第一篇　食管病变内镜切除术常见并发症的防治

第一章　食管黏膜病变内镜治疗

第一节　食管癌前病变和早癌

一、食管癌前病变

与其他恶性肿瘤一样，食管黏膜在出现癌变以前，会经过一个相当长的演变阶段，即癌前病变。食管癌的癌前病变是鳞状上皮细胞不典型增生，沿轻度-中度-重度不典型增生-原位癌依次发展，并继续发展成累及不同深度的浸润癌。任何一种癌前病变都分为三个发展方向：①病变稳定，多年不变；②逆转为较轻的病变或好转；③发展为浸润癌。

（一） 病理学

根据不典型增生病变累及上皮层内的不同程度分为三级，并据以评价癌前病变的严重程度：①轻度不典型增生（mild dysplasia）：异型增生细胞主要分布在鳞状上皮的基底部分，不超过上皮全层的下1/3。轻度不典型增生为可逆转性病变。②中度不典型增生（moderate dysplasia）：异型增生细胞累及上皮中层，偶见出现在上皮的表层，但病变主要局限于上皮中层或不超过全层的下2/3，表层细胞分化成熟，排列规则。在食管癌高发人群，中度不典型增生性病变的发生比例显著高于一般人群，应视为密切随访人群。③重度不典型增生（severe dysplasia）和原位癌：为尚未突破基底膜的上皮全层癌变的同义词，是真正意义上的几乎不可逆转的癌前病变。组织学诊断标准为，上皮全层或几乎全层被异型增生的细胞所取代，不除外有时表面仍可见有成熟分化的表层细胞；上皮基底膜结构完整清晰。

（二） 常见的癌前病变

1. 食管慢性炎

慢性食管炎是食管鳞状细胞癌的高发地区人群中最常见病变，其特征为黏膜的糜烂或溃疡形成，伴有黏膜上皮的萎缩和角化不良，基底细胞增生，固有膜呈乳头状伸入表皮层，伴黏膜下充血和炎性细胞浸润，在此基础上可出现上皮的异型增生和癌变。

食管炎是组织学的诊断，在炎症情况下，内镜检查可见黏膜发红、粗大、表面有炎性渗出物，黏膜脆性增加，触之易出血，齿状线模糊，黏膜血管紊乱；较严重的病例黏膜上皮脱落、坏死，形成出血点、糜烂，甚至溃疡；重度食管炎可出现食管狭窄及Barrett食管。诊断食管炎必须有黏膜破损，如有出血点、糜烂、溃疡等改变，不能仅凭黏膜色泽改变，炎症必然有黏膜红肿，但黏膜红肿不一定意味有炎症。

根据中国反流性食管炎试行方案诊断（中国烟台会议分类法，1999年），共分4级：0级为正常（可有组织学改变）；Ⅰ级：点状或条状发红，糜烂，无融合现象；Ⅱ级：有条状发红、糜烂，并有融合，但非全周性者；Ⅲ级：病变广泛，发红、糜烂融合呈全周性，或溃疡形成。存在食管狭窄等并发症即分入Ⅲ级。国内陶德明等对46 161例食管上皮正常、增生的癌变率的研究显示重度不典型增生癌变率为38.9%，平均癌变时间3年7个月。有学者建议，食管上皮高度不典型增生患者可以进行局部黏膜切除或每3个月一次的内镜活检随访。

2. Barrett食管

Barrett食管（Barrett esophagus，BE）是指食管的复层鳞状上皮被化生的柱状上皮所替代的一种病理现象。国外研究发现，BE发生食管腺癌的危险是正常人群的30～125倍，BE出现异型增生被认为是腺癌发生的重要预示。因BE与食管腺癌的发生密切相关，为食管癌前病变之一，近年来受到广泛重视。

BE的形成系长期的胃内容物反流入食管持续刺激食管黏膜，食管鳞状上皮表面细胞损伤脱落后，残留的基底细胞中的多能干细胞发生多向分化，化生为耐酸的柱状上皮。BE主要组织学改变为正常食管复层鳞状上皮由柱状上皮替代，黏膜固有层常有充血、水肿、炎症细胞浸润和纤维化，但黏膜下及肌层正常。BE的柱状上皮有3种类型，第一型为胃底或胃体型黏膜；第二型为交界型黏膜，以贲门黏液腺为特征；第三型为特化型（specialized columnar metaplasia，SCM），即肠型黏膜，表面为绒毛状，含杯状细胞，为不完全性肠化生。

