第三章　镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药

第一节　镇静催眠药

能缓和激动、消除躁动、恢复安静情绪的药物称为镇静药，该类药物往往具有抗焦虑作用；能促进和维持近似生理睡眠的药物称为催眠药。镇静药和催眠药之间并没有明显界限，只有量的差别：小剂量具有镇静效果；中等剂量具有催眠效果；大剂量因深度抑制而产生麻醉作用，但是过量使用镇静催眠药往往会危及生命。由于此类药物作用于中枢神经系统，且大部分药物具有一定的成瘾性和耐受性，因而分别被列为国家精神品一类药和二类药。

镇静催眠药按照结构分可以分为第一代的巴比妥类、第二代的苯二氮类和其他类。巴比妥类药物由于在麻醉、镇静催眠和抗焦虑方面都具有一定活性，因而具有较多的副作用，作为镇静催眠药，现已经基本被苯并二氮类取代，且苯巴比妥类药物在麻醉药章已有涉及，因而这里就不再讨论。

一、苯并二氮类

1.苯并二氮类的发展

苯并二氮类为20世纪50年代后期发现的具有中枢作用的镇静催眠药物。目前临床上几乎取代了巴比妥类药物。苯并二氮类药物除了可以镇静催眠外，临床上还可用作抗惊厥、麻醉药、抗焦虑和肌松药。最早发现的苯并二氮类药物是氯氮（又称利眠宁，Librium）。后来发现其结构上连接氮的氧原子不是生物活性必须结构，因而经过结构修饰最后得到地西泮（Diazepam），地西泮的活性超过氯氮，且毒性也更低。

对地西泮的结构进行研究和改造，得到硝西冸（Nitrazepam）、氟西泮（Flurazepam）和氟硝西泮（Flunitrazepam）等。并通过研究它们的代谢产物，发现了毒性更低、作用更强的奥沙西冸（Oxazepam）、劳拉西泮（Lorazepam）和替马西泮（Temazepam）。

为了进一步提高此类药物的镇静催眠活性，延长此类药物的作用时间，将苯并二氮杂的1、2位接上三唑环，这样不但提高此类药物的稳定性（结构中1、2位在体内不容易发生水解），而且提高了与受体的亲和力（分子中增加了氮原子数）。此类药物主要有艾司唑仑（Estazolam）、三唑仑（Triazolam）和溴替唑仑（Brotizolam）。

2.苯并二氮类的构效关系

3.典型药物

［通用名］地西泮；Diazepam。

［化学名］1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮。

［CAS号］439-14-5。

［理化性质］本品为白色或类白色的结晶性粉末；粉末，味微苦。微溶于水，可溶于乙醇，易溶于三氯甲烷及丙酮，略溶于乙醚。Mp.130～134℃。本品的水解按1，2位或4，5位间开环。其中4，5位开环反应可逆。在体温及酸性条件下，主要是4，5位开环水解。当7位或1，2位上有强吸电子基时，水解在4，5位进行。

［合成］先以对硝基氯苯和苯乙腈在碱性条件下反应生成苯并异唑，然后与硫酸二甲酯发生N-甲基化反应，再还原得到2-甲氨基-5-氯二苯酮；与氯乙酰氯反应得到氯乙酰化物，最后在六次甲基四胺盐酸盐的作用下环合得到地西泮。

［代谢］本品代谢有两种途径：一种是先去甲基得到去甲地西泮，再氧化得到奥沙西泮；另一种是先氧化得到替马西泮，然后再去甲基化得到奥沙西泮。两种代谢方式殊途同归，最后都得到奥沙西泮，而其中的代谢物替马西泮和奥沙西泮都是具有活性好于地西泮的镇静催眠药物。

