第二节　遗 传 咨 询

根据美国人类遗传协会（American Society of Human Genetics，ASHG）与遗传咨询师协会（National Society of Genetic Counselors，NSGC）对遗传咨询（genetic counseling）基本内容做出的界定，遗传咨询是遗传咨询师（counselor）或临床遗传学家（clinical geneticist）通过与咨询者（consultant）的商谈交流，帮助咨询者理解疾病发生发展中的遗传因素，进而使其适应疾病对医疗、心理及家庭的影响。更具体地说，遗传咨询就是帮助咨询者了解所患疾病的遗传病因、诊断、治疗、预防与预后等相关知识与信息。通过确定疾病的遗传方式、评估再发风险及提出风险干预选项，使咨询者逐步认知与接受相关风险，在充分知情同意前提下自主决定与选择风险管理措施。与此同时，遗传咨询还强调为咨询者介绍所患疾病的相关医疗救助渠道，介绍科学研究现状与疾病自助团体的信息，并为舒缓与适应疾病带来的情感、家庭及社会等压力提供持续的心理支持。

一、遗传咨询的对象与指征

（一）遗传咨询的对象

遗传咨询的对象包括：罹患染色体病、基因组病、单基因病、多基因病、出生缺陷病、线粒体病或肿瘤等显著受累于遗传物质异常的疾病患者及其家系成员；年龄超过35岁的高龄孕妇；近亲结婚者及相关家系成员等。近年来，随着产前筛查的开展与普及，越来越多产前筛查高风险的孕妇也开始寻求遗传咨询服务。

（二）遗传咨询的指征

遗传咨询所涉及的疾病及其表型构成了咨询的指征，通常包括：智力障碍或发育迟滞；单一或多发性先天畸形及出生缺陷病；染色体平衡易位或有反复流产、死胎等不良妊娠史；年龄达到或超过35岁的高龄孕妇；产前筛查、产前诊断或新生儿筛查阳性；原因不明的不孕不育；原发性严重生精障碍、原发性闭经或性发育异常；遗传病家系的患者或其他成员；家系中存在近亲婚配情况，或近亲结婚的夫妻；欲行产前诊断的夫妻；欲行症状前诊断的高风险家庭成员；有环境致畸物接触或暴露史；对任何其他疾病遗传因素存疑的，尤其遗传率较高与家族聚集的肿瘤与常见病。

（三）遗传咨询的常见病种

常见的常染色体病包括21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征、各种平衡与非平衡染色体易位；性染色体病包括男性47，XXY与47，XYY，女性47，XXX与45，X；常染色体显性遗传病包括成人型多囊肾病、亨廷顿症、神经纤维瘤、腓骨肌萎缩症、寻常型鱼鳞病、家族性多发性结肠息肉、视网膜色素变性等；常染色体隐性遗传病包括脊肌萎缩症、视网膜色素变性、非综合征性耳聋、苯丙酮尿症、严重的血红蛋白病、白化病、各种代谢病等；X连锁隐性遗传病包括红绿色盲、进行性肌营养不良症、甲型血友病、视网膜色素变性、鱼鳞病等；Y连锁遗传病包括Y连锁严重生精障碍。

（四）遗传咨询与其他相关临床主体的关系

1.与专科医生的关系

遗传性疾病分散在临床各科，专科医生比较熟悉患者的临床症状、体征及各种非遗传学检查，而遗传咨询人员则在分析判断基因型/核型与疾病表型的关系中具有更强的专业能力。因此，咨询者的诊断由遗传咨询人员与专科医生共同完成较为可靠。如需要，应将患者推荐至专科医生处进行对症治疗。

2.与遗传学检查实验室的关系

从专业分工来看，实验室的工作重点通常是检出受检者的遗传变异；而遗传咨询中更关注致病性突变，即证实核型/基因型与疾病表型的关系。这一特点决定了病因诊断往往是遗传咨询主导的，由实验室分阶段的从患者或先证者检查，到家系成员与群体检测，甚至到遗传突变的功能分析的过程。

3.与产前诊断机构的关系

产前诊断是再发风险干预的重要环节之一。在咨询者做出决定之后，应向咨询者或产前诊断机构提供病因诊断与基因型资料，可协助咨询者预约产前诊断，并为咨询者解释产前诊断结果及面临的风险。

4.与辅助生殖机构的关系

通过辅助生殖的植入前遗传学诊断（pre-implantation genetic diagnosis，PGD）技术，即第三代试管婴儿技术干预再发风险，可以避免反复引产对母亲造成的损害，因此也是重要的风险管理措施之一。另外，对于遗传病因明确的严重生精障碍患者要求进行辅助生育的，在咨询者做出决定之后，应向咨询者或辅助生育机构提供病因诊断与基因型资料，就精子的获取及供体的选择进行特别说明，如Y染色体AZFa与AZFb微缺失患者不宜通过睾丸穿刺获取精子，只能采用供精受精等，并为咨询者后续可能的产前诊断提供帮助。

