第三章 苍白球－黑质－红核色素变性病
一、病 例
Irina Santos，葡萄牙人，女性，38岁，无业。因“行走发僵、不稳，无法控制重复某些动作22年”于2010年7月9日入住某市中医院。
16岁以前患者的身体发育和神经系统发育均正常，此后逐渐出现进行性加重的口吃和下肢比上肢更为严重的肌张力障碍。因下肢肌张力障碍引起跨步困难并经常倾倒，特别是在患者出现情绪激动或躯体应激状态下，还可出现舞蹈手足徐动症和角弓反张样紧张症。17岁时曾在当地医院就诊，服用苯海索［三己芬迪（trihexyphenidyl）］2mg，每日2次，但不久即出现抗胆碱能副作用，给予左旋多巴也不能缓解其肌张力障碍症状，约1个月后停用三己芬迪。患者主诉在她十几岁时出现了强迫性、刻板性的冲动行为，例如在用餐前要撞击某件物品8次，当面部肌肉抽动时要抓脸面8下。每次刷牙需花30分钟时间，因为每次要刷8遍，牙刷在牙齿上每遍要8个来回。每天洗澡需要2小时，但她否认有重复洗澡和重复检查的冲动。在完成这些动作后，自己感到全身松弛。但平时无法消除这些冲动的想法。这些症状一直持续到成年期。服用马来酸氟伏沙明（100mg，每日3次）或帕罗西汀（20mg，每日1次）能减轻这些强迫行为，但由于出汗和焦虑而间断服药。因患者的大妹妹在中国某市工业园区工作，另一方面由于仰慕中医疗效，2010年（38岁）初前来中国治疗。但该病在我国十分罕见，中医并无治疗经验，经辨证分析暂时按“肾阴虚、心脾两虚证”治疗。并请精神科、神经内科会诊。
父母非近亲婚配，有2个妹妹均体健，家族中没有类似的神经系统疾病史者。
体格检查：体温37℃，脉搏72次／分，呼吸16次／分，血压110／60mmHg。神志清，查体尚合作，发育正常。肌张力障碍涉及足内收和腿外伸，以至关节缺乏灵活性，并有角弓反张样姿势。检眼镜检查无视乳头水肿、视网膜病变的证据，无角膜Kayser－Fleischer环。示齿、耸肩及伸舌欠合作。四肢肌肉无萎缩，肌力大致正常，肌张力偏高（以双下肢明显），无不自主震颤。四肢腱反射亢进，双侧巴宾斯基（Babinski）征阳性。双侧跟膝腱试验欠稳，直线行走不能（考虑与肌张力升高有关）。感觉检查欠合作，其余神经系统查体大致正常。
精神检查：患者进行交流时有明显口吃。无自发言语。主诉在十几岁到25岁之间因口吃而言语交流困难，但否认有记忆、注意力集中、阅读理解或计划与决策等方面的问题。患者描述自己的强迫冲动行为是刻板的，例如每个动作都要8次，否认目前有情绪低落状况。言语和计数运动任务困难，在完成复杂的高负荷注意表象、语义词汇流畅性和高负荷词汇学习等方面存在损害。不过可以看出肌张力障碍也影响了执行上述操作，所以这些结果是否真实还有待商榷。
实验室检查：血、尿、便常规正常，肝、肾功能、血糖、血脂无异常，血清铜蓝蛋白正常，血清不饱和铁结合力（unsaturated iron－binding capacity，UIBC）为27．5μmol／L↓（正常参考值：31～35μmol／L），转铁蛋白饱和度（transferin saturation，TS）为48．11%↑（正常参考值：25%～35%）；血清铁、总铁结合力均正常。血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）6．51pmol／L↑（正常参考值：1．1～3．6nmol／L），游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）10．1mmol／L↓（正常参考值：57．9～172．4nmol／L），促甲状腺激素（thyrotropin，TSH）11．350mU／L↑（正常参考值：0．35～5．5mU／L），总T3，T4未见异常。
