多项研究表明肺癌组织中存在EGFR的过度表达，其中45%～70%的非小细胞肺癌（NSCLC）中存在EGFR的高表达。研究显示，EGFR在鳞癌患者（57%～92%）中过表达比非鳞癌患者（65%～68%）更常见，而小细胞肺癌（SCLC）很少有EGFR的表达。放射配体结合试验表明，33.7%的肺癌中有 EGFR mRNA的表达增高，虽然肺癌及肺正常组织中EGFR的结合特性相似，但肺癌中EGFR表达浓度可达到16.4mol/mg，显著高于正常肺组织7.4mol/mg的表达水平。有研究者采用RT-PCR方法检测外周血 EGFR基因mRNA的表达，结果发现EGFR在肺癌患者中表达阳性率为30%，23例正常人均为阴性表达，因而提出检测外周血 EGFR基因mRNA的表达可以作为判断肺癌血性播散的指标。在NSCLC患者中，EGFR过表达往往提示TNM分期较晚，出现淋巴结转移可能性大，患者预后较差。

EGFR诱导肺癌的发生至少通过3种机制：EGFR配体的过表达、 EGFR的扩增或 EGFR的突变活化。

在肺癌细胞中常发生 EGFR的突变是由于 EGFR基因的重排或mRNA的选择性剪切造成。基因重排往往合并基因的扩增，从而使突变的 EGFR在细胞膜表面表达增多，其中以 EGFRvⅢ最多见。将 EGFRvⅢ基因转染至EGFR表达阴性的SCLC细胞，发现肿瘤细胞间的黏附减弱或缺失、侵袭力明显增强。

虽然在SCLC中也有少数报道，但EGFR激酶区域的突变多见于NSCLC。突变导致EGFR活性增加，下游增殖通路被高度激活。而且，一个突变对EGFR通路的激活可能并不完全和充分，还可通过第二次突变（如外显子20的T790M）得到加强。研究还发现突变 EGFR活化了不同的下游信号途径，EGFR选择性活化了AKT及其他信号转导分子，激活转录信号途径（STAT）活化子，从而促进细胞生存，但是对细胞外信号调节的激酶信号转导无影响，即对ERK/MAPK信号途径无作用。因此，可认为突变 EGFR选择性转变了NSCLC所依赖的经典生存信号途径。

肺癌细胞通常自分泌多种生长因子如TGF-α、EGF等，它们与异常表达的EGFR一起形成自分泌环，其中以TGF-α-EGFR自分泌较多见，它们在肺癌细胞表面同时过表达时可促进肿瘤的发展。EGFR的过度表达还常伴有 p53基因的异常，两者的同时表达往往促进肿瘤的发生和发展。同时，EGFR可活化其下游的血管表皮生长因子受体（VEGFR），促进实体瘤微血管网生成。EGFR过表达还可诱发肿瘤细胞产生耐药，可能的机制为EGFR干扰核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER）。NER是顺铂诱导损伤DNA进行修复的主要机制，EGFR通过增强NER从而降低肿瘤对顺铂的敏感性。研究还发现，EGFR的激活和表达是放疗敏感性的决定性因素，有 EGFR突变的细胞系对放疗更敏感，原因是细胞对出现DNA双链断裂的修复延迟，凋亡增加。

在NSCLC中EGFR是重要的肿瘤细胞生长信号转导通路，与肺癌的发生、发展关系密切。研究显示，阻断EGFR信号通路可抑制肿瘤的生长。目前，临床应用的EGFR抑制剂主要有EGFR的单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。

EGFR单克隆抗体可与TGF-α和其他天然配体竞争性结合胞外配体结合位点，从而阻止细胞内区域的自体磷酸化作用，阻断EGFR酪氨酸激酶活化，抑制EGFR激活，最终导致细胞增生抑制、凋亡增加和抗血管生成，使肿瘤生长受到抑制。嵌合型人鼠IgG ₁抗体西妥昔单抗（Cetuximab）目前已用于临床。研究显示，Cetuximab联合顺铂/长春瑞滨一线治疗表达EGFR的晚期NSCLC可提高化疗的疗效，多西紫杉醇联合Cetuximab治疗一线化疗失败的表达EGFR的NSCLC也显示了良好的疗效和耐受性。应用免疫组织化学（IHC）方法检测EGFR蛋白表达和应用荧光原位杂交（FISH）方法检测 EGFR基因扩增在预测Cetuximab疗效中的价值尚不明确。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）通过竞争性结合受体细胞内区域的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，抑制EGFR与HER2异二聚体化导致的自体磷酸化，从而抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。目前应用于临床的一代药物为可逆性的EGFR-TKIs，主要包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib），已证明EGFR-TKIs的疗效与编码EGFR胞内酪氨酸激酶域的18～21外显子基因突变有关。活性突变主要包括19外显子缺失突变（约占所有 EGFR突变的46%）和21外显子错译突变（约占所有 EGFR突变的41%）。有活性突变的患者应用EGFR-TKIs的疗效明显优于无活性突变的患者。EGFR蛋白表达和基因扩增与EGFR-TKIs疗效的相关性尚不确定，还有待进一步研究。

EGFR 20外显子的T790M突变主要与EGFR-TKIs的耐药有关。T790M突变可增强ATP结合位点与ATP的亲和力，从而抑制TKIs与该位点的结合而产生耐药。目前认为，T790M突变是EGFR-TKIs获得性耐药的主要原因（约占50%）。T790M突变也见于未经TKIs治疗的肿瘤组织，可能与EGFR-TKIs的原发耐药有关。针对T790M突变的二代不可逆EGFR-TKIs（阿法替尼和Neratinib）的疗效差强人意。目前以嘧啶环为母体的第三代EGFR-TKIs可以选择性地作用于 EGFR T790M，开启了非小细胞肺癌治疗新篇章，其代表药物有AZD9291、CO-1686和HM61713。

另外，EGFR信号通路中下游的一些分子也与EGFR-TKIs的疗效相关。 MET扩增是EGFR-TKIs继发耐药的另一重要原因（约占20%），同时可出现在未经治疗的肺癌中。MET是侵袭性肿瘤生长、增殖、转移的重要调节因子，可通过与肝细胞生长因子结合而被激活，从而激活PI3K/AKT通路。MET IHC阳性患者应用EGFR-TKIs效果不佳。MET抑制剂包括单克隆抗体（Onartuzamab）和酪氨酸激酶抑制剂（Tivantinib）与EGFR-TKIs联合应用的临床研究显示了初步的疗效。 KRAS是EGFR下游信号通路的一个重要调节分子。 KRAS基因2号外显子第12和13密码子的基因突变占未治疗NSCLC的10%～20%，并很少与 EGFR突变同时存在。 KRAS突变阳性患者对EGFR-TKIs的疗效差，但 KRAS突变与预后的相关性尚未明确。

总之，EGFR功能研究已有几十年，EGFR信号转导通路的基本框架已经完成， EGFR突变体的发现以及各种EGFR蛋白结构的解析为EGFR作用机制的阐明提供了重要依据。针对EGFR单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂等应用于临床并已显示出良好的临床疗效。相信随着对EGFR家族及其下游信号通路的深入了解，更多以EGFR为靶点的抗肿瘤治疗将会不断涌现，为肺癌的治疗提供新的方法。