二、遗传咨询的基本步骤与原则

（一）遗传咨询的基本步骤

1.建立诊断

建立诊断是正确咨询的前提与基础，当面对咨询者时，首先应考虑的问题是疾病诊断是否明确。疾病诊断包括临床诊断与病因诊断。

（1）临床诊断：

建立临床诊断需要收集的信息包括：①病史。患者的体检情况、出生史、发育史、发病年龄、先天异常或出生缺陷、住院与外科手术情况、用药史、致害因子暴露史、生育史以及相关疾病专科检查结果。②家族史与系谱图。前者包括种族、近亲婚配情况、患病人数及亲缘关系、先证者与家系患者年龄及临床表现等；后者特指根据单基因遗传病家系的家族史，利用标准的系谱符号构建完整的系谱图。

（2）病因诊断：

考虑到疾病的遗传异质性及明确亲代基因型在再发风险评估中的重要作用，需进一步利用遗传学检查尽可能地明确病因诊断。在实践中，临床诊断是病因诊断的基础，而病因诊断是验证临床诊断的重要方式。在这一过程中，首先确定家系中最适合进行遗传学检查的对象。通常对先证者或家系患者的检测更有利于证实基因型与疾病表型的关系。其次是选择合理的检查方法或策略。以常染色体显性多囊肾病1型（polycystic kidney disease type 1，PKD1）家系为例，当先证者的遗传学检查已发现PKD1基因有一个致病突变时，其子女的检查无须进行全基因测序分析，直接靶向检测已知突变即可。再如杜氏进行性肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）家系，约65%～70%的患者发生DMD基因的大缺失/重复，因此首先应进行该基因的缺失/重复检测，未发现大缺失/重复再进行该基因的序列分析以寻找小的缺失/插入及单碱基突变等。最后须遵循知情同意原则。在进行检查前，应告知遗传学检查的目的与作用，分析检查的可能结果，讨论检查技术的局限及受检者面临的潜在风险等。在获得检查结果后，解释结果的临床意义、检查的灵敏度与特异性及建议可能的后续检查。

需要特别注意的是，在单基因病的基因诊断中，检测技术与策略对病因诊断的结果及解释影响较大。其中：①直接基因诊断针对的是致病基因的突变，阳性结果是临症诊断、症状前诊断、携带者筛查及产前诊断的确切依据；间接基因诊断利用靶基因内或两侧的多态位点基因型区分出家系中致病基因与野生基因，利用风险染色体的传递情况进行携带者筛查或产前诊断。由于这些多态位点与未知突变点之间可能发生重组交换，因此检测结果理论上始终存在错误的可能。②已知突变检测直接分析靶基因中已知的热点突变，阴性结果不能排除致病基因内存在其他少见突变的可能；未知突变检测通常采用全基因测序等方法，较前者的突变检出率显著更高，其阴性结果在排除致病基因突变中具有更强的证据力。

在疾病诊断阶段，遗传咨询的重点是帮助咨询人了解遗传因素在所患疾病发生中的作用、自然病程、诊断标准、治疗及预后等知识与信息；理解各种检查，尤其是患者及其家系成员遗传学检查的必要性，并对检查结果的临床意义进行解释。需要注意的是，对于遗传学检查，通常不需要对咨询者提及具体的专业技术细节及强调其复杂性，以免加重咨询者的心理负担。

2.再发风险评估与风险咨询

再发风险评估（recurrence risk assessment）是遗传咨询的核心环节之一，是遗传咨询师或临床遗传学家独立地根据咨询者家系情况与疾病诊断，利用遗传学基本原理对咨询者及其家系成员的疾病再发风险进行分析与计算的过程。

单基因病的遗传咨询中，确定疾病遗传方式是再发风险评估的前提，其所需资料包括：①系谱图。当家系中有两个及以上患者时，可以较容易地对遗传方式进行初步判断。不足在于当家系较小或疾病散发时，可能难以从系谱图中获得相关信息。②家系患者的临床诊断。准确的临床诊断可以为家系致病基因性质提供重要的信息，尤其是唯一致病基因的单基因病。③家系患者的病因诊断。在面对遗传异质性的单基因病时，致病基因的确定可以为疾病遗传方式提供确切信息。上述三个方面的资料均具有判断单基因病遗传方式的能力，在实践中并非缺一不可，但其结果不能相互矛盾。