神经影像学检查：头颅CT示双侧苍白球区及大脑脚对称性低密度影改变。应用快速自旋回波反转恢复（fast spin－echo inversion recovery，FSIR）MRI发现双侧豆状核、尾状核、红核、黑质区呈高信号，呈“虎眼征”。
遗传分析（由患者家属提供在原居住国的检查结果）：应用PCR扩增技术、双向循环顺序和反转录技术，将基因组DNA从患者血液分离出来后，编码泛酸盐激酶2基因的所有外显子。发现患者有两个泛酸盐激酶2基因变异。第一个变异基因外显子6的1个碱基对上的鸟嘌呤换成了腺嘌呤，导致在411氨基酸位点的甘氨酸变成了精氨酸。第二个变异基因外显子7的1个碱基对上胞嘧啶换成了胸腺嘧啶，导致460位点上的氨基酸由脯氨酸变成亮氨酸。
神经心理学评估：①强迫症状和情绪评估：患者所回答的强迫冲动障碍筛检问卷（obsessive－compulsive disorder screener questionnaire，OCD－SQ）说明其在一些场合或在做她自己的工作时存在反复行为和避免出现某些行为的症状，例如洗手、刷牙、穿衣、扔物品、开关灯具及计算。在OCD的自我评定量表中，其强迫症状与强迫症患者比较，属于下限（19%）；但与无强迫症状的青年人比较，属于上限（77%）。用于成年的Beck抑郁量表一直显示中度抑郁。②画钟作业（CDT）3分，在进行画钟作业时，虽然动作很缓慢，但图形和数字完整，指针位置也正确。说明患者的视空间结构是正常的。不过当患者快要完成画钟作业时，有企图撕掉纸张的冲动。
治疗：精神科方面主要是针对强迫症的治疗。继续给予氟伏沙明300mg／d，分3次服用。另增加中成药九味镇心颗粒［主要成分：人参（去芦）、酸枣仁、五味子、茯苓、远志、延胡索、天冬、熟地黄、肉桂］6g，每日2次，冲服。
随访：从就诊时的38岁起定期进行的成套神经心理学测验显示，患者在某些认知功能方面保持了3年以上，包括工作记忆、心算、视听觉注意能力、对照命名、简单的言语理解能力、直接和延迟听视觉记忆，以及词汇智力（包括非词汇抽象、词汇抽象推理、非词汇推理），而强迫症状时隐时现。3年后患者回国，失去联系。
二、关于苍白球－黑质－红核色素变性病
苍白球－黑质－红核色素变性病是一种罕见的常染色体隐性遗传性铁沉积疾病。因病变主要侵犯锥体外系，在苍白球、黑质、红核处有脂褐色素沉着，故又称苍白球－黑质－红核色素变性病。另因该病典型表现存在泛酸盐激酶2（pantothenate kinase 2，PANK2）的基因突变，故还命名为泛酸盐激酶相关神经变性病（pantothenate kinase associated neurodegeneration，PKAN）。目前已把苍白球－黑质－红核色素变性病归类为一组以基底节铁沉积为特征的异源性进行性神经退行性病变，即伴有脑铁沉积的神经退行性变（neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA）的1型，亦称NBIA1。
该病由德国神经病理学家Julius Hallervorden和Hugo Spatz于1922年首先报道（Halliday，1995），因此又称Hallervorden－Spatz综合征（Hallervorden－Spatz syndrome，HSS），或称Hallervorden－Spatz病（Hallervorden－Spatz disease，HSD）。最先报道1例典型病例家庭，其临床表现以锥体外系症状为主，表现为肌张力障碍、步态异常、手足徐动、语言障碍、智力减退和共济失调等。该例患者是12个儿童的家庭，其中3个孩子在婴儿期死去，4个身体健康，其余5名都是女孩。临床症状表现在7～9岁之间，死亡年龄在16～27岁之间。由于腿的僵硬和足的畸形，初期主要表现步态困难，与肌张力障碍十分相似。1936年，比利时著名神经病学家Lude van Bogacrt报道1例新的类似病例。在我国每年有1～3例零星报道。
