第三节　病因和危险因素

肺癌的病因非常复杂，目前认为肺癌的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果，常见的有以下几种：

一、环境因素

1.烟草暴露

自20世纪50年代以来，全球范围内已有大量流行病学研究证实烟草暴露是肺癌发生最为主要的环境危险因素。吸烟过程产生的多环芳烃类化合物、苯、砷、丙烯、烟碱（尼古丁）、一氧化碳和烟焦油等几十种与肺癌关系密切的致癌物可导致80%以上的男性肺癌和至少50%的女性肺癌。烟草暴露与各种病理组织学类型的肺癌均有关系，其中与鳞癌的关系最为密切，与腺癌最小。在过去的几十年里，由于烟草产品成分和吸烟习惯的改变（例如抽过滤嘴香烟，低焦油含量香烟和吸入减少），鳞癌的比例已经下降，而腺癌的比例在两性中均有升高。因此，烟草消费情况在很大程度上决定着肺癌发病率变化的时间和地区特征，一般肺癌发病率与吸烟率相比约滞后20年。此外，研究发现吸烟与肺癌之间存在明显的剂量反应关系：开始吸烟的年龄越小，每日吸烟量越大，持续吸烟时间（即烟龄）越长，吸烟引起肺癌的相对危险度就越大，但是与每日吸烟量相比，罹患肺癌的风险与烟龄的关系更为密切。英国一项历时50年的男性医生队列研究表明，吸烟者死于肺癌的危险是不吸烟者的15倍；美国对中年人群进行的研究发现，每日吸烟2包及以上的人死于肺癌的风险是不吸烟者的39倍，这些研究更进一步支持吸烟在肺癌病因学中的重要作用。

对吸烟者而言，戒烟可降低患肺癌的相对危险度，即便是有多年烟龄或者是老年吸烟者，戒烟同样有益，但是只有在戒烟时间不断延长之后，发生肺癌的风险才能显著降低，刚刚开始戒烟的重度吸烟者发生肺癌的风险与持续吸烟的重度吸烟者相比，发生肺癌的风险并不会显著降低。同样，戒烟可降低吸烟者死于肺癌的风险。研究发现，终身吸烟的男性在75岁时死于肺癌的累积风险是15.9%，而在60岁时戒烟可使其死于肺癌的累积风险降低至9.9%。越早戒烟，死于肺癌的风险越低，男性在50、40、30岁时戒烟死于肺癌的累积风险可分别降至6.0%、3.0%和1.7%。女性也有类似的趋势。

被动吸烟是不吸烟者患肺癌的原因之一。英国的研究表明，2010年英国约有15%的非吸烟者肺癌是由被动吸烟导致。来自美国和澳大利亚等的研究都一致表明被动吸烟者患肺癌的相对风险显著增加。最近对侧流烟气（直接从燃烧的烟卷到空气的烟）的研究表明其比直接吸入香烟更加危险。

2.空气污染

城市化和工业化的迅速推进导致空气污染问题越来越严重，已经成为非吸烟者发生肺癌的重要原因。工业发达国家肺癌的发病率高，城市比农村高，厂矿区比居住区高，主要原因就是工业和汽车尾气排放出的大量的氮氧化物、碳氢化合物、CO和大气颗粒物（主要是PM2.5），以及沥青公路尘埃产生了含有苯并芘致癌烃等有害物质。一项Meta分析结果显示，长期暴露于PM2.5可使肺癌的死亡率增加14%，且大气颗粒物每增加10μg/m3，肺癌的死亡率便可增加15%～20%。

室内空气污染同样可增加肺癌的发病风险。在发展中国家，使用烟煤等未加工固体燃料是室内空气污染的主要来源，如我国云南省宣威县肺癌高发便与使用烟煤有关，燃煤家庭室内空气中苯并芘浓度高于卫生标准的6000倍，改善厨房通风后肺癌明显减少。对上海市非吸烟女性肺癌的研究表明，厨房小环境污染也是肺癌发生的主要危险因素之一。烹调时室内无除油烟设备的女性肺癌危险度比室内无或少油烟女性高约60%。

