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药物化学发展简史

19世纪末，化学工业的兴起、Ehrlich化学治疗概念的建立，为20世纪初化学药物的合成和进展奠定了基础。例如早期的含锑、砷的有机药物用于治疗锥虫病、阿米巴病和梅毒等。在此基础上发展用于治疗疟疾和寄生虫病的化学药物。

20世纪30年代中期发现百浪多息和磺胺后，合成了一系列磺胺类药物。1940年青霉素疗效得到肯定，β-内酰胺类抗生素得到飞速发展。随着1940年Woods和Fildes抗代谢学说的建立，不仅阐明抗菌药物的作用机理，也为寻找新药开拓了新的途径。例如以抗代谢学说发现抗肿瘤药、利尿药和抗疟药等。药物结构与生物活性关系的研究也随之开展，为创制新药和先导物提供了重要依据。30～40年代是药物化学发展史上的丰收时代。

进入50年代后，新药数量不及最初阶段，药物在机体内的作用机理和代谢变化逐步得到阐明，导致联系生理、生化效应和针对病因寻找新药，改进了单纯从药物的显效基团或基本结构寻找新药的方法。例如利用潜效（Latentiation）和前药（Prodrug）概念，设计能降低毒副作用和提高选择性的新化合物。1952年发现治疗精神分裂症的氯丙嗪后，精神神经疾病的治疗，取得突破性的进展。非甾体抗炎药是60年代中期以后研究的活跃领域，一系列抗炎新药先后上市。

60年代以后构效关系研究发展很快，已由定性转向定量方面。定量构效关系（QSAR）是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。另外，分子力学和量子化学与药学科学的渗透，X衍射、生物核磁共振、数据库、分子图形学的应用，为研究药物与生物大分子三维结构、药效构象以及二者作用模式、探索构效关系提供了理论依据和先进手段，现认为3D-QSAR与基于结构的设计方法相结合，将使药物设计更趋于合理化。2013年诺奖获得者Karplus，也是由于他在3D-QSAR软件Discovery Studio上的杰出研究而获奖。

对受体的深入研究，尤其许多受体亚型的发现，促进了受体激动剂和拮抗剂的发展，寻找特异性地仅作用某一受体亚型的药物，可提高其选择性。如α和β肾上腺素受体及其亚型阻滞剂是治疗心血管疾病的常用药物；组胺H2受体阻滞剂能治疗胃及十二指肠溃疡。内源性脑啡酞类对阿片受体有激动作用，因而呈现镇痛活性，目前阿片受体有多种亚型（如δ、ε、γ、η、κ等），为设计特异性镇痛药开拓了途径。

随着对酶的三维结构、活性部位的深入研究，以酶为记点进行的酶抑制剂研究取得很大进展。例如通过干扰肾素（Renin）-血管紧张素（Angiotensin）-醛固醇（Aldosterone）系统调节而达到降压效用的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，是70年代中期发展起来的降压药。一系列的ACE抑制剂如普利类，已是治疗高血压、心力衰竭的重要药物。3-羟基-3-甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，对防治动脉粥样硬化、降血脂有较好的疗效。噻氯匹定可抑制血栓素合成酶，用于防治血栓形成。

离子通道类似于活化酶存在于机体的各种组织，参与调节多种生理功能。70年代末发现的一系列钙拮抗剂（Calcium Antagonists）是重要的心脑血管药。其中二氢吡啶类研究较为深入，品种也较多，各具药理特点。近年发现的钾通道调控剂为寻找抗高血压、抗心绞痛和Ⅰ类抗心律失常药开辟了新的途径。

80年代初诺氟沙星用于临床后，迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮，相继合成了一系列抗菌药物，这类抗菌药和一些新抗生素的问世，被认为是合成抗菌药发展史上的重要里程碑。

生物技术是近20年发展的高新技术，医药生物技术已成为新兴产业和经济生长点。90年代初以来上市的新药中，生物技术产品占有较大的比例，并有迅速上升的趋势。通过生物技术改造传统制药产业可提高经济效益，利用转基因动物-乳腺生物反应器研制、生产药品，将是21世纪生物技术领域研究的热点之一。除此之外，组合化学技术结合高通量筛选技术的快速发展，将对发现先导化合物和提高新药研究水平都具有重要意义。

21世纪初，很多酶、受体、蛋白的三维空间结构已被一个个地阐明，以此为药物作用靶点，用计算机辅助设计技术与药物筛选进行紧密地结合进行药物高通量筛选的技术已经逐渐被广泛利用。且随着进一步发展，利用计算机进行药物的高通量筛选的准确性也会大大提高。

我国化学事业的发展虽然取得了很大的进步，但与国际先进水平相比，还有很大的差距。原料药大多是仿制品，一般都是国外专利到期的药物进行合成工艺的改进研究。新药的研制及创新能力很薄弱，具有知识产权的药物极少。中国加入世贸组织（WTO）后，药物相关产业面临着更大的国际竞争压力。只有更快更好地吸收国际药物化学研究的先进理念，建立一支成熟的集教学、研究和生产良性循环的队伍体系，我国药物化学事业才能迎来崭新的明天。