在确定再发风险后，将其展现给咨询者并进行合理的商讨是一个关键。在这一过程中应注意几点：①帮助咨询者清晰理解概率。概率是指特定事件发生的可能性。在实践中，应强调每次生育事件，包括已经发生与即将发生的生育再发风险都是一样的。如夫妻一方为常染色体显性遗传病患者，后代再发风险为1/2，在已有一个患儿情况下，第二胎再发风险同样为1/2。同样重要的是，应当帮助咨询者对出生健康后代抱有积极态度，如面对1/25概率生下神经管缺陷后代的情况下，也要让咨询者看到后代有24/25的概率是无恙的。②要充分考虑到咨询者的教育、宗教、家庭及社会等背景。再发风险数值的高低并不是决定咨询者是否采取风险干预的唯一因素，疾病的严重程度、是否可治、干预措施存在的其他风险及疾病带来的长期压力等因素同样重要。例如轴后性多指症（polydactyly，postaxial，types B）虽然再发风险高达33%（外显率约为65%），但咨询者几乎不会进行风险干预；而一些致死致残致愚的遗传病，即便只有1%的再发风险，咨询者也会积极考虑进行风险干预。③再发风险数值的高低问题。在实践中咨询者经常会问其再发风险评估值是属于高风险还是低风险。再发风险的高低划分并无明确的标准，但就具体数值而言，通常认为再发风险≥1/10为高风险，≤1/20为低风险，其余为中等程度风险。

这一阶段的遗传咨询主要包括帮助咨询者了解遗传异常的基本传递规律；在概率论的基础上理解再发风险的含义；引导咨询者结合自身具体情况判断再发风险的可接受程度。

3.决定与选择风险管理措施

这一环节是达成遗传咨询最终目标的关键，并以相互商讨为突出特点。首先应给出风险管理措施选项及各自的优势与缺陷，以便咨询者能够做出最适合自己的决定。干预措施涉及不同层面，当咨询者未婚，则需要予以婚姻指导，如强调近亲及同种严重多基因病患者之间不宜结婚；当咨询者已婚，则需要予以生育指导，如夫妻一方为严重常染色体显性遗传病患者或双方均为严重隐性遗传病携带者，且疾病发生后难以干预与治疗时，病因诊断不明难以产前干预情况下，可以采取的措施包括不再生育、领养、供精受精及供卵怀胎等，病因诊断明确情况下可采取产前诊断等措施。以单基因病最常见的风险干预措施—产前诊断为例，应详细告知咨询者产前诊断的有效性、诊断技术的局限性、诊断中存在的其他风险及可能对孕妇与胎儿产生的伤害等。

这一环节中，对咨询者进行适当的心理支持与疏导尤为重要。咨询者及其家庭在得知罹患遗传性疾病时，往往会表现出不愿相信等抵触情绪，并进而产生不同程度的心理压力，尤其当得知后代再发风险较高时，更会加重心理负担。因此在遗传咨询时，可以说明遗传病的发生并不是人力所能控制的，是人类进化过程中的自然现象，在人群中还存在较多相似的患者与家系，以减轻咨询者的内疚情绪。同时，需要保证交流过程中有充裕时间进行讨论和提问，以使咨询者感觉到自己能得到尊重与切实的帮助，以协助咨询者从主观的情绪反应转移到理性地考虑疾病再发对家庭及医疗等方面的影响。

这一阶段的遗传咨询工作主要包括向咨询者说明遗传异常自然发生的非可控性与传递的非选择性，以舒缓心理压力；帮助咨询者理解各种可能的风险管理措施及各自的优缺点；对咨询者自主选择的风险干预措施，进一步提示所面临的其他风险。

4.持续的交流与支持

一次完整的遗传咨询能够为咨询者提供大量的信息，但由于咨询者紧张不安的心理状态、教育文化水平的限制以及家庭成员之间在信息理解上的差异与可能的纷争，咨询者仍可能需要更多的答疑解惑的机会，使持续交流成为遗传咨询的一个重要组成部分。

无论咨询者最终选择风险干预措施与否，都存在后续交流的问题。如咨询者未进行生育的风险干预，后代出生后也往往急于了解其是否会患病，这时在咨询中应注意保护未成年人的利益，尤其对于一些迟发的遗传病，不宜过早进行症状前诊断，以免未成年人遭受到家庭与社会的歧视。对于采取了如产前诊断等措施的咨询者，一旦得知胎儿获得致病突变时，往往感觉仅存的一丝希望破灭而进一步加重心理负担，如果再次寻求帮助，咨询师与咨询者一道结合疾病的严重程度、可治性、自然病程及各种实际情况，再次耐心地对咨询者进行心理疏导，协助咨询者做出最后决定。

在遗传咨询中，根据实际情况还需为咨询者提供一些医疗救助渠道信息。如介绍到经验丰富的专科医生处进行疾病的治疗，以及提供遗传病治疗的社会医疗保险等信息。同时，推荐一个合适的社会自助团体也是遗传咨询的一个重要内容，这些组织通常由积极性较高的特定遗传病家庭、志愿者及慈善机构组成，一般都能成功地为受遗传病影响的家庭带来帮助及提供有用信息，通过联系有着类似经历的家庭并与之交流，能够为存在相同遗传问题的咨询者及其家庭提供巨大的精神支持与心理慰藉。

