第二篇　基　础

第四章　流行病学

子宫肌瘤是女性生殖系统中最常见的一种良性肿瘤，多见于30～50岁育龄女性，以40～50岁最多见，其发病率为20%～30%。我国2011年子宫肌瘤总体患病率为11. 21%。目前统计人群子宫肌瘤发病率主要依赖于B超，而子宫肌瘤的实际发病率可能远高于这一数值。Cramer SF等曾将100例各种原因切除的子宫标本间隔2mm连续切片，得出子宫肌瘤的发病率为77%。子宫肌瘤严重威胁到女性的生活质量和身体健康，Schwartz曾报告53%的妇女子宫切除的指征是子宫肌瘤。美国每年因子宫肌瘤切除子宫超过20万例，近年有报道达到60万例。目前子宫肌瘤确切的病因和发病机制尚不清楚，近年来通过流行病学、内分泌学、遗传学及分子生物学的研究使人们对肌瘤的发病因素有了更深入的了解，此章就目前国内外对于子宫肌瘤的流行病学研究现状做一阐述。

由于子宫肌瘤是公认的激素依赖性肿瘤，最早期的流行病学病因研究主要集中在内分泌和生殖因素，近期研究已经扩展到包括生殖道感染、代谢、饮食、精神压力和环境因素等在内的领域，研究认为这些因素与子宫肌瘤的发病密切相关。

一、年　　龄

子宫肌瘤常见于女性的育龄阶段，30～50岁多见，青春期前发病罕见，绝经后很少发病，原有的肌瘤会逐渐萎缩。美国的一项妇女健康状况的调查显示，月经初潮年龄在13岁之后与11岁之前的妇女相比，子宫肌瘤的发病风险降低了23%;且在绝经前妇女中子宫肌瘤的发病风险随着年龄的增长而增加。Huyck等研究发现初潮年龄越早，患子宫肌瘤的风险越高，月经初潮年龄每推迟1年，子宫肌瘤的发病年龄延迟近1年。月经初潮和发病之间的时间间隔与肌瘤的相关性比初潮年龄更有意义。国内许雅和王玮等研究认为初潮年龄晚于16岁或18岁是子宫肌瘤的保护因素。子宫肌瘤在年龄段40～49岁患病率最高。初潮年龄过早的妇女，其子宫过早接受较高浓度雌、孕激素的刺激，长时间的雌、孕激素累积作用增加了子宫肌瘤的发生率并使发病时间提前。围绝经期是子宫肌瘤发生、进展的活跃期，围绝经期卵巢激素和内分泌轴相关激素平衡失调可能是发生子宫肌瘤的重要因素。

二、孕产史

多个研究结果显示经产妇子宫肌瘤的发生率低于未经产者，经产可能是一个保护因素。经产对女性的保护具体机制不清，Baird等推测原因有几种解释:产后子宫肌层修复期间选择性凋亡子宫壁小的肌瘤病灶;分娩时子宫肌层相对缺血而子宫肌瘤对缺血高度敏感，经历分娩而不能继续存活。人工流产对子宫肌瘤的影响有分歧，Chen等研究认为人工流产不增加子宫肌瘤患病风险，而我国王玮、陆伟等调查发现人工流产是子宫肌瘤的危险因素。人工流产对子宫内膜的创伤性刺激可能诱发生殖系统的炎症反应，体内炎症因子分泌增加，影响机体内分泌机制，使体内激素水平紊乱或作用机制发生改变，诱发子宫肌瘤的产生。

三、体　　重

肾上腺分泌的雌烯二酮，经脂肪组织内芳香化酶作用转化为雌酮，肥胖妇女体内脂肪组织越多，转化能力越强，血浆中雌酮水平越高，从而造成持续的较高水平的雌激素影响。周清平等研究结果显示，体重与子宫肌瘤患病呈显著正相关，体重增加，子宫肌瘤发病风险增加。Ross等研究认为体重每增加10kg，子宫肌瘤发病风险增加21%。Curti等分析认为肥胖可引起代谢紊乱，导致月经周期异常，无排卵，因缺乏孕激素周期性调节，使女性子宫内膜及肌层长期处于无孕激素拮抗的雌激素影响之下，局部组织被异常高的雌激素环境刺激诱发形成子宫肌瘤。