BE患者的症状主要由反流性食管炎引起，化生黏膜本身不引起症状。诊断主要依靠辅助检查，其中最常用且最可靠的方法是内镜下活检。

BE在内镜下的典型表现为食管下段粉红或白色的光滑鳞状上皮中出现柱状上皮区，呈天鹅绒样红色斑块，常较正常胃黏膜更红（图1-1）。BE红斑形状不一，呈绒状，亦可光滑或呈结节状，与鳞状上皮分界明显。BE黏膜长度达到或超过3cm的称为长段BE（long segment Barrett esophagus，LSBE），短于此者为短段BE（short segment Barrett esophagus，SSBE）。BE患者中约40% 发生食管狭窄，病变后期胃镜很难通过。内镜下见胃食管交界处（GEJ）以上的食管下段正常的黏膜中有红色斑片，在该处取活检行病理检查为有化生的柱状上皮，即可诊断为BE。BE的确诊要靠组织学检查发现化生的柱状上皮。内镜下BE可分为3型：①全周型：红色黏膜由胃向食管延伸，累及全周，与胃黏膜无明显界限，不伴食管炎或狭窄时多单纯表现为齿状线上移，但形状不规则；②岛型：齿状线以上出现一处或多处斑片状红色黏膜，与齿状线不连，多为圆形或椭圆形；③舌型：齿状线局限舌形向上突出，红色黏膜呈半岛状。舌型BE若长度很短则内镜下不易发现。

BE发生食管癌的危险性较普通人群明显为高，因此主张对BE进行内镜监测，即定期内镜随访、多点活检组织病理学检查。异型增生是BE癌变的先兆，但异型增生无特征性的内镜表现，确定常需依靠活检病理检查，在BE区域内多象限小间隔活检，必要时大块活检可以提高异型增生的发现率。近来有报道内镜荧光法可增加活检检测BE异型增生的阳性率，患者服5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）后，因异型增生的上皮可积聚原卟啉，经内镜导入的蓝色光照射可诱发出红色荧光，在此处活检阳性率更高。对BE患者进行内镜监测非常重要，特别对肠上皮型LSBE，尤伴有轻度异型增生者应3～6个月内镜复查一次，若连续两次内镜监测未发现异型增生或异型增生无进展，则可延长复查间隔至1～2年，而中、重度异型增生者应缩短复查间隔至1～2个月。

3. 其他癌前疾病

食管癌的癌前疾病还包括缺铁性咽下困难综合征（Plummer-Vinson syndrome）、掌跖角化症（Howell-Evans syndrome）和贲门失弛缓症等。

二、食管早癌

凡局限于食管黏膜内及黏膜下层的食管癌称为早期食管癌，包括原位癌（Tis）、黏膜内癌和黏膜下浸润癌（T1），其自然生存率（未治疗）为40%～70%。故及早发现和检出食管癌前病变，可有效预防和早期发现食管癌；一旦确诊为早期食管癌，应采取相应的治疗措施，以免贻误治疗时机。

食管癌是我国的常见恶性肿瘤之一，病因未明。食管鳞状上皮细胞增生和食管癌密切相关，食管癌高发区食管上皮增生的发生率较高，食管上皮增生特别是不典型增生应视为食管癌前病变，列为重点防治对象。

（一） 形态分类

凡局限于食管黏膜内及黏膜下层的食管癌称为早期食管癌，主要特征为局限性充血、浅表糜烂、粗糙不平等黏膜浅表病变（图1-2），与食管良性病变不易鉴别。有学者对高发区大样本高危人群行内镜检查后把早期食管癌形态分为4个类型