（二）遗传咨询应遵循的原则

根据遗传咨询的特点与医学伦理学的要求，遗传咨询应遵循一些基本原则：

1.知情同意与非指令性原则

对咨询者及其家系成员实施各种检查及风险干预措施前都应贯彻知情同意（informed consent）的原则，让受检者充分了解检查的目的与必要性，以及检查与干预措施可能带来的各种风险。咨询者的最终决定并不完全取决于医学因素，其对疾病的容忍程度、经济、家庭及社会因素等均在发挥作用。因此，咨询中需要做的只是让咨询者了解疾病的原因、后果、预后、再发风险及风险管理措施选项，即非指令性（non-directive）咨询。但是，在咨询中经常会遇到一些比较特殊的情况，如一级表亲欲结婚、初产妇年龄超过35岁及孕妇有极高风险生育严重遗传病患儿等，这时应按照国家法律予以指令性咨询，明确告知并说服咨询者采取适当的干预措施。

2.信任与保护隐私原则

与咨询者建立相互信任是遗传咨询顺利进行的前提之一。信任源于尊重，首先必须尊重与理解咨询者对疾病的自我认知与顾虑，这样才能获得咨询者的信任，并保证家系资料的准确性与完整性。对隐私的保护有两个基本方面，一是在家庭成员内部，一个典型的例子是严重X连锁隐性遗传病，已生育患儿的妻子往往是致病基因携带者，这时妻子可能不希望丈夫家人知道这种情况，因此应予以单独咨询；二是咨询中获得的资料必须向社会各方保密，包括咨询者单位、雇主及保险公司等，以免损害咨询者的利益。

3.平等与信息公开原则

咨询者有知识水平的差异，有贫富的差异，有城乡的差异，在咨询中必须一视同仁，不能因为咨询者一时无法理解所提供的信息，需要重复讲解而减少教育的内容，也不能因为咨询者可能无法承担相关检查与干预措施的费用而忽略其选择权。所有疾病相关的信息都应向咨询者公开，以供其做出选择或决定。

4.咨询者教育与持续支持原则

一是根据咨询者的教育文化背景，利用生活实例等通俗易懂的方式，平等与循序渐进地进行相关临床、遗传学基础知识及研究进展的讲解。二是需要纠正咨询者通过其他途径如网络、同事及邻居交流等获得的错误认识，比较典型的如血型不合及传男不传女等。同时，如前所述，不同阶段咨询者教育内容各有侧重，在短时间内灌输过多信息可能使咨询者难以消化，并加重其心理负担。另外，咨询者在寻求专业帮助时，应通过各种方式向其传达一种信息，即咨询者及其家庭可以获得长期持续的专业支持，以平复其紧张的情绪，坚定战胜疾病的信心。

三、再发风险评估

（一）染色体病的风险评估

1.生育染色体病患儿的夫妻

染色体数目异常与结构畸变所导致的遗传病一般都比较严重，患者往往难以存活到生育年龄，或因各种原因无法结婚，或婚后不能生育，因此这类疾病在家系中通常是散发的，其主要源于双亲之一生殖细胞发生与成熟过程中新发的染色体畸变。①夫妻双方染色体核型正常。以最常见的游离型21-三体综合征为例，夫妻双方染色体核型正常且女方在20～35岁期间已生育一个患儿时，21-三体综合征的再发风险约为0.5%～1%，与该年龄段未生育过患儿的女性相比较，再发风险增高约4～9倍；当女方在35岁及以后再次生育时，影响21-三体综合征再发风险的主要因素为女方年龄。由于80%～90%的21-三体综合征患儿额外染色体来自母亲，尤其当母亲年龄大于35岁时，再发风险会随年龄增大而显著升高。此外，连续生育21-三体综合征患儿或生育一个患儿并反复出现流产的夫妻中，还应注意生殖系统染色体畸变嵌合现象的可能，其具有更高的再发风险，但具体风险值往往难以估计，其与异常细胞系的比例相关。②夫妻一方为嵌合型染色体病患者。嵌合型染色体病的临床表现变异较大，其严重性同样取决于异常细胞系的比例，异常细胞系比例较低的患者临床症状较轻，因此有可能结婚并生育后代。仍以21-三体综合征为例，嵌合型21-三体综合征约占所有21-三体综合征的2%～3%，这些个体三体细胞系所占比例越大，后代再发风险越高。由于约80%的21-三体综合征胚胎或胎儿会出现自然流产，因此当患者的异常细胞系比例为50%时，再次出生21-三体患儿的风险约为5%（图3-5）。其他异常细胞系比例的再发风险亦可类推。③夫妻一方为非同源染色体平衡易位携带者。据调查，新生儿中染色体平衡易位的发生率达到3%，这些个体并无染色体异常相关的疾病表现，因此群体中染色体平衡易位携带者是比较常见的。根据参与易位的两对染色体减数分裂中常见的邻位或对位2∶2分离，以及3∶1分离方式，携带者可形成至少18种配子，其中有1种是正常的，1种是平衡易位的，其余16种受精后都形成部分或完全的三体或单体。因此，在自然生育中，这类夫妻除出现反复流产及死胎等不良妊娠史外，即使胎儿出生，发生多发畸形和（或）严重功能障碍的风险亦高达1%～10%。④夫妻一方为非同源染色体罗氏易位携带者。罗氏易位发生在近端着丝粒染色体之间，是相互易位的一种特殊形式。以常见的14与21号染色体的罗氏易位为例，易位携带者可产生6种配子，其中1种是正常的，1种是罗氏易位的，其余4种配子受精后都形成完全的三体或单体（其中14-三体、14-单体、21-单体均会流产，只有21-三体可以出生）。在自然生育中，当男方为罗氏易位携带者时，出生21-三体征患儿的风险约为1%～3%，当女方为罗氏易位携带者时，出生21-三体征患儿的风险约为10%～15%（图3-6）。⑤夫妻一方为同源染色体相互易位携带者。同源染色体间相互易位携带者产生两种配子，均为缺失重复的异常染色体，故受精卵分别为易位染色体单体或部分三体，单体胚胎与多数部分三体胚胎或胎儿会发生流产，即使少数胎儿能出生，也全部是三体征患者（图3-7）。这类夫妻出生严重染色体病患儿的风险高达100%，因此不宜生育。