（一）病因
尽管有异常基因被发现，但是引起HSS的病因至今尚不清楚。首次发现的家族性病例提示该病是由基因引起的代谢或结构异常，其中主要是铁代谢异常。遗传实验揭示本病有PKAN2基因（染色体20p13）的缺失变异，之后被分类为PKAN相关神经变性。虽然PKAN2不直接参与铁的代谢，但它的缺乏可使脑中铁沉积，再通过自由基通路导致神经元死亡。
对一组大样本同血缘家族进行原基因筛检，发现由染色体20p12．3～p13上的D20S906 和D20S116位点形成间隔侧面相接的NBIA1图。证实在9个不同种族背景的家庭间存在基因连锁现象，也说明病变基因位于染色体20p12．3～p13。有些具有HSS表型的患者并不显示与NBIA位点有连锁关系。Zhou等（2001）的研究报道HSS存在新的PKAN基因缺失。随着氧化应激作用在该病病理生理学中的作用被澄清，将有助于填补对本病了解上的空白。
（二）发病机制
铁沉积是本病的主要特征，应用核素影像分析（scintigraphic analysis）显示在基底节区有铁的存在。正常人的苍白球、黑质、红核及小脑齿状核中铁含量很高，脑细胞中的铁以铁蛋白和自由铁方式存在。PKAN2是辅酶A生物合成中的关键酶，辅酶A在脂肪酸的代谢中起中心作用。PKAN负责泛酸盐（维生素B5）在细胞质中磷酸化，形成N－泛酸盐半胱氨酸，再与泛酰巯基乙胺产生磷酸化泛酸盐。磷酸化泛酸盐分子在下一步的辅酶A合成过程中与正常半胱氨酸凝集。如果泛酸盐激酶缺乏，半胱氨酸、N－泛酸盐半胱氨酸，以及泛酰巯基乙胺会积聚。已知半胱氨酸具有螯合铁的性质，半胱氨酸在铁的存在下迅速自动氧化，然后诱导自由基反应。结果通过游离半胱氨酸增加了铁诱导的脂质过度氧化，使细胞膜的生物合成受损而进一步氧化应激。此外，非血红蛋白铁可优先沉积于苍白球、黑质、红核而导致此部位的神经变性。
迈内特（Meynert）核团属于胆碱能神经系统，核团最大平面位于苍白球下方，前联合与视束之间，其主要递质为乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）。正常人活体脑组织迈内特核团双侧单张神经细胞数≥255个，而HSS患者的迈内特核团有明显萎缩现象，双侧单张神经细胞数为238个，在皮层与海马结构基本正常。
尸体解剖可观察到基底节呈铁锈色，镜下苍白球和黑质网状区及一些邻近区域存在大量色素聚集，主要为含铁色素。神经轴索呈球形体肿胀、神经元脱失、铁沉积和胶质细胞增生。
（三）临床表现
HSS的临床表现因患者而异。临床上根据发病年龄和疾病进展情况分为经典发作形式和非经典发作形式。但不管何种类型，肌张力障碍是该病最常见的、最突出的症状（Swaiman等，2001）。
经典形式的特征是在10岁以前首次发作并迅速发展，发作后15岁以内逐渐丧失了独立行走的能力。Hayflick等（2003）对一组由98个家庭中123例患者的群体调查发现，早期即存在皮质脊髓束受损的症状，如空间知觉障碍、深反射亢进、肌阵挛和锥体束的伸张体征（如巴宾斯基征）。锥体外系功能障碍的症状和体征可以延缓至数年之后出现，通常以肌张力障碍、步态异常、舞蹈手足徐动症、关节功能失调、语言障碍、智力减退和共济失调等为主要表现，有些病例还可以出现震颤。舞蹈手足徐动症表现为头阵发性不自主后仰，上肢不自主扭转及屈曲运动，拇指阵发性内收。29%患者存在智能迟滞或下降。视神经萎缩是常见的特征，约68%患者伴有视网膜色素沉着。