1. 充血型

病变区黏膜平坦，表现为小片状不规则充血，与正常黏膜界限不清，质脆，触之易出血，管腔壁蠕动正常。多经脱落细胞学普查发现，内镜检查容易遗漏。

2. 糜烂型

最常见，约占45%；病变黏膜在充血基础上出现中央轻度凹陷，边界清晰，呈不规则的地图样，有点、片状糜烂或浅溃疡。表面覆薄苔，质脆，管腔尚柔软。

3. 斑块型

病变黏膜变白，表面轻度隆起，粗糙不平，呈颗粒样改变，质脆，较大病灶可伴有浅表溃疡。浸润深度较前两种深，但管壁扩张度正常。

4. 乳头型

最少见，约占早期食管癌的3%；病变黏膜不规则增厚，呈乳头样，小结节息肉样隆起，直径小于1cm，基底宽，表面充血、糜烂，偶有出血。

（二） 常用的诊断方法

早期癌灶比较小，应重视内镜下活检，尤其是首块活检宜选择最可疑部位，并多点、多块取检，提高活检的阳性率。为提高食管早癌的检出率，常采用以下特殊内镜检查方法。

1. 染色内镜

染色内镜，又称色素内镜，指通过各种途径（口服、直接喷洒、注射）将色素染料导入内镜下要观察的黏膜，使病灶与正常黏膜颜色对比更明显，有助于辨认病变并针对性的活检（图1-3）。目前常用以下染色剂：①复方碘溶液（Logul液）染色法：常用浓度1.2%～1.5%，正常鳞状上皮细胞含大量糖原，遇碘反应呈棕褐色；而糖原被癌细胞或异型细胞消耗尽时不出现碘反应，即不着色（图1-4～图1-8）。一般3～5分钟后退色，故活检需迅速、准确。但在食管良性溃疡、炎症、不典型增生等病变时，由于上皮细胞的不同程度损害也可呈淡染或不染色，故这一方法对鉴别食管良恶性病变缺乏特异性。②甲苯胺蓝染色法：甲苯胺蓝为亲肿瘤细胞核的染料，可以浸透5～6层细胞深度，染成蓝色，周边正常黏膜不着色；对于食管炎症、BE、肿瘤可呈由浅到深的染色；但根据染色程度无法区分癌变和重度不典型增生。③甲苯胺蓝-复方碘双重染色法：利用不同染料的不同作用原理，可以弥补单一染色的不足，对食管病变的观察更为准确。复方碘染后癌灶呈不着色，与甲苯胺蓝进行双重染色后，蓝色区为肿瘤病灶，棕褐色为正常黏膜，两种颜色之间为浸润区；故双重染色法有助于确定病灶的性质及浸润范围。

2. 超声内镜

超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）通过显示肿瘤侵犯食管壁5层结构的深度和范围，周围器官和淋巴结有无转移，对病灶进行定性诊断，被认为是目前对食管癌TNM分期最准确的方法之一，为食管癌分型、分期和制订治疗方案提供依据。

EUS通过观察纵隔、贲门淋巴结可以判断转移的可能性。淋巴结<5mm，很少发生转移；淋巴结>10mm，若为圆形50%以上发生转移，若为椭圆形大约15%转移阳性。

对于食管早癌，EUS的意义在于精确区分癌灶浸润深度，即鉴别黏膜内癌和黏膜下癌。黏膜内癌指鳞癌细胞呈条索状或团块状突破上皮基底膜，向下浸润性生长达固有膜或浸润黏膜肌层（图1-9），淋巴结转移相对少，可行内镜下治疗进行根治；而黏膜下癌指癌细胞群突破基底膜向下穿透黏膜肌层达黏膜下层（图1-10），部分已有淋巴结转移，内镜下治疗存在一定难度与风险，手术治疗为最佳选择。

3. 放大内镜

放大内镜兼有常规内镜和放大观察双重功能，它可以将常规内镜所见的病变放大35～170倍再进行观察，可重点观察隐窝、腺管开口形态或黏膜下血管形态，然后在局部酌情喷洒Logul溶液或甲苯胺蓝，以使病变在放大内镜观察下更加清晰，故又称放大色素内镜。利用放大内镜的放大效应和上皮细胞对色素的内吞作用，观察食管上皮细胞的细微结构，对早期黏膜病变的诊断效果明显优于普通胃镜。研究认为，放大色素内镜有助于识别BE柱状上皮中出现的肠上皮化生和高度不典型增生的部位，是提高肠上皮化生检出率和检测黏膜是否出现高度不典型增生的有效工具，为早期食管癌的检出提供一种快捷、无创并准确的检查手段。

4. 内镜窄带成像术

窄带成像术（narrow band imaging，NBI）是一种新兴的内镜技术，利用滤光器过滤掉内镜光源所发出的红蓝绿光波中的宽带光谱，仅留下窄带光谱用于诊断消化道各种疾病。其主要临床用途是首先从较远的视野发现病变，确定病变范围（图1-11），然后近距离放大以识别黏膜细微形态和毛细血管模式的改变，鉴别病变性质。一项对Barrett上皮pit pattern和上皮内血管模式的观察，以判断异型增生程度的临床研究结果显示：上皮化生的血管模式主要为规则绒毛状或脑回状（80%），或平坦的黏膜中有规则的分支状血管（20%）；而上皮内瘤变形成则表现为pit pattern不规则或中断，不规则的血管模式和出现异常的血管，所有的上皮内瘤病例至少有1项异常，85%病例有2项或更多的异常。异常越多表明异常增生的等级越高。NBI加放大内镜诊断敏感性为94%，特异性为76%，其阳性预测值为0.64，阴性预测值为0.98。

5. 荧光内镜

利用彩色成像技术，以氮-镉激光、氪激光为激发光源，有的辅以光敏剂加强肿瘤色带，用高敏摄像机摄取人体组织红和绿色谱，取得谱区荧光，利用成像颜色的差别区分良、恶性。荧光内镜诊断恶性肿瘤是一种既能定位诊断又有指导医生取活组织检查的有效诊断手段。有研究表明其对早期癌灵敏度高，尤其对癌前病变即不典型增生的检出率大大优于常规的诊断方法，符合率可达到95%。可能原因是早期癌，特别是癌前病变处于新生期，血供丰富，卟啉代谢旺盛，因此敏化荧光也最强。Nipsuj等对一组疑似早期食管癌的患者进行荧光内镜检查，发现对活检标本中度和重度不典型增生灶检出率，普通内镜为0.7%，荧光内镜为8.3%；对低度不典型增生灶检出率，普通内镜为19.1%，荧光内镜为26.6%。与内镜活检相比，荧光内镜诊断早期食管癌具有快捷、一次多点检测、能减少样本误差、显著缩短检查时间等优点。