2.高龄孕妇

随着经济社会的发展，女性的婚育年龄不断延后，或者一些突发的自然灾害或意外事件，导致家庭子女死亡，都是高龄女性生育的客观原因。目前的研究证明，女性年龄增大，姐妹染色单体紧密结合的粘连蛋白减少，第一次减数分裂时，姐妹染色单体提前分离，是21-三体高发的主要原因，使孕妇年龄与后代染色体病（尤其是三体征）的发生存在较显著的相关性（图3-8），尤其在孕妇年龄超过35岁时，这种风险显著升高。因此，在高龄孕妇后代的染色体病风险（再发风险）评估中，无论夫妻双方染色体核型正常与否，孕妇年龄都应作为一个重要的因素加以考虑。

（二）基因组病的风险评估

基因组病（genomic disorders）包括一系列常规染色体检查无法识别的，基因组结构重排导致的染色体（微）缺失/（微）重复综合征。根据基因组结构重排所涉及的基因数量差异，临床上可区分出累及多个基因的邻接基因综合征与累及单一基因的综合征；根据所累及基因的拷贝缺失还是重复，可能表现出截然不同的临床特点。随着更高分辨率检测技术的应用，预计还会有越来越多的基因组病被证实。

基因组病通常发病率较低，多为常染色体显性遗传，多数可致病的基因组结构重排是新发生的，因此理论上同胞的再发风险与群体发病率相似。通常基因组病患者难以结婚生子，但如果生育后代，其再发风险最高可达50%。应注意两种特殊情况，即患者双亲之一可能存在受累基因组区域的染色体平衡易位，或相关基因组结构重排的生殖细胞嵌合现象，二者均可增加同胞再发风险。另外，有些基因组病（如15q11.2缺失）患者的双亲之一虽为突变杂合子，但缺乏临床症状，可能与外显不全或表现度差异有关，这种情况加大了遗传咨询中再发风险评估的难度。

（三）单基因病的风险评估

进行单基因病再发风险评估的前提条件是已知家系所患疾病的遗传方式。分述如下：

1.家系遗传病因明确且亲代基因型已知

根据致病基因的定位与性质直接计算再发风险。①常染色体显性遗传病：显性致病基因杂合子后代再发风险为50%。正常个体后代无风险。②常染色体隐性遗传病：隐性致病基因纯合子后代再发风险取决于配偶是否携带同一致病基因的隐性致病突变，如携带，后代再发风险为50%，否则为0。隐性致病基因杂合子后代再发风险亦取决于配偶是否携带相同致病基因，如携带，后代再发风险为25%，否则为0。③X连锁显性遗传病：男性患者的女性后代再发风险为100%，男性后代为0；女性患者的后代再发风险无论男女均为50%。④X连锁隐性遗传病：男性患者的后代再发风险为0，女性携带者的男性后代再发风险为50%，女性后代再发风险为0。

2.家系遗传病因不明但可推定亲代基因型

①患者：对一些完全外显、无延迟显性现象且遗传方式明确的单基因病，由于各种原因家系致病突变可能一时无法确定，但可以推定已发病个体为显性致病基因杂合子或隐性致病基因纯合子，并进而评估后代再发风险。②隐性致病基因携带者：无法根据其表型进行推定基因型，但如果家系材料充分，可以利用连锁分析进行间接基因诊断，通过风险染色体的传递情况判断是否携带隐性致病基因，并进而评估再发风险。

3.家系遗传病因不明且亲代基因型未知

需要利用Bayes定理对再发风险进行推算。Bayes定理是确定两种相互排斥事件相对概率的理论，可对遗传学基本原理所推定的再发风险值进行修正，使再发风险更接近实际情况。需要注意的是，目前临床常见的单基因病多数已经可以通过遗传学检查直接进行病因诊断，因此Bayes计算再发风险主要作为病因诊断前评估再发风险的手段，其作用在于使咨询者初步了解其所面临的风险大小，进而协助咨询者决定后续是否进行病因诊断及风险干预。

