慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的特征是气道炎症与肺功能进行性下降，促炎介质与抗炎介质的不平衡而致肺气肿进展 ^［1］。从长远来看，抑制炎症反应治疗可延缓疾病进展即控制炎症过程可改善肺功能和降低COPD恶化的发生率 ^［2］。全身性类固醇是目前抑制炎症治疗中最有效的药物，但其可引起骨骼肌肌病，增加死亡率 ^［3，4］；吸入皮质类固醇可有效抑制哮喘患者的气道炎症，但是对COPD患者的作用仍存在争议 ^［5］。

关于吸入糖皮质激素在COPD治疗中的作用，许多研究采用不同的终点和结局指标，如肺功能、死亡率、急性加重、健康相关的生活质量和症状、支气管扩张剂的使用、运动能力及生物标志物等。其中，吸入糖皮质激素对肺功能、死亡率、急性加重、健康相关的生活质量的影响至关重要。

Sorianoet等 ^［6］人通过汇总分析了7个长期随机临床试验，分析认为吸入糖皮质激素治疗并不影响FEV ₁下滑。吸入糖皮质激素治疗的前6个月，对FEV ₁仅产生较小的改善作用，这一作用在女性戒烟患者中表现最突出。超出6个月，吸入糖皮质激素治疗并不能阻止FEV1下滑。最近一个Cochrane系统分析，纳入55个初级研究，共16 154人参与，证实了长期吸入糖皮质激素（>6个月）并没有持续降低COPD患者FEV ₁下降的速度 ^［7］，虽然大量的趋向COPD治疗改革的研究发现，与安慰剂的吸入糖皮质激素单药治疗的差异是氟替卡松浓度为1000μg/d，FEV ₁ 每年下降42ml，安慰剂组，FEV ₁ 每年下降55ml ^［8］。

另一项吸入皮质类固醇在阻塞性肺疾病患者中的应用研究（GLUCOLD），得出的结果与上述荟萃分析的结果相反。轻度至中度COPD患者且没有使用吸入糖皮质激素至少6个月时，若采取吸入糖皮质激素治疗长达30个月后，能增加FEV ₁，并改善支气管高反应性，改善炎症相关指标 ^［9］。GLUCOLD研究中强调，其大多数患者表明支气管高反应性以及适度的FEV ₁的可逆性，这一经典的表现被归因于哮喘，可以作为一亚组来鉴定COPD患者对吸入糖皮质激素具有良好的反应特性。该GLUCOLD研究小组研究表明吸入糖皮质激素不仅能预防支气管的炎症，也可能通过增加COPD特定的细胞外基质蛋白来改变气道结构，这与COPD患者的肺功能改善有关 ^［10］。

Sin等 ^［11］通过系统评价分析认为吸入糖皮质激素治疗与COPD患者较低的死亡率相关。在死亡率方面，接受吸入糖皮质激素治疗的女性、曾经吸烟者获益更多。但Yanget等 ^［7］人采用Cochrane系统评价分析，发现在死亡率方面，吸入糖皮质激素治疗组与安慰剂组相比没有统计学差异，九项研究分析发现其相对危险度为0.98（95%CI 0.83～1.16，8390人）。然而，在1年时间的研究及统计分析发现，吸入糖皮质激素治疗组与安慰剂相比，其相对危险度为0.66（95%CI 0.33～1.31，1907人）；而在2年时间的研究及统计分析发现，吸入糖皮质激素治疗组与安慰剂相比，其相对危险度1.0（95%CI，0.85～1.20，6483人参加）。