四、高血压

部分研究发现高血压与子宫肌瘤发生有相关性，高血压病史越长、需药物控制的高血压其患子宫肌瘤危险性更高，推测二者可能存在共同的发病机制。其一，类似动脉粥样硬化形成。血压升高所致的血流剪切力损伤血管内皮功能，在动脉表现为内皮下脂质沉积，反应性血管平滑肌细胞增生和纤维组织增生形成斑块;而在子宫肌层这种损伤导致平滑肌细胞增生和纤维组织增生形成子宫肌瘤。其二，共同调节因子-转化生长因子β1( transforming growth factor-β1，TGF-β1)，TGF-β1是一种多效性生长因子，不但调节肌瘤的生长而且影响血压，TGF-β1在肌瘤组织中和高血压患者血液中含量均升高，可能是肌瘤与高血压共同发病机制中的一个关键因素。另外高血压对血管内皮的损伤也促使TGF-β1的释放，导致子宫肌层细胞外基质的积聚从而形成肌瘤。

五、种族差异

流行病学调查显示子宫肌瘤的发生率和严重程度受种族影响显著。黑人女性子宫肌瘤的发病率和发生的相对风险高于其他种族，包括白人、西班牙人、亚洲人;东方人的子宫肌瘤发生率低于西方人。美国护士健康研究对95 061例女性进行长期随访，控制混杂因素(如体质指数)后黑人女性子宫肌瘤的发病率是白人女性的2～3倍。在相似的社会经济状况下，黑人女性子宫肌瘤的发病年龄比白人女性约早5. 3岁，且多伴有月经周期缩短、肥胖、严重痛经，子宫切除术的年龄较早，这种种族间的表现差异可能反映潜在的遗传基因多态性。

六、口服避孕药

口服避孕药是否与子宫肌瘤相关仍存在争议。早期的研究认为服药增加了子宫肌瘤的患病风险，Marshall等认为早期服用避孕药( 13～16岁)会显著增加患子宫肌瘤的风险，也有研究认为服药对肌瘤发生没有影响，而大部分研究证明服药对子宫肌瘤具有保护作用。Ross等的研究证明，连续使用口服避孕药5年大约会降低17%的患病风险，服药10年降低31%，分析认为服药后通过孕激素的调节而减少了在雌激素中的暴露。Chiaffarino和Dayal均肯定了口服避孕药对子宫肌瘤的保护作用。口服避孕药和子宫肌瘤更明确的关系有待大样本前瞻性的研究来进一步证实。

七、吸烟、饮酒和咖啡因摄入

Chen等曾研究认为吸烟会增加子宫肌瘤患病率，而Wise等在美国的一项黑人妇女健康研究中，通过调查21 885名女性患者，发现饮酒尤其是啤酒的饮用程度与子宫肌瘤呈正相关;而吸烟未发现对子宫肌瘤患病的影响。近年来的研究提出吸烟可能降低女性雌激素相关疾病风险。已有研究显示吸烟降低子宫内膜癌风险，并与早绝经和骨质疏松症发生增加相关;其分析认为吸烟患者中雌激素活性减低，包括雌激素合成减少，代谢增加，性激素结合球蛋白或雌激素受体被占据有关。Gu等研究发现吸烟改变了雌激素代谢，增加了雌激素的2-和4-羟基化反应，降低16-羟基化，并降低邻苯二酚甲基化，从而形成尿中低雌激素及代谢产物的状态。Huyck等报告来自美国的一项研究显示黑人女性比白人女性子宫肌瘤患病率高，而黑人女性大多不吸烟，白人女性多有吸烟史，提示吸烟可能是子宫肌瘤的保护因素。另一项研究Laughlin等调查35岁之前的女性，每天摄入咖啡因超过500mg增加了子宫肌瘤患病风险。