以染色体显性遗传的成人型多囊肾病2型（polycystic kidney disease type 2，PKD2）为例，该病是由PKD2基因的突变所致，在肾功能异常的实验室指标出现前，常利用B超检查判断家系高风险个体是否患病，有数据表明，对15～30岁PKD2患者的B超诊断灵敏度约为70%。现有一个PKD2家系，Ⅰ2临床诊断为PKD2，Ⅱ3已25岁，肾功能指标无异常，B超检查亦未达到诊断标准，现已怀孕，欲知道自己为致病突变杂合子的可能性大小，以及胎儿Ⅲ1获得致病基因的可能性。该家系系谱图与Bayes计算具体见图3-9和表3-1，Ⅰ3为致病突变杂合子的风险为0.23，Ⅲ1为致病突变杂合子的风险为0.12。在这个病例的再发风险评估中，关键点在于条件概率的确定，即B超诊断的灵敏度。有两种特殊情况也需要利用Bayes定理计算再发风险。①外显不全。以脂蛋白肾病（lipoprotein glomerulopathy，LPG）为例，该病是由ApoE基因突变所致常染色体显性遗传病，统计发现该病的外显率约为50%。现有一个LPG家系，Ⅲ1希望知道自己为致病突变杂合子及发生LPG的可能性大小。该家系系谱图与Bayes计算具体见图3-10和表3-2，条件概率由该病的外显率确定，Ⅲ1为致病突变杂合子的风险为0.17，发生LPG的风险为0.08。②延迟显性。以亨廷顿病（Huntington disease，HD）［OMIM 143100］为例，该病是由HTT基因动态突变所致的常染色体显性遗传病，据统计，50岁时外显率为60%。如图3-11所示，有一个HD家系，Ⅱ3在35岁时发病，已确诊为HD，其父亲Ⅰ1有相似的临床表现。Ⅱ1已50岁但未发病，其子Ⅲ1现26岁，妻子已怀孕，希望知道自己为致病突变杂合子的可能性大小，以及胎儿获得致病基因的可能性。该家系系谱图与Bayes计算见表3-3，条件概率由该病的年龄依赖性外显率确定，Ⅲ1为致病突变杂合子的风险为0.06，胎儿Ⅳ1得到致病突变的风险为0.03。

常染色体隐性遗传病的再发风险亦可用Bayes定理进行计算。以眼皮肤白化病（oculocutaneous albinism，OCA）为例，该病是由白化病相关基因突变所致，具有显著的遗传异质性。如图3-12所示，有一个OCA家系，在第三代发生了一级表亲（Ⅲ1与Ⅲ2）间的婚配，并已生育一个正常儿子，现Ⅲ2再次怀孕，欲知胎儿Ⅳ2发生OCA的风险。该家系系谱图与Bayes定理计算见表3-4，条件概率由近亲结婚夫妻已生育的非病后代人数确定，Ⅲ1为致病突变携带者的风险为0.20，Ⅳ2发生OCA的风险为0.10。

在X连锁隐性遗传病的再发风险评估中，也常用Bayes定理进行计算。以杜氏肌营养不良症（Duchennemuscular dystrophy，DMD）［OMIM 310200］为例，该病是由DMD基因突变所致严重遗传病。如图3-13所示，有一个DMD家系，Ⅱ4有一个非DMD儿子，现其女Ⅲ3已怀孕，欲知胎儿Ⅳ1发生DMD的风险。该家系系谱图与Bayes定理计算见表3-5，条件概率由Ⅱ4已生育的非病男性后代的人数确定，Ⅲ3为致病突变携带者的风险为0.17，如Ⅳ1为男性，发生DMD的风险为0.08。

（四）多基因病与出生缺陷病的风险评估

1.多基因病的风险评估

多基因病（polygenic disease）的再发风险具有一些共同特点：与患者亲缘关系越近，再发风险越高；患者病情越严重，再发风险越高；家系中患者人数越多，再发风险越高；疾病遗传率越高，再发风险越高；当发病率存在性别差异时，发病率低的性别患者后代的再发风险高。如女性发病率低于男性，则女性患者的男性后代再发风险高，反之亦然；近亲婚配可使多基因病再发风险升高。虽然多基因病不符合孟德尔遗传，难以推定确切的再发风险值，但可以采用以下两种方法对再发风险进行估计。①Edwards公式：相当数量的多基因病的群体发病率（qg）在0.1%～1%之间，遗传率在70%～80%之间，这时患者一级亲属的再发风险qr=qg 1/2，二级亲属的再发风险qr=qg 3/4，三级亲属的再发风险qr=qg 7/8。符合Edwards公式条件的常见多基因病包括唇裂（腭裂）、先天性髋关节脱位、先天性幽门狭窄、精神分裂症、1型糖尿病及强直性脊柱炎等。②经验风险率（empiric risk）：这种风险率是根据调查群体中多基因病家系所获得的观察值来制定的。具体风险值可根据群体发病率、遗传率、双亲患病人数、同胞患病人数等因素在Smith等经验风险率表（表3-6）中查得。