［药理及临床作用］

①抗焦虑。小于镇静剂量时就可明显改善紧张、忧虑、恐惧和激动等焦虑症状，主要用于焦虑症。

②镇静和催眠。本品小剂量表现出镇静作用，较大剂量产生催眠作用，可明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。地西泮催眠作用对比于巴比妥类的优点：a.对快波睡眠影响小，停药后出现反跳不良反应较巴比妥类轻，故减少噩梦发生；b.治疗指数高，对呼吸影响小，不引起麻醉，安全范围大；c.对肝药酶几乎无诱导作用，不影响其他药物的代谢；d.依赖性小、戒断症状轻。

③抗惊厥和抗癫痫。地西泮具有明显的抗惊厥作用。临床上常用于子痫、破伤风、小儿高热等引起的惊厥。地西泮是目前癫痫持续状态治疗的首选药。

④中枢性肌肉松弛作用。本品有较强的肌松作用和降低肌张力作用，能缓解大脑麻痹患者的肌肉强直。临床用于治疗脑血管意外、脊髓劳损等引起的肌强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损所致的肌肉痉挛。

［不良反应］本品大剂量可导致共济失调，运动功能障碍，言语含糊不清，甚至昏迷和呼吸抑制，偶有皮疹和白细胞减少等。静脉注射过快可产生心血管和呼吸抑制作用。长期服用本类药物有耐受性、依赖性和成瘾性。停药可出现失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、震颤等，但戒断症状比巴比妥类轻。

［通用名］艾司唑仑；Estazolam。

［化学名］6-苯基-8-氯-4H-［1，2，4］-三氮唑［4，3-a］［1，4］苯并二氮杂。

［CAS号］29975-16-4。

［理化性质］本品为白色或类白色的结晶性粉末；味微苦。水中几乎不溶，可溶于甲醇，易溶于三氯甲烷。Mp.229～232℃。本品结构中的5、6位的亚胺键在酸性条件下极不稳定，室温下即可水解开环，但在碱性条件下可逆性地环合。

［药理及临床作用］本品为作用强，用量小，毒副作用小，对肝肾功能、骨髓等均无影响，适用于焦虑、失眠、恐惧、癫痫和手术前镇静等。

二、其他类镇静催眠药

其他镇静催眠药有水合氯醛（Chloral Hydrate）、唑吡坦（Zolpidem）、佐匹克隆（Zopiclone）、扎来普隆（Zaleplon）、美乐托宁（Melatonin）等。

（1）水合氯醛　水合氯醛是现存最古老的安眠药之一。早在1831年，人们就发现了这药物，但直到1861年，人们才拿它作为安眠药。由于其效果显著，很快就广为流行，在19世纪末到20世纪初，曾经盛极一时，即使在溴化盐、巴比妥盐陆续被发现之后，水合三氯乙醛仍旧被运用于内外科临床上。一直到所有安眠药的终结者——苯并二氮类被发明之后，水合氯醛才败下阵来，但即使到现在，偶尔还是会被运用于精神科病人的镇定上，在小儿科也会用作手术前的镇静剂。水合氯醛口服或直肠给药后，在肝脏和其他组织中迅速还原成中枢抑制作用更强的活性代谢产物三氯乙醇。由于此药具有不舒服的臭味和胃肠道刺激性，因而往往将其制备成各种前药，如卡波氯醛（Carbocloral）和三氯福司（Triclofos）。

（2）唑吡坦　是第一个非苯并二氮类催眠药，具有咪唑并吡啶结构，可选择性地与苯并二氮受体亚型结合，具有较强的镇静催眠作用，且对呼吸系统无抑制作用。

（3）佐匹克隆　是吡嗪并吡咯酮类催眠药，通过激动苯并二氮受体，增强γ-氨基丁酸受体（GABA）的抑制作用，不仅缩短睡眠潜伏期，还能提高睡眠质量，且对记忆几乎无影响。

（4）扎来普隆　1999年上市的新型的非苯并二氮类镇静催眠药，几乎没有耐药性和依赖性，是一种短效催眠药，对入睡困难者效果尤佳。

（5）美乐托宁　又称为褪黑素，是松果体分泌的肽类激素，对许多系统有广泛的调节作用，对睡眠调节尤为突出。