非经典形式通常在10岁以后，20岁或30岁以前发病，进展相对缓慢，且在起病后15年内能维持独立行走。有73%的患者存在锥体外系症状和体征，但肌张力障碍和强直不如经典形式严重。18%的患者存在皮质脊髓束体征（表3－1）。
（四）分类
在10岁以前即明确诊断为HSS，又分为迅速进展型和缓慢进展型。
通常表现为非特异性运动困难，空间障碍可持续数年，然后出现严重的运动障碍并迅速发展，常不到1年即成残疾。运动障碍包括肌张力障碍、强直和空间知觉障碍，常可发现严重的角弓反张。运动障碍可严重到限制呼吸和进食，出现饮水呛咳等症状。视网膜色素沉着合并视神经萎缩也很常见。有些患儿的周围血液可被查出棘红细胞增多（acanthocytosis），大多数患儿很难生存到5～8岁。
早在1岁左右就有HSS的现象，然而多数患儿在5岁以后出现典型症状。这种类型的患儿症状丰富，表现多种多样，几乎囊括了HSS的所有症状。但运动障碍特别是肌张力障碍是最常见的症状。也存在视神经萎缩、视网膜色素沉着和智能损害，智能损害的形式不一。最近几年MRI检查结果提高了该型的诊断。尽管患者存在运动和关节障碍，但通过目标教育培训，他们还可持续生活数年。
晚发儿童型在10岁以后，18岁以前被确诊为HSS。患儿的病程进展相当缓慢以至可经过一个平稳阶段，特别是经过有效的治疗使运动症状和空间知觉能力得到改善以后。肌张力障碍及关节障碍是突出的症状，也经常出现与肌张力障碍相关的肌肉痛性痉挛，跨步困难呈进行性发展，最终为残疾的主要原因。有些患者可能没有明显智能下降，但复杂的心理计算能力下降，并表现为学习困难。目前还缺乏有关这些患者在经过教育后的结果经验资料。
成年型HSS非常罕见，进展缓慢。常以运动障碍掩盖其他症状，而且比早发型变化更大，同时有明显的手足徐动症、舞蹈症、肌阵挛，肌张力障碍是运动障碍中发生频率最高的症状。有些非典型成年型的类帕金森病也可能与HSS有关，这种类帕金森病可表现为精神迟滞、震颤，接着可出现幻觉和痴呆，治疗上对左旋多巴有效。脑MRI可发现成熟的苍白球、黑质，以及丘脑后结节有铁沉积自然增加。
（五）预后
本病发病年龄早，且预后不良。在一个42例患者的核心组调查显示，10岁以前发病的有24例，15岁以前发病的有34例，22岁以前发病的有39例，3例在晚年断续发作。疾病的平均时间为11年。19例于20岁以前死亡，32例于25岁以前死亡，在35岁以前死亡的共有37例。有些患者由于肌紧张和强直迅速发展而导致咀嚼和吞咽困难以及呼吸系统并发症，在第一个症状出现后的1～2年即死亡。有些患者进展缓慢甚至经过多年的平稳阶段一直持续到30岁以后（Swaiman，2001）。
（六）检查
体格检查有构音障碍、四肢腱反射活跃、两侧或单侧巴宾斯基（Babinski）征、卡达克（Chaddock）征阳性，跟膝腱试验阳性、直线行走困难、视神经萎缩和视网膜色素沉着等症状和体征。
神经心理学测试可发现有严重的认知功能损害，通常只需应用韦氏儿童智力量表（Wechsler children intelligence scale，WCIS）和韦氏成人智力量表（WAIS）就可发现其智力缺损。Bender Gestalt测验显示空间能力损害，明尼苏达知觉测验显示空间知觉能力损害。Grahan Kendall图案记忆测验可发现感知与记忆功能损害。有些成年期起病的患者可能没有明显的智能损害表现，可进行简单计算，但心理计算测试、学习操作能力成绩和复杂逻辑判断能力均有降低。更不能完成高负荷注意表象、语义词汇流畅性和高负荷词汇学习。