Yang IA等 ^［7］人通过循证医学分析已确认吸入糖皮质激素在预防COPD急性加重方面获益并不多。一项研究中，浓度为<1000μg丙酸倍氯米松（BDP）当量/天与安慰剂相比较，在预防COPD急性加重方面并没有表现出统计学差异 ^［7］。在任何情况下，吸入糖皮质激素撤出治疗可能会导致部分患者COPD加重 ^［12］。此外，一些研究还试图评估停止使用吸入糖皮质激素对COPD急性加重的发生频率和严重程度的影响。但一项纳入11项研究（8164例）的荟萃分析认为，吸入糖皮质激素与安慰剂相比（平均随访时间2.1年），其功效可使COPD急性加重发生率减少18%，（RR=0.82，95%CI 0.73～0.92），这与基础肺功能水平无关 ^［13］。

Cochrane Airways Group的一系统评价，通过SGRQ评分发现，长期使用吸入糖皮质激素会减缓健康生活质量下降的速度。然而，其减缓下降的幅度相对较小，且目前尚不清楚该结果是否与其他因素（如病情加重的次数减少）有关。然而，必须强调的是，COPD患者吸入糖皮质激素与生活质量下降相关，这可能与长时间吸入糖皮质激素导致的相关不良事件发生有相关性 ^［14］。

多数国家和国际COPD指南中推荐，吸入糖皮质激素仅适用于患有严重损害和急性发作的高危人群。英国的卫生与临床优化指导研究所鼓励吸入糖皮质激素作为单药治疗，但如果患者有中度或重度COPD，或患者每年正在经历两次或两次以上病情加重，需要吸入糖皮质激素治疗，同时也鼓励其与支气管扩张剂联合使用。《美国医师学会及胸科学会和欧洲呼吸学会临床实践指南》更新申明，对于稳定期COPD患者，吸入糖皮质激素并不是首选的药物。当FEV ₁<60%预计值时，临床医师可使用吸入糖皮质激素（吸入糖皮质激素）与长效β受体激动剂（LABAs）或长效抗胆碱药（LAMAs）对症治疗 ^［15］。《2013版全球的倡议慢性阻塞性肺疾病（GOLD）策略报告》称，正规使用吸入糖皮质激素可改善症状及肺功能和提高生活质量，减少FEV ₁预计值<60%的患者急性加重的发生率 ^［16］。因此，《指南》建议吸入糖皮质激素联合LABAs，或联合LAMAs治疗那些症状比较少但有急性加重高风险的患者，以及症状很多同时有病情急性加重的高危患者。对于这些患者，也推荐使用联合应用3个类别的药物（吸入糖皮质激素+ LABA+ LAMA） ^［16］。西班牙最近的《COPD指南》认为，COPD存在临床异质性，并建议根据该疾病的临床表型来制订特定的治疗方法。建议吸入性糖皮质激素可以在COPD混合型（即那些气流阻塞不完全可逆的，并伴有可逆性梗阻）患者中使用 ^［17］。《指南》推荐尝试减少吸入性糖皮质激素剂量直到最低有效剂量。此外，吸入糖皮质激素可以使用在尽管已予一种或两种长效支气管扩张剂治疗但病情加重的中度COPD患者。已使用两种药物（2种长效支气管扩张剂或一种长效支气管扩张剂加上吸入糖皮质激素）治疗的重度COPD患者，若症状未控制或病情加重，三联疗法（LAMA+ LABA+ 吸入糖皮质激素）可以使用。

最近一项双盲，随机，平行组研究，共纳入2485例COPD急性发作患者，在6周的筛选期予三联疗法：噻托溴铵（18μg，每日1吸），沙美特罗（50μg，每日2吸），丙酸氟替卡松（500μg，每日2吸）。6周后，以1∶1的比例把所有患者随机分为继续接受三联法治疗组，或分为三步逐步停用丙酸氟替卡松组（每6周逐步减少，每日总剂量从 1000μg 到 500μg，再到 200μg，最后替换为安慰剂）。该实验主要研究终点为中至重度 COPD 的首次发作时间。同时对肺功能、健康状况和呼吸困难程度进行监测。最终统计分析显示，与继续使用吸入糖皮质激素组相比，停用吸入糖皮质激素组中至重度 COPD 首次急性加重达到了预设非劣性标准95% 置信区间上限1.20，风险比为1.06。治疗 18 周后（完全停用糖皮质激素），停用吸入糖皮质激素组 FEV1谷值校正后的平均减少值比继续使用吸入糖皮质激素组高38ml；治疗52周后，两组间这一指标的改变相似（均为 43ml）。停用吸入糖皮质激素组患者的呼吸困难未见改变，而健康状况的变化也很微小。因此该研究认为接受噻托溴铵和沙美特罗治疗的重症 COPD 患者，逐渐停用吸入糖皮质激素与继续使用糖皮质激素治疗相比，COPD发生中至重度急性加重的风险相似。然而，在停用糖皮质激素的最后步骤时，COPD患者的肺功能降幅较大 ^［18］。

