表2-1-16。
表2-1-16 慢性乙型肝炎患者何时停止NAs治疗
● 对于代偿期肝硬化患者，干扰素慎用，最好选用耐药发生率低的NUCs长期治疗，停药标准尚不明确，建议长期治疗。对于失代偿期肝硬化患者，干扰素禁用，最好选用耐药发生率低的NUCs，推荐终身治疗。
1.6.6 干扰素治疗
● 干扰素疗效见表2-1-17。
表2-1-17 干扰素疗效
● 干扰素抗病毒疗效预测因素
● 见表2-1-18，其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型是预测疗效的重要因素。
表2-1-18 干扰素治疗的预测因素
● 在Peg IFN-α2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测价值。
● 干扰素治疗的监测和随访见表2-1-19。
表2-1-19 IFN治疗的监测和随访
● 干扰素不良反应及处理（表2-1-20）。
表2-1-20 IFN不良反应及处理
● IFN治疗的禁忌证（表2-1-21）。
表2-1-21 IFN治疗的禁忌证
1.6.7 NUCs治疗
● 目前已用于临床的抗HBVNUCs有5种，分别是拉米夫定（LAM）（表2-1-22）、阿德福韦酯（ADV）（表2-1-23）、恩替卡韦（ETV）（表2-1-24）、替比夫定（LdT）（表2-1-25）、替诺福韦酯（TDF）（表2-1-26）。
表2-1-22 拉米夫定（LAM）
表2-1-23 阿德福韦酯（ADV）
表2-1-24 恩替卡韦（ETV）
表2-1-25 替比夫定（LdT）
表2-1-26 替诺福韦酯（TDF）
● NUCs的疗效及耐药（表2-1-27）。
表2-1-27 NUCs的疗效及耐药
● 最常见的HBV耐药变异的交叉耐药资料（表2-1-28）。
表2-1-28 最常见的HBV耐药变异的交叉耐药资料
注：左栏显示的是氨基酸替换资料。每种药物的敏感性水平：S（敏感）, I（中等/敏感性降低）, R（耐药）。
● 核苷（酸）类药物治疗的相关问题（表2-1-29）。
表2-1-29 核苷（酸）类药物治疗的相关问题
● NUCs耐药的预防和治疗
NUCs耐药的预防，见表2-1-30。
表2-1-30 核苷类药物耐药的预防
HBV耐药后的挽救治疗，见表2-1-31。
表2-1-31 HBV耐药后的挽救治疗
特鲁瓦达：恩曲他滨与替诺福韦的混合片剂，尚未批准用于HBV。
*临床数据有限。
1.6.8 特殊情况的处理
● 治疗无应答
● 经过规范的普通干扰素α或Peg IFNα治疗无应答，若有治疗指征，可选用核苷（酸）类似物再治疗。
● 对于核苷（酸）类似物规范治疗后原发性无应答，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度＜2log10U/ml，应改变治疗方案。
● 合并HCV、HIV的治疗，见表2-1-32。
表2-1-32 HBV合并HCV、HIV的治疗
● HBV相关肝衰竭、原发性HCC、肝移植患者。
HBV相关肝衰竭、原发性HCC、肝移植患者的处理见表2-1-33。
表2-1-33 HBV相关肝衰竭、原发性HCC、肝移植患者的处理
● 应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者见表2-1-34。
表2-1-34 应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者
● 妊娠相关情况处理
● 女性HBV感染者妊娠相关情况及处理见表2-1-35。
表2-1-35 女性HBV感染者妊娠相关情况及处理
● 对于采用IFN治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑其妻子妊娠。对于采用NAs治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子及胎儿有不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。
1.6.9 其他治疗措施
（1）免疫调节
● 免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。
● 胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷（酸）类似物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月。
● 胸腺肽α1联合其他抗病毒药物的疗效尚需验证。
（2）中医药及中医药制剂治疗
● 中医药制剂对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。
（3）抗炎、抗氧化和保肝治疗
● 甘草酸制剂、水飞蓟宾制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝生化学指标。
● 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，不能取代抗病毒治疗。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝负担及因药物间相互作用而引起不良效应。
（4）抗纤维化治疗
● 抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效，但需要进一步验证其疗效。
1.7 患者随访
患者随访见表2-1-36。
表2-1-36 患者随访
附录1：抗病毒治疗应答相关名词解释（表2-1-37）。
表2-1-37 抗病毒治疗应答相关名词解释
附录2：中国慢性乙型肝炎防治指南推荐的治疗流程（图2-1-6）。
图2-1-6 中国慢性乙型肝炎推荐的治疗流程
附录3:WHO推荐的慢性乙肝患者管理流程（图2-1-7）。
图2-1-7 WHO推荐的慢性乙肝患者管理流程 a
NITs：非侵入性检查；ALT：谷丙转氨酶；APRI：谷草转氨酶/血小板比值
a定义为HBsAg阳性超过6个月。本流程并没有包含所有因素，主要包括了治疗及监测内容。
b失代偿期肝硬化的临床特征：门静脉高压（腹水、曲张静脉出血及肝性脑病）、凝血障碍或肝功能不全（黄疸）。进展期肝病/肝硬化的其他临床特征包括肝大、脾大、瘙痒、关节痛、肝掌及水肿。
c ＞30岁的cut-off值并不是绝对的，有些慢性乙肝患者尽管小于30岁，但也可能满足抗病毒治疗标准。
d慢性乙肝患者，如果出现ALT波动，则需要进行长期监测以确定其变化趋势。ALT的正常值上限定为30U/L（男性）、19U/L（女性），但应参考当地实验室的正常范围。持续正常/异常定义为6～12个月内3次ALT检测值均低于/高于正常值上限。
e在HBV DNA不能进行检测的地区，主要依据ALT持续异常决定抗病毒治疗，但是，应排除其他常见原因导致的ALT升高，如糖耐量异常、脂质代谢紊乱、脂肪肝。
f所有慢性乙肝患者均应定期监测疾病活动/进展情况，监测是否存在HCC，治疗结束后是否出现疾病再活动。进展期肝病患者需要更加频繁地监测，如治疗第1年时、对依从性有疑虑者、ALT异常并且HBV DNA＞2000U/ml仍未接受治疗的患者。
g抗病毒治疗前，应评估肾功能（血清肌酐、估算肾小球滤过率、尿蛋白及尿糖）和肾功能损害的危险因素（失代偿期肝硬化、肌酐清除率＜50ml/min、控制不佳的高血压、蛋白尿、未控制的糖尿病、活动性肾小球肾炎、器官移植、年龄较大、BMI＜18.5kg/m2（或者体重＜50kg）、正在服用肾毒性药物或蛋白酶抑制剂（治疗HIV）。肾功能损害风险高者应该更频繁地监测。