PANK2的水平与病情严重程度及进展速度呈正相关，检测PANK2有助于HSS的诊断。一般病例生化化验、肝功能及铜蓝蛋白均正常。虽然正常人亦可有铁在脑内沉积，但异常的、与年龄不符的铁沉积为HSS的特征。双侧苍白球、黑质对称含铁脂色素的沉积是本病病理诊断的标准。
神经影像学资料为HSS的诊断提供了越来越有价值的资料。而且由于PANK2检测需要较高的技术，目前临床主要靠MRI T2WI显示双侧苍白球对称高信号“虎眼征”的特征性影像学表现来诊断。
头颅CT示双侧苍白球区及大脑脚对称性低密度影改变。1．5T及以上的MRI T2WI显示的低密度区域包括基底节，特别是苍白球和黑质，尤其在苍白球低信号的基础上其前内侧对称性出现小斑点状高信号，称“虎眼征”（eye of the tiger sign）。“虎眼征”是铁沉积致神经轴索损害、细胞变性、空泡形成特有的表现，因此可作为影像学诊断的主要依据。在成年型HSS中的脑MRI检查可发现成熟的苍白球、黑质，以及丘脑后结节有铁沉积自然增加。
MRI的梯度回波序列可很好地检测铁在颅内沉积的分布，是诊断神经变性病变的一种非常敏感的检测手段。头颅MRI T2WI或MRI T2的FLAIR序列显示双侧苍白球对称高信号“虎眼征”是本病最具特征性的表现，几乎见于所有PANK2基因突变的典型HSS患者。此外，FLAIR还显示豆状核、尾状核、红核、黑质区都呈高信号现象。
脑电图可显示轻到中度异常，但无特异性，表现为慢波活动明显增多。
（七）诊断
CCMD－3、DSM－Ⅳ以及ICD－10都没有HSS的诊断标准，Swaiman（2001）提出的诊断标准如下。
（1）在20岁以前发病。
（2）症状和体征进行性发展。
（3）有锥体外系功能障碍证据，包括以下1种或多种症状：肌张力障碍、强直和舞蹈手足徐动症。
（4）MRI显示的低密度区域包括基底节，特别是苍白球和黑质（在10岁以前的儿童期最明显）。
（1）皮质脊髓束受损－空间知觉征和（或）趾伸展征。
（2）进行性智能损害。
（3）视网膜色素沉着和（或）视神经萎缩（通常合并视觉－诱发反应－视网膜电图异常），以及染色体异常的阳性家族史。
（4）包括有淋巴细胞和（或）骨髓海蓝色组织细胞在内的胞质体异常。
（1）血浆铜蓝蛋白水平异常和（或）铜浓度或铜代谢异常。
（2）存在明显的神经元铜－脂褐质症，如严重的视觉损害和（或）存在一般类型的难以控制的抽搐发作。例如，非典型HSS没有强直性－阵挛性大发作（generalized tonic－clonic）。
（3）存在亨廷顿病舞蹈症家族史和（或）存在其他染色体为主的神经运动障碍，影像学检查发现存在尾状核萎缩。
（4）氨基己糖苷酯酶A缺乏或单唾液酸四己糖神经节苷脂钠（GM1）－半乳糖苷酶缺乏。
（5）非进展性病程。
（6）缺乏锥体外系体征。
（八）鉴别诊断
HSS与神经元铜－脂褐质症（neuronal ceroid－lipofuscinosis）的鉴别可能比较困难。的确，也有研究认为HSS本身可能就是铜－脂褐质症的一种形式。在神经元铜－脂褐质症患者的周围血液涂片可发现棘红细胞增多和其他特征，包括MRI证据。患者在10岁以前即出现症状并呈暴发性、混合发作性病程，迅速出现肌张力障碍、强直和空间障碍，没有β－脂蛋白代谢异常。有些患者同时具有棘红细胞增多症、前β－低脂蛋白血症、口面运动障碍和MRI发现类似于HSS的表现，提示这种疾病可能是前β－低脂蛋白血症－棘红细胞增多症－视网膜炎色素沉着症－苍白球退行性变综合征（hypoprebetalipoproteinemia，acanthocytosis，retinitis pigmentosa and pallidal degeneration syndrome，HARPS）的表型。
