任何硝酸酯类制剂连续应用48～72小时后，均可产生耐药，而经过一个短的停药期（24小时）后，耐药迅速消失。有研究表明，静脉应用硝酸甘油较口服硝酸异山梨酯更易产生耐药性。对于心肌梗死后长期口服硝酸甘油的患者，合理用药可有效防止耐药，以下方法可供参考。

间歇给药法的间歇期取决于药物的半衰期，保证每日有一定时间的无硝酸酯期：硝酸甘油需大于8～12小时；偏心给药法即可在7：00、12：00、17：00或8：00、15：00时给药，可避免产生耐药。但是不是所有的患者都可以采用间歇给药法或偏心给药法，如果对严重不稳定型心绞痛，采用间歇给药法或偏心给药法，在深夜或凌晨时，体内药浓度降低至最低水平，易发生心绞痛，这种现象即所谓的“零点现象”或“反跳现象”。也可在采用偏心给药法时在睡前加服1次非硝酸酯类扩血管药，如地尔硫 等，既可避免硝酸酯类药物耐药，又可避免零点现象的发生。

对于稳定型心绞痛患者可采用体力活动前临时预防性服用硝酸酯类药，或出现胸闷先兆时再舌下含服，平时不用硝酸酯类药，这样也可避免耐药产生。

预先给血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂（如卡托普利、氯沙坦等）能防止或逆转耐药发生。卡维地洛、维生素C、维生素E、叶酸也可防止耐药性的发生。

另外，如果开始使用静脉硝酸甘油无反应，即为假性耐药，可给予速尿等利尿剂来克服。常见于伴有右房高压或周围水肿的慢性心力衰竭患者，使用利尿剂可改善心力衰竭时的假性耐药。