3.职业暴露

IARC公布的职业性致肺癌物有十几种，其中已经确认致人类肺癌的化学物有石棉、砷、镍、铬（6价）、镉、铍和氡子体、二氯甲醚及焦炉逸散物等；可疑的致癌物有二氧化硅、柴油机废气和丙烯腈。大约有9%的男性肺癌和2%的女性肺癌由职业暴露引起，其中50%与石棉有关。

研究表明，石棉可与吸烟协同作用，共同增加肺癌的发病风险，吸烟的石棉工人肺癌发生率显著高于不吸烟的接触者，更远高于普通人群（20～100倍），仅接触石棉而无石棉肺者肺癌的发病率也比普通人群高5～10倍。此外，接触石棉可使肺癌的死亡率增加77%。

氡是一种无色无臭的气体，由地壳里的放射性元素铀衰变而来，衰变产生的放射性产物可使在地下工作暴露于氡及其衰变产物的工人发生肺癌的风险显著增高。在发达国家，对于不吸烟人群而言，氡是室内仅次于被动吸烟的肺癌致癌物，例如，美国人群所受50%～80%的辐射是由室内氡引起，美国艾奥瓦州平均氡气浓度水平最高，由于长期暴露于浓度高氡气，那里的肺癌风险与其他地区相比增加了50%。

4.家族史

研究表明，具有肺癌一级家族史的人罹患肺癌的风险可增加51%，且这种增加的风险是独立于吸烟以及其他危险因素的。此外，如果患有肺癌的一级亲属是兄弟姐妹，则发生肺癌的风险（增加82%）高于患者为父母（肺癌风险增加25%～37%）。

5.其他肿瘤治疗史

研究发现，英国每年约有320名肺癌患者前期经历过其他肿瘤放射性治疗，其中主要是乳腺癌，若同时是吸烟者，则发生肺癌的风险显著增加。最近的一项研究表明，肺癌与乳腺癌之间的关联可能只限制在ER-阴性的乳腺癌病人中，提示两者之间存在共同的致病因素。有霍奇金淋巴瘤治疗史的个体发生肺癌的风险增加2.6～7倍，且吸烟者效应强于非吸烟者，化疗合并放疗效应强于单纯化疗。

6.饮食营养

2007年，世界肿瘤研究基金会/美国肿瘤研究所（WCRF/AICR）回顾了饮食和营养补充品与肺癌发病风险的关系，发现水果对肺癌具有一定的预防作用。此外，还发现肺癌的发病风险与叶酸、维生素B6、豆类食品有关。

7.其他因素

大多数研究表明，高水平的体力活动可降低20%～40%的肺癌发病风险。Meta分析结果表明，携带HIV或者AIDS的个体发生肺癌的风险增加3倍，且这种效应独立于吸烟的影响。具有器官移植的个体发生肺癌的风险也增加至2倍。具有肺炎史的不吸烟者发生肺癌的风险增加36%，而吸烟者则增加43%。此外，人体免疫机能降低，代谢活动、内分泌功能失调等也可能对肺癌的发生起一定的促进作用。

二、遗传因素

肺癌家庭聚集性研究和双生子研究显示，遗传因素在肺癌的发生中同样扮演重要角色。肺癌相关的遗传变异可分为3类：罕见的高风险变异（风险效应大于10，在人群中的频率小于1%），中度风险变异（风险效应在2～5，人群频率小于5%）和低度风险变异（风险效应在1.1～1.5，人群频率大于5%）。与肺癌有关的高风险的基因突变包括Li-Fraumeni综合征家族携带的TP53基因突变，尽管TP53突变携带者发生肺癌的频率仅比一般人群略高，但是其发病年龄要早很多。大部分的肺癌易感基因都属于中度至低度风险基因，这些基因的遗传变异主要是基于候选基因策略进行研究的。随着候选基因研究策略的蓬勃发展，技术方法和研究资源在短短10多年时间内发生了巨大的变化。人类基因组图谱（HGP）和单倍型图谱（HapMap）的构建，相关基因多态数据的不断完善，全基因组关联研究（Genome-wide association study，GWAS）已经逐渐成为肺癌等复杂性疾病遗传易感性研究强有力的工具。