HSS易与亨廷顿舞蹈病相混淆，特别在儿童少年期起病，又有强直发作的情况下。亨廷顿病也是染色体遗传疾病，通常存在尾状核萎缩的证据，临床和实验室检查没有视网膜或视神经改变的症状和体征以及周围白细胞缺乏可以排除。值得注意的是，当青少年患者出现舞蹈症时，通常与HSS的舞蹈手足徐动症不同。GM1和GM2型神经节苷脂沉积症罕见的青少年发作形式与HSS某些症状相似，但可以通过临床和实验室检查鉴别。
肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节（特别是豆状核）为主的中枢神经系统退行性疾病。临床上表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及眼睛角膜色素环（Kayser－Fleisher环，K－F环）、血清铜蓝蛋白水平降低以及尿铜增高，可以诊断肝豆状核变性。
该症又称Fahr病，由多种原因引起两侧对称性基底核钙化。基底核钙化症的病变可导致多种运动和认知障碍等。该病病因不明，可能与以下因素有关：①常染色体隐性或显性遗传；②外源性毒物激活脑内谷氨酸受体，产生神经毒作用导致钙沉积；③铁及磷酸钙代谢异常。Fahr病的诊断根据运动障碍症状伴精神障碍智能减退等，CT、MRI可见双侧基底核对称性钙化斑，有家族史更支持诊断。
本病是甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）产生与分泌减少或其对外周靶器官组织（如骨、肾、肠道等）效应不足而引起低血钙为突出表现的一组疾病。本病原因不明，可能与自身免疫异常有关。其特点是手足搐搦、异位钙化、低钙血症、高磷血症和尿钙、尿磷排泄减少，基底节钙化率达100%。神经系统症状有类似帕金森综合征的表现。精神障碍发生率约为30%～60%。儿童病程较久可出现智能减退。低血钙、高血磷以及CT显示脑基底节区钙化灶是其与HSS鉴别的要点。长期应用钙制剂和维生素D制剂可以控制病情。
纹状体黑质变性（striatonigral degeneration，SND）由Adams等在1961年首次报道。临床较少见，病因不明，属于神经系统变性疾病。中年起病，男性多见。主要表现进行性肌强直、运动迟缓和步态障碍，病情发展到后期可导致自主神经损害、锥体束损害及（或）小脑损害。
其他还应与呈静止性病程的脑性瘫痪、一氧化碳或霉变甘蔗中毒、药物引起的锥体外系症状以及呈进行性病程的青少年型震颤麻痹、帕金森综合征、线粒体脑肌病、Vogt髓鞘形成障碍、Lafora小体病、脑白质营养不良等疾病相鉴别。
（九）预防和治疗
HSS目前尚无有效的预防和治疗方法。Justesen等（1999）描述了1例10岁男孩患者在实施了立体定向苍白球切除术后，肢体功能有所改善，痛性肌张力障碍缓解。Stergaard等（1995）试图利用去铁敏（去铁草酰胺酶，desferrioxamine）系统的铁螯合作用将脑内过多沉积的铁清除掉，已显示既没有减少铁的沉积，也不能改变临床病程。而且，认为系统的螯合疗法能成功地去除大脑铁沉积也没有理论根据。