尽管吸入糖皮质激素在目前的国内和国际指南中有明确推荐意见（前文已提及），然而，临床仍然存在过度使用吸入糖皮质激素的情况。此外，虽然单用的吸入糖皮质激素没有被批准用于COPD的治疗，但仍有专科医师为COPD患者开单药吸入糖皮质激素治疗。最近一个多中心（49个意大利肺病科，均匀地分布在全国各地），横断面观察性研究表明，GOLD国际指南与目前临床实践关系不大 ^［19］。意大利专家认为，吸入糖皮质激素联合长效支气管扩张剂也可用于COPD轻症患者，或有阻塞症状的患者。分析认为，在临床实践中的实际用药，多数COPD患者不论气流受限的程度及病情加重与否均使用吸入糖皮质激素 ^［20］。必须强调，虽然TORCH数据分析表明，COPD患者可能从吸入糖皮质激素/ LABA联合治疗中获益，但即使在COPD稳定期，关于吸入糖皮质激素在COPD早期治疗中是否获益，目前都没有确凿的证据 ^［19］。

我们现在认识到，由于COPD个体存在不同的表型及重叠特征，因此各自代表着不同疾病，而不是所有的患者对目前药物治疗都能有相应的反应。我们应努力去弄清COPD的临床亚型及其病理生理类型 ^［21］，这也许有利于医师根据COPD患者的个体表型来改进目前的治疗策略 ^［22］。然而，事实上很难界定的所有COPD的表型。显然，吸入糖皮质激素在治疗COPD和哮喘重叠综合征患者更为有效 ^［23］。但是，由于COPD本身的特点，在多数情况下，吸入糖皮质激素应与长效支气管扩张联合使用 ^［24］。有趣的是，两个随机对照试验共>1500 例COPD患者相关数据分析认为，接受利尿剂和那些FEV ₁ >12%且没有接受利尿剂的患者，在接受吸入糖皮质激素/LABA治疗组与LABA单一疗法组相比，更可能经历COPD相关的急性加重 ^［24］。以上建议是否真正描述了COPD的差异，以及这些研究结果是否可以推广，仍有待进一步在临床实践中摸索。但是，COPD患者吸入糖皮质激素，至少在某些亚型使用是有余地的 ^［22］，如：除非患者伴随哮喘否则吸入糖皮质激素不应该使用，这有待于进一步探索 ^［24］。

总之，糖皮质激素吸入治疗可以缓解COPD患者病情的恶化，抑制多种炎症细胞的扩散和增长，改善COPD患者的肺功能和呼吸状况，提高患者的生活质量，降低COPD患者病死率。吸入糖皮质激素仍在不断的研究发展中，积极提高肺功能改善能力及其药敏性，帮助患者恢复健康，具有一定的临床价值。

1.Brusselle GG，Joos GF，Bracke KR. New insights into the immunology of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet，2011，378（9795）：1015-1026.

2.Cazzola M，Page CP，Calzetta L，et al. Emerging anti-inflammatory strategies for COPD. Eur Respir J，2012，40（3）：724-741.

3.Raissy HH，Kelly HW，Harkins M，et al. Inhaled corticosteroids in lung diseases. Am J Respir Crit Care Med，2013，187（8）：798-803.