1.候选基因策略

主要涉及致癌物代谢酶基因、DNA损伤修复基因和细胞生长调控基因等的遗传变异。

个体对致癌物作用的敏感性取决于代谢激活和代谢解毒的平衡。研究发现，CYP2A6基因遗传变异与增加的烟草消费、尼古丁依赖及肺癌发病风险有关，而CYP2E1在吸烟诱导的肺癌发生中起重要作用。GSTP1基因第5外显子rs1695 G等位基因与肺组织中吸烟相关DNA加合物的高水平有关，且二者之间存在剂量反应关系，因此被认为是与吸烟有关的癌症，尤其是肺癌的易感因子。

DNA损伤和基因组不稳定是肿瘤发生发展的重要原因。研究报道XRCC1 rs25487和rs1799782多态可降低DNA修复能力，增加肺癌的发病风险；而ERCC1 rs3212986和rs11615变异等位基因可显著增加高加索人肺癌的发病风险，且rs3212986与吸烟之间存在交互作用，可协同增加肺癌的发病风险。

P53 rs1042522（coden 72）是最早被研究和研究最多的一个p53基因多态，其变异等位基因可显著增加肺癌的发病风险，并与不同种族人群肺鳞癌、腺癌发病风险增高均有关。MDM2基因是P53的重要调节因子，MDM2 rs2279744 G等位基因可增加MDM2启动子与转录因子Sp1的亲和力，增加MDM2的表达，并显著增加肺癌的发病风险。

CASPs对免疫细胞的存亡至关重要，CASP8基因启动子区存在6个核苷酸插入/缺失（-652 6N ins/del）变异，-652 6N del等位基因由于破坏了Sp1结合位点而使该基因的表达降低，且与肺癌的易感性有关，并呈等位基因剂量-效应关系。

除了上述介绍的蛋白编码基因外，非编码RNA在肺癌发生过程中的作用近年来也越来越受到关注。miRNAs能够通过与靶mRNAs特异性的碱基互补配对，引起靶mRNAs的降解或者抑制其翻译，在基因调控中扮演重要角色。研究发现位于miR-196a2 3p基因区域上的rs11614913多态与肺癌的发病风险显著相关，携带miR-196a2 rs11614913 CC基因型的个体患肺癌的危险度增加了25%。

2.全基因组关联研究

2008年4月以来，已有多个GWAS在欧美人群和亚洲人群中对肺癌的遗传易感性进行了探讨，发现了一批肺癌易感区域，如染色体5p15、6p21和15q25区域等。2011年发表了首个中国人群肺癌GWAS研究，该研究不仅验证了两个前期报道的肺癌易感区域（3q28和5p15.33区域），还发现了2个新的中国人群肺癌易感区域（13q12.12和22q12.2区域）。随后，笔者课题组又发现染色体1p36.32、5q31.1、5q32、10p14和20q13.2区域是中国人群的肺癌易感区域，并且1p36.32、5q31.1、5q32和20q13.2区域遗传变异与吸烟存在基因-环境交互作用，共同增加患肺癌的风险。

此外，值得关注的是，非吸烟者肺癌和吸烟者肺癌在病理、临床特征和肺癌的进展上均有明显的不同，认为它们可能是两种不同的疾病。对亚洲非吸烟女性肺腺癌进行的GWAS研究发现染色体5p15.33、10q25.2、6q22.2和6p21.32区域是亚洲非吸烟女性肺癌的易感区域。

同样，鳞癌和腺癌的发病机理、生物学特征及治疗方法等都有着本质的区别，在临床上鳞癌和腺癌已被看作是两种不同类型的疾病。研究发现染色体5p15.33区域SNP rs2736100可显著增加肺腺癌的发病风险，但未发现该位点与其他病理类型的肺癌易感性有关。笔者课题组发现位于染色体12q23.1区域SNP rs12296850（SLC17A8-NR1H4）可显著降低中国人群肺鳞癌的发病风险，但未发现rs12296850与肺腺癌易感性存在显著性关联，提示其可能为肺鳞癌特异性易感位点。