因此，目前只能以对症治疗来帮助患者解除病痛，肌张力障碍与运动异常最为主要，左旋多巴／卡比多巴（levodopa／carbidopa）常常是有效的，但对早期发病、迅速进展型无效。当左旋多巴／卡比多巴治疗效果不明显时，选用溴隐亭（bromocriptine）单独治疗或合并左旋多巴／卡比多巴治疗常常能获益。如果多巴胺能药物效果不佳，可以给予苯海索治疗，但该药对其他形式的肌张力障碍几乎无效。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）可能对部分患者有一定的疗效。有全身大抽搐发作者可应用抗癫痫药，如卡马西平或苯妥英钠治疗部分性发作。对于震颤尚没有特殊治疗方法，苯托品（benztropine）对震颤和强直都有效果。给予氟哌啶醇（haloperidol）可以减轻不自主运动。对伴有视神经萎缩的视力障碍目前也没有有效的治疗方法。
对于难治性全身性肌张力障碍患者或口服困难患者，可给予鞘内的滴注GABAB受体激动剂巴氯芬（baclofen），剂量500～800mg／d，持续时间较长，有的患者连续鞘内滴注15个月后症状得以改善。由于巴氯芬不能透过血－脑屏障，只能髓鞘内给药。巴氯芬也用于痉挛的治疗，在中度到大剂量时常能明显的减轻僵直和发作性肌强直。
舞蹈性手足徐动症可用地西泮治疗。在构音障碍的早期阶段给予语言治疗是有用的，呼吸困难者可考虑气管切开术，当患者不能吞咽或营养受到影响时，可考虑胃造瘘术。
一些患者可伴随精神病性症状，对于有幻觉和情绪不稳的患者可给予锥体外系副作用小的第二代抗精神病药物，依次为喹硫平、齐拉西酮、奥氮平和利培酮等。如果伴有痉挛或抽搐发作，使用丙戊酸盐更为适宜。禁用酚噻嗪类和丁酰苯类药物，否则会加重震颤。抑郁情绪可以给予选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），其中以舍曲林、西酞普兰和艾司西酞普兰为首选，也可服用5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors，SNRIs）如文拉法辛。抑郁伴有明显强迫症状者可给予氟伏沙明治疗。人格改变尚无有效治疗方法。对智能下降无有效治疗，可适用吡拉西坦口服200～400mg，每日2次或3次；或茴拉西坦口服200mg，每日3次，均为1～2个月为1疗程。
三、关于本案的分析与讨论
患者在16岁以前身体发育和神经系统发育均正常。此后逐渐出现锥体外系症状，进行性加重的口吃和下肢比上肢更为严重的肌张力障碍，病情进展相对缓慢。比较符合HSS的“非典型”病例，在16岁发病，也符合晚发儿童型HSS。MRI检查苍白球区长T2周边环绕低短T2（虎眼征）及临床表现，可以诊断HSS。
本例患者需与下列疾病鉴别：①肝豆状核变性：血清铜蓝蛋白阴性、肝脾不大、无K－F环，脑MRI T2WI有虎眼征，故可排除肝豆状核变性；②特发性甲状旁腺功能减低：游离T3及促甲状腺素升高，血钙、磷正常，脑基底节区无钙化灶，可排除；③特发性基底核钙化症（Fahr’s disease）：血钙、磷正常，脑CT正常，故可排除；④纹状体黑质变性（SND）：早期类似帕金森综合征，震颤、强直、少动，首先累及单侧肢体，中晚期累及双侧肢体，脑MRI检查无虎眼征。
由于该病目前无有效治疗方法，临床上只能对症治疗。本例患者存在强迫症状，继续给予氟伏沙明比较合适，因为氟伏沙明具有抗抑郁和抗强迫的双重作用。九味镇心颗粒具有抗焦虑特点，另一方面也适用于中医辨证患者为心脾两虚证的治疗。在随访的3年时间里，患者的认知功能仍然保持原来的水平，说明治疗方案可能有部分疗效。
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