2.出生缺陷的风险评估

出生缺陷（birth defect）是指胚胎或胎儿在发育过程中因各种遗传、生物及理化因素所导致的结构或功能异常，其中以形态结构异常为主要特征的出生缺陷又称为先天畸形（congenitalmalformation）。出生缺陷的发生中，遗传因素约占40%，环境因素约占5%～10%，原因不明或二者相互作用约占50%，许多出生缺陷病亦属于多基因病。

（1）致畸敏感期与出生缺陷风险：

出生缺陷的风险不仅与各种病因的性质相关，而且与致害因素作用于胚胎或胎儿时所处的发育阶段关系密切。通常受精卵形成后的1～2周，由于细胞数量有限，功能代偿能力强，致害因素所致少量细胞异常并不会引发畸形，因此属于非致畸敏感期。怀孕3～8周属于致畸敏感期，该时期细胞分裂旺盛，功能分化明显，多数器官原基（primordial organ）出现，致害因素易导致器官严重结构畸形，可累及中枢神经系统、四肢、眼、心脏、牙、耳及腭部等。怀孕9周到出生，各器官组织与功能分化显著，体积增大，致害因素可致微小畸形或功能缺陷，如外生殖器畸形及神经系统功能异常等。

（2）各种环境致畸因素与出生缺陷风险：

孕期发生或存在如TORCH（弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒及梅毒）、人类免疫缺陷病毒及乙肝病毒等病原体感染，或孕妇患有如糖尿病及苯丙酮尿症等代谢性疾病而未得到有效控制，或孕期服用各种可能致畸药物，或孕期有各种理化致畸因素暴露史等，均可加大出生缺陷的风险。表1-7中列出了一些常见出生缺陷的再发风险值。

（五）线粒体病的风险评估

核基因组或线粒体DNA突变导致线粒体呼吸链功能异常产生的疾病统称为线粒体病（mitochondrial disorders），前者以常染色体显性或隐性方式遗传，后者属于母系遗传。线粒体病比较少见，总体发病率约为11.5/100 000。由于线粒体DNA突变所致线粒体病再发风险与突变类型、突变线粒体比例、性别、核基因组修饰基因、线粒体基因组单倍型背景及一些环境因素等相关，因此往往难以推定准确数值，但具有如下一些基本规律：

1.线粒体病患者的双亲

线粒体DNA缺失突变往往是母亲配子发生中新出现的，其导致的疾病在家系中呈现散发的特点，而母亲其他组织中的线粒体无缺失，因此不会患病；线粒体DNA缺失可通过母亲传给下一代；线粒体DNA点突变或重复突变能通过女性患者或携带者传递给下一代，患者父亲无致病的线粒体突变，而母亲通常是突变线粒体的携带者或患者。

2.线粒体病患者的同胞

当母亲不携带线粒体突变时，同胞的再发风险很低；当母亲携带突变时，同胞均可能获得突变线粒体，再发风险与母亲突变线粒体比例相关。

3.线粒体病患者的后代

男性患者后代一般无风险；女性患者后代均有获得突变线粒体的风险。线粒体DNA缺失女性患者的后代再发风险为1/24。由于从母亲处获得的突变线粒体比例各有不同，因此后代同胞间临床表现可能存在较大变异。

（六）恶性肿瘤的风险评估

肿瘤的发生与个体遗传物质的异常密切相关。随着对肿瘤发生中遗传因素作用的认识不断加深，目前已经能够对部分肿瘤的再发风险进行一定程度的评估。根据遗传因素的作用，恶性肿瘤大致可以分为两种，一是遗传性肿瘤易感综合征（inherited cancer-predisposing syndrome），包括家族性肿瘤易感综合征（familial cancer-predisposing syndrome）与染色体断裂综合征（chromosomal breakage syndrome），主要涉及一些少见的恶性肿瘤；二是非综合征性肿瘤，包括了大部分常见肿瘤。

1.家族性肿瘤易感综合征

又称为遗传性恶性肿瘤，或常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征。这类肿瘤的发生较多与抑癌基因的突变有关（表3-7）。作为遗传因素明确的恶性肿瘤，其具有发病早、恶性程度高及常同时累及对称器官等特点。如下情况可以提示家系里是否存在遗传性肿瘤综合征，包括：多个一级或二级亲属发生相同或类似肿瘤；两个家系成员同时罹患一种罕见肿瘤；家系中患者发病年龄显著早于一般群体；在对称的组织器官中同时发生肿瘤；一个患者在两个不同组织器官均发生肿瘤等。由于多以常染色体显性方式遗传，当外显率为100%时，患者后代的再发风险为50%。

