EGFR参与细胞信号跨膜转导的核心机制可归结为，EGFR受到配体作用后，进行胞外区的（同/异）二聚化，进而通过跨膜区促进细胞内的二聚化；胞内区的二聚化驱动胞内区的激酶活性形成并进行自身磷酸化，进而招募下游信号分子完成细胞信号从膜外向膜内的转导过程。

ErbB受体的活化，一般需要配体的激活。ErbB受体家族中除了HER2外，其他成员都有其相应配体，各种各样的配体是由对应的跨膜蛋白前体经过蛋白水解而来的，都有一个表皮生长因子（EGF）样结构域。与EGFR特异性结合的配体包括EGF、转化生长因子α（TGFα）、双向调节蛋白（AR）、b-细胞素（BTC）、肝素结合EGF样生长因子（HB-EGF）、表皮调节素（EPR）等。

配体诱导受体的二聚化作用，是刺激细胞生长的一种普遍机制，即信号通过细胞膜来进行传递。配体与受体结合后，导致受体二聚体化，形成同型或异型二聚体。二聚化的受体发生交联磷酸化，即一个受体使另外一个受体上特定酪氨酸残基磷酸化，激活胞内区的酪氨酸激酶亚区，从而激发下一级信号转导。EGFR二聚化是调控细胞信号转导的关键环节。

在哺乳动物中EGFR的4种受体可以形成10种不同的二聚体，即EGFR可以形成同型二聚体，也可以和HER2、HER3或HER4形成异型二聚体，其他受体也是如此。生化特性截然不同的各种配体与10种受体二聚化方式一起形成了复杂、多样的生物化学途径，精确地调控不同强度和类型的细胞反应，包括增殖、分化、迁移、黏附。研究证明，EGFR主要与HER2形成二聚体，这种EGFR/HER2异型二聚体在细胞膜上停留的时间比EGFR同型二聚体长，不易被细胞内吞，即使内吞也不至于被降解掉，仍然可以循环到细胞表面被重新利用，这样可以增强EGFR信号转导，延长信号转导的时间。

EGF诱导EGFR胞外区进行构象变化，通过二聚化促进胞内区相互作用形成激酶活性并完成胞内区酪氨酸残基的磷酸化。磷酸化的胞内区作为结合位点招募其他信号分子并依赖RTKs活性完成对下游信号分子的磷酸化，启动信号转导通路。其中酪氨酸激酶亚区随着二聚体的形成及C-末端酪氨酸的磷酸化而被激活是EGFR的胞内信号转导的第一步。受体C-末端上特定的酪氨酸残基被磷酸化，为具有SH2（SRC homology-2）结构域或者PTB（phosphotyrosine binding）结构域的蛋白质信号分子提供停泊位点，这些信号分子包括衔接蛋白（如Shc、Crk、Grb2、Grb7、Gab1、BDok-R）、激酶（如SRC、Chk和PI3K）和蛋白酪氨酸激酶（如SHP1和SHP2）。这些信号分子依赖RTKs活性完成对下游信号分子的磷酸化，启动信号转导通路，其中最主要的信号通路包括丝裂活化酶原蛋白激酶（MAPK）通路和磷脂酰肌醇激酶（PI3K）通路（图4-1）。

作为EGFR的靶分子，MAPK包括Erk1/2、Erk5、Jnks、p38等不同种类。活化的MAPK可以调节各种转录因子及其他胞内蛋白的活性。紧随着近膜信号的发生，如Shc和Grb2聚集到酪氨酸磷酸化的受体上后，鸟苷酸交换因子Sos结合Gr2，活化RAS蛋白，随后诱导丝氨酸苏氨酸激酶RAF和MEK1/2激酶特异性激活Erk1/2，最终通过调节转录因子，如Elk-1、c-Fos提高基因表达水平。

配体激活EGFR后，Gab1被磷酸化，其C末端成为PI3K的调节亚基p85的结合位点，招募大量的PI3K；N末端的PH结构域可结合细胞膜上的PIP2，在EGF的刺激下，PIP2磷酸化形成PIP3；PIP3继续与PDK1（3-磷酸肌醇依赖性激酶）上的PH结构域结合，后者又通过自身的PIK-pocket作用于PKB、S6K、SGK、AGC等蛋白激酶底物。其中，AKT是PI3K下游一个重要的靶分子，通过使大量蛋白（包括调节FasL表达的Forkhead家族转录因子、Caspase-9、GSK-3B、NF-κB）的磷酸化来调控细胞的存活和凋亡。

MAPK通路、PI3K通路等信号转导不是孤立存在的，各个信号通路之间存在着交联，使细胞的最终效应得到多种因素的综合调控。

MAPK通路中的Erk在不同配体刺激下活化后，可影响PI3K通路。EGF刺激下Erk的活化会降低Gab1酪氨酸的磷酸化程度，减弱Gab1与PI3K的结合，从而抑制PI3K通路。相反，肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）刺激下Erk的活化可以促进Gab1与PI3K的结合，进而增强PI3K通路。PI3K通路中的PKB也参与到RAS-MAPK通路中，PKB的活性受到RAF的磷酸化程度抑制；负调控PI3K通路的PTEN又可抑制EGF诱导的MAPK通路。

信号激活与灭活的调节控制是生物体实现正常机制的基础。受体信号的终止是通过加速的内吞作用及受体-配体复合物的降解来完成的，这一过程称为“下调”。在信号衰减的过程中，Cb1作为衔接蛋白起了关键作用。EGFR羧基末端Tyr1045磷酸化，为Cb1蛋白提供停泊的位点。Cb1通过招募泛素激活酶（E1）和泛素结合酶（E2），控制EGFR的下调，即泛素与E1酶形成硫酯键，被转移到E2酶的巯基位置上，接着又被传递给泛素蛋白连接酶（E3）Cb1，最后，E3酶Cb1选择性识别及泛素化受体。

细胞膜上形成的EGFR复合物，其命运有两种：被溶酶体降解；返回到膜上。正常情况下，Tyr1045磷酸化后结合Cb1，启动受体的泛素化，将受体靶向溶酶体，由水解酶降解。异常情况下，受体不能泛素化，不能被正常降解，而是重新回到细胞膜上，再次接受配体的刺激，促使有丝分裂信号增强。其次，配体-受体复合物有不同的稳定性，如EGFR同型二聚体比较稳定，能够与Cb1牢固结合，靶向溶酶体，最后被降解；相反，EGFR/HER2异型二聚体不稳定，被膜内吞后容易解离，导致结合上的Cb1又从复合物上分离，受体又回到细胞膜上，这与前面提到的EGFR/HER2二聚体介导的信号更强是一致的。