4.Ceviker Y，Sayiner A. Comparison of two systemic steroid regimens for the treatment of COPD exacerbations. Pulm Pharmacol Ther，2014，27（2）：179-183.

5.Jen R，Rennard SI，Sin DD. Effects of inhaled corticosteroids on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease：a systematic review and meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2012，7：587-595.

6.Soriano JB，Sin DD，Zhang X，et al. A pooled analysis of FEV1 decline in COPD patients randomized to inhaled corticosteroids or placebo. Chest，2007，131（3）：682-689.

7.Yang IA，Clarke MS，Sim EH，et al. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev，2012，7：CD002991.

8.Celli BR，Thomas NE，Anderson JA，et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease：results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med，2008，178（4）：332-338.

9.Lapperre TS，Snoeck-Stroband JB，Gosman MM，et al. Effect of fluticasone with and without salmeterol on pulmonary outcomes in chronic obstructive pulmonary disease：a randomized trial. Ann Intern Med，2009，151（8）：517-527.

10.Kunz LI，Strebus J，Budulac SE，et al. Inhaled steroids modulate extracellular matrix composition in bronchial biopsies of COPD patients：a randomized，controlled trial. PLoS One，2013，8（5）：e63430.

11.Sin DD，Wu L，Anderson JA，et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Rev Port Pneumol，2005，11（6）：603-607.

12.van der Valk P，Monninkhof E，van der Palen J，et al. Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease：the COPE study. Am J Respir Crit Care Med，2002，166（10）：1358-1363.

13.Agarwal R，Aggarwal AN，Gupta D，et al. Inhaled corticosteroidsvs placebo for preventing COPD exacerbations：a systematic review and meta regression of randomized controlled trials. Chest，2010，137（2）：318-325.

14.Zervas E，Samitas K，Gaga M，et al. Inhaled corticosteroids in COPD：pros and cons. Curr Drug Targets，2013，14（2）：192-224.

15.Qaseem A，Wilt TJ，Weinberger SE，et al. Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease：a clinical practice guideline update from the American College of Physicians，American College of Chest Physicians，American Thoracic Society，and European Respiratory Society. Ann Intern Med，2011，155（3）：179-191.

16.Pauwels RA，Buist AS，Calverley PM，et al. Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease（GOLD）Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med，2001，163（5）：1256-1276.

17.Miravitlles M，Soler-Cataluña JJ，Calle M，et al. Spanish COPD Guidelines（GesEPOC）：Pharmacological treatment of stable COPD. Aten Primaria，2012，44（7）：425-437.

18.Magnussen H，Disse B，Rodriguez-Roisin R，et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med，2014，371（14）：1285-1294.

19.Cazzola M，Segreti A，Bettoncelli G，et al. Change in asthma and COPD prescribing by Italian general practitioners between 2006 and 2008. Prim Care Respir J，2011，20（3）：291-298.

20.Franssen FME，MA Spruit，Wouters EFM. Determinants of polypharmacy and compliance with GOLD guidelines in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2011，6：493-501.

21.Agusti A，Calverley PM，Celli B，et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respiratory Research，2010，11（1）：122.

22.Miravitlles M，Soler-Cataluña JJ，Calle M，et al. A new approach to grading and treating COPD based on clinical phenotypes：summary of the Spanish COPD guidelines（GesEPOC）. Prim Care Respir J，2013，22（1）：117-121.

23.Miravitlles M，Soler-Cataluña JJ，Calle M，et al. Treatment of COPD by clinical phenotypes：putting old evidence into clinical practice. Eur Respir J，2013，41（6）：1252-1256.

24.Disantostefano RL，Li H，Rubin DB，et al. Which patients with chronic obstructive pulmonary disease benefit from the addition of an inhaled corticosteroid to their bronchodilator? A cluster analysis. BMJ Open，2013，3（4）. pii：e001838.