2.染色体断裂综合征

又称为染色体不稳定综合征，是一些罕见的常染色体隐性遗传病。这些疾病的患者容易发生染色体断裂与重排，并具有显著升高的罹患肿瘤的倾向。其中毛细血管扩张性共济失调（ataxia telangiectasia）患者有10%～20%的风险发生淋巴瘤或白血病；Bloom综合征（Bloom syndrome）患者有20%的风险发生恶性淋巴瘤；Fanconi贫血（Fanconi anemia）患者白血病的发生率显著增高；着色性干皮病（xeroderma pigmentosa）患者多发性皮肤癌的发生率显著增高。由于该类疾病以常染色体隐性遗传，群体中致病基因携带者频率很低，因此后代患病风险不高。但一旦患病，继发恶性肿瘤的风险较高。

3.非综合征性肿瘤

当家系中出现常见恶性肿瘤的患者后，即使排除了遗传性肿瘤易感综合征，近亲属也会因此被认识到具有更高的恶性肿瘤发生风险。这种风险的水平取决于几个因素，包括家系中罹患肿瘤的人数、与家系患者的亲缘距离以及家系患者的发病年龄等。类似于多基因病，这时需要用群体流行病学调查所获得的经验风险来评估家系成员恶性肿瘤的再发风险（表 3-8、表 3-9）。

四、遗传咨询的特殊问题

（一）近亲婚配

通常3代以内有共同祖先的男女之间结婚称为近亲婚配（consanguineous marriage）。 正常情况下人均携带2～3种有害的常染色体隐性致病突变，由于近亲婚配的夫妻从共同祖先处获得同一致病突变的概率较高，因此同时为同种致病基因携带者的机会显著高于随机婚配夫妻，其后代就具有更高的常染色体隐性遗传病发生风险。群体发病率越低的常染色体隐性遗传病，近亲婚配夫妻较随机婚配夫妻后代发生疾病的风险升高也越显著（表3-10）。同样，近亲婚配的危害在出生缺陷病中也可以观察到。研究表明，近亲结婚的后代发生先天畸形和其他后天显现疾病如精神发育迟滞等功能缺陷疾病的概率更大。就先天畸形而言，堂表亲后代的患病风险增长是一般人群的两倍。

概率论有两个重要的基本法则被应用于再发风险评估中，即乘法法则与加法法则。前者指两个互不关联的事件同时发生的概率是它们各自发生概率的乘积，即P（A∩B）=P（A）×P（B）。如常染色体致病基因的连续传递中，每一代传递的风险均为1/2，且各次传递事件是独立的，故传递n代后，后代获得致病突变的风险为1/2n；后者指任意两个相互排斥事件同时发生的概率为它们各自发生概率的和，即P（A∪B）=P（A）+P（B）。如多种原因均导致疾病发生，则疾病发生的风险为各种病因致病概率之和。因此，当近亲婚配家系中未出现过常染色体隐性遗传病的患者时，近亲婚配后代常染色体隐性遗传病的发生风险通常可用以下公式n×F×25%进行计算，其中n代表共同祖先携带的致病突变数量，F代表夫妻近亲系数（coefficient of inbreeding），25%是夫妻双方为致病突变携带者时后代发病风险。下面以比较典型的一级表亲（first cousins）为例评估后代发病风险（图3-14）。首先假定每个共同祖先各携带一个不同的有害隐性突变（共两个），由于一级表亲的近亲系数为1/16，因此一级表亲后代发生常染色体隐性遗传病的风险为2×1/16×25%=1/32，如果加上出生缺陷的风险（群体中主要出生缺陷总发生率约为2.5%），一级表亲后代患病风险约为1/32+2.5%=5.6%。如果假设每个共同祖先各携带两个有害的隐性突变，则一级表亲后代患病风险约为4×1/16×25%+2.5%=8.8%。

当近亲婚配家系出现过常染色体隐性遗传病的患者，需要单独计算该病的近亲婚配风险。下面以近亲婚配中男方的一个兄弟罹患一种染色体隐性遗传病为例，计算后代再发风险（图3-15）。首先，近亲婚配男方为该遗传病致病突变携带者的概率是2/3，其将突变传递给后代概率为2/3×1/2=1/3，女方将致病突变传递给后代的概率为1/23=1/8，因此就该遗传病而言，这对夫妻后代再发风险约为1/3×1/8=1/24。如果估计共同祖先还存在一个其他的致病基因及发生出生缺陷的可能，则总的发病风险约为1/24+1/64+2.5%=8.2%。

（二）收养与遗传病

在一些遗传病家系中会涉及收养的问题，尤其是夫妻双方均认识到生育自己的后代会面临较高的疾病再发风险时，可能会选择收养以保持家庭的完整。从遗传学角度看，这不失为一个合理的选择，当咨询者做出收养的决定时，不应过分强调通过产前诊断等方式获得正常后代的机会。

问题的另一个方面是，当特定遗传病患者出生后，可能会因各种原因被遗弃，并送到福利机构或被收养，这时是否需要对这些个体进行遗传学检查存在伦理学争议，目前逐渐达成的共识是除非发生如苯丙酮尿症等需要早期诊断与干预的遗传病，或者能够给孩子带来直接的医疗福利，一般情况下，尤其是迟发的遗传病，不应在未成年前进行症状前诊断，以免其遭受到家庭与社会的歧视。