八、炎　　症

炎症是机体的基本病理生理变化，与肿瘤的形成、发展关系密切。子宫肌瘤来源于米勒管组织的分化和发育，米勒组织分化能力强，对致病因子和外界刺激较为敏感，受某些因素的影响可演变成肌瘤细胞。女性生殖系统是炎症高发区域，妇科炎症释放的炎症细胞、细胞因子、趋化因子和促DNA损伤物质的炎症微环境会导致肿瘤的发生、进展和转移。近年来国外有学者提出肌瘤可能是机体慢性炎症及免疫过程的产物，T辅助细胞17( Th17细胞)及其分泌的细胞因子在肌瘤形成过程中发挥主要作用。来自国内的流行病学资料也显示阴道炎、宫颈炎和盆腔炎是子宫肌瘤患病的高危因素。基因表达谱分析的结果显示大量的生长因子、细胞因子和趋化因子在子宫肌层和子宫肌瘤的炎症、纤维化过程的表达。其中，白细胞介素1，6，11，13，15，干扰素，肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor-α，TNF-α)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子( granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)，促红细胞生成素( erythropoietin，EPO)，趋化因子( chemotactic factor)等已被证实与子宫肌瘤病理生理学发生有关。

九、环境因素

随着科技的发展，环境污染也日益严重。环境中存在大量的污染物，包括长时间使用电脑和手机等物理因素，农药残留物、食品添加剂、洗涤剂、汽车尾气、塑料等化学因素，这些污染物可能具有干扰内分泌作用，其中最重要的一种是雌激素干扰物，是指环境化学物中与雌激素结构类似的一类化合物，具有拟雌激素活性，能够与雌激素受体相互作用，通过模拟和拮抗内源性雌激素，干扰体内正常雌激素的合成、释放、转运、代谢及与受体结合等过程，引起女性内分泌系统功能紊乱，易导致雌激素相关肿瘤的发生。研究发现，生活在雌激素样化合物污染环境中的啮齿类动物成年后子宫肌瘤的发生率增加。日常使用的洗涤剂中烷基苯酚类、塑料增塑剂中邻苯二甲酸酯类能降低磺基转移酶的活性并抑制雌激素硫酸化而抑制其灭活，延长雌二醇在生物体内的半衰期，而过长时间的雌激素暴露易诱导产生雌激素相关肿瘤。另外，研究认为宫内及生命早期过早暴露于某些环境与成年后发生的疾病有密切关联。Newbold等通过动物实验发现早年暴露于双酚A和己烯雌酚与后来的子宫肌瘤密切相关。人类的研究也证实了生命早期暴露于己烯雌酚和邻苯二甲酸盐可导致成年后出现子宫肌瘤。

十、其　　他

近年来有研究认为子宫肌瘤的形成和缺乏维生素D有密切关系。美国黑人妇女罹患肌瘤的概率是白人妇女的3～4倍，而缺乏维生素D的非洲裔妇女罹患肌瘤的概率是白人妇女的10倍。相比维生素D量不足的妇女来说，拥有充足的日照、机体中含有足量维生素D的妇女发生子宫肌瘤的风险要比前者低32%。Halder等通过动物模型研究了维生素D对子宫肌瘤的影响，发现维生素D能明显缩小子宫肌瘤;进一步研究发现维生素D可能通过抑制人子宫肌瘤细胞基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达和活性、抑制细胞外基质相关蛋白的表达而发挥作用。饮食和子宫肌瘤的关系近年来也有研究分析。美国的一项基于22 120例绝经前黑人女性的前瞻性健康研究报告指出摄入奶制品可以降低子宫肌瘤的风险。另一项基于22 583名女性的研究指出，充足的水果和维生素A可降低子宫肌瘤风险。另有调查认为生活不良事件、压力过大、抑郁情绪等也会增加子宫肌瘤患病风险，分析原因可能是长期的抑郁、紧张导致机体内分泌失调，雌孕激素作用失衡诱发肌瘤产生。

综上所述，由于目前子宫肌瘤病因和发病机制尚不清楚，研究者们希望通过广泛的流行病学调查及分析其背后深层次原因，寻找子宫肌瘤发病的始动因素和进一步揭示其发病机制。随着基础研究的深入，流行病学结合实验室研究将会逐步揭示子宫肌瘤的确切病因和发病机制。

(凌斌　阳艳军)

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