阿法替尼（Gilotrif，Boehringer Ingelheim）是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮受体2（HER2）和ErbB4受体酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。阿法替尼可通过不可逆地抑制EGFR和HER2，抑制肿瘤血管生成，以及抑制细胞有丝分裂的各种途径，发挥抗肿瘤作用。临床前研究发现阿法替尼能够抑制野生型及激活的突变型EGFR与HER2受体的激酶活性，包括对厄洛替尼耐药性突变的EGFR。阿法替尼可抑制肿瘤细胞株的增殖，诱导移植瘤及转基因肺癌模型的缩小，其活性显著优于厄洛替尼，提示阿法替尼在NSCLC患者（存在 EGFR或 HER2基因表达）治疗中的作用值得深入研究。

在阿法替尼治疗实体肿瘤（包括NSCLC）的临床Ⅰ期研究中，43%（15/35）的患者获得SD，推荐进入Ⅱ期临床研究的剂量为40mg/d，主要不良反应是消化道反应、皮疹和皮肤瘙痒。

Miller等进行的LUX-LUNG 1临床研究，研究对象为服用同类治疗药物（吉非替尼或厄洛替尼）治疗失败的晚期NSCLC患者，观察他们服用阿法替尼后的疗效。这项Ⅱb/Ⅲ期随机研究表明，与安慰剂+最佳支持治疗相比，阿法替尼+最佳支持治疗既往一、二线化疗及EGFR-TKIs治疗失败的NSCLC患者，未改善患者总生存，但显著改善了无进展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。另一项来自30个中心的Ⅱ期研究（LUX-LUNG2）结果显示，既往从未接受过EGFR-TKIs的患者，其中61%得到肿瘤缓解（2例完全缓解，77例部分缓解）；伴有常见 EGFR突变类型（19缺失或L858R）的大多数（66%）患者接受一线阿法替尼治疗后，肿瘤显著缩小。这项研究最初给予阿法替尼的最大耐受剂量50mg，但是由于严重的皮疹和腹泻，后续给予40mg的剂量。一项Ⅲ期临床研究（LUX-Lung 3）对有 EGFR突变患者一线阿法替尼与标准化疗进行了比较，研究表明一线使用阿法替尼较AP化疗方案（培美曲塞+顺铂）延长了PFS（11.1个月 vs 6.9个月，P<0.001），尤其对于EGFR外显子19缺失或L858R的患者，疾病至进展时间为13.6个月（ P<0.001）。基于以上研究的结果，阿法替尼于2013年7月12日获美国食品及药物管理局（FDA）核准上市，作为新型一线治疗药物，应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在 EGFR外显子19缺失突变或外显子21（L858R）点突变的转移性NSCLC患者。但是与第一代EGFR-TKIs相比，阿法替尼的皮疹、腹泻和黏膜炎发生率更高一些。

LUX-Lung 8是首个前瞻性TKIs直接比较的研究，旨在直接比较阿法替尼和厄洛替尼在一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌（SCC）患者中的疗效和安全性。总生存期（OS）结果显示，阿法替尼治疗可使死亡风险明显降低（19%），并使患者的中位生存期延长至7.9个月，超过厄洛替尼（6.8个月）；阿法替尼组和厄洛替尼组的PFS分别为2.6个月和1.9个月（HR=0.81， P=0.013）。阿法替尼组和厄洛替尼治疗组的严重不良事件发生率相似（57.1% vs 57.5%）。研究结论提示阿法替尼可作为鳞癌患者二线的TKIs治疗选择。基于LUX-Lung 8试验获得较好的PFS及OS数据，FDA和欧洲药品管理局（EMA）已接受阿法替尼用于治疗经一线化疗后疾病进展的肺鳞状细胞癌患者的注册申请。迄今为止，阿法替尼还是第一个也是唯一一个作为一线治疗用于此类患者可带来总生存期获益的靶向药物。

Dacomitinib（PF299804，PF299）是口服不可逆ErbB受体（HER1、HER2及HER4）酪氨酸激酶抑制剂，Dacomitinib可通过ErbB家族激酶的ATP位点及催化部位，有效抑制ErbB家族激酶的活性。Gonzales等研究发现，Dacomitinib可显著抑制多种移植瘤模型（表达或过度表达ErbB家族受体）的肿瘤生长，包括具有 EGFR-L858R/T790M双重突变（与Gefitinib及Erlotinib耐药密切相关）的移植瘤，研究提示Dacomitinib主要分布于移植瘤内且具有良好的药代动力学效应。

体内外研究均提示Dacomitinib对于EGFR激活突变以及 EGFR T790M耐药突变均同样呈现出良好的抗肿瘤活性。此外，Dacomitinib对于野生型 ERBB2以及 ERBB2突变型（吉非替尼耐药相关）也具有良好的活性。

Janne等的临床Ⅰ期研究中，44例NSCLC患者接受了口服Dacomitinib治疗（连续每日服用或是服用2周，停药1周，每3周为1个疗程），94%的患者曾接受过EGFR抑制剂治疗，最常见的不良反应是腹泻（78%）和皮疹（65%）；29例可评价患者中，2例PR，8例SD，临床获益率为34%。2例PR患者中，1例患者曾接受过多线化疗以及6个月的吉非替尼治疗，另一例患者接受过多线化疗以及4个月的厄洛替尼治疗，且具有 EGFR 20外显子（D770delinsGI）插入突变，2例患者的稳定时间均超过200天。结果提示45mg/d的Dacomitinib具有良好的耐受性，在复治NSCLC患者呈现出良好抗肿瘤活性。一项Ⅱ期临床研究比较Dacomitinib与厄洛替尼治疗188例既往接受过化疗的晚期NSCLC患者，研究结果表明，中位疾病至进展时间Dacomitinib较厄洛替尼延长（2.86个月 vs 1.99个月，HR=0.66；95% CI：0.47～0.91； P=0.012），且毒性可以耐受，研究者观察到Dacomitinib组PFS的获益可见于大多数临床和分子特征的亚组，尤其是 KRAS野生型/ EGFR任何状态， KRAS野生型/ EGFR野生型和 EGFR突变状态亚组。

两项Ⅲ期临床研究比较Dacomitinib在 EGFR非选择性人群中的作用。Archer 1009临床研究比较了Dacomitinib与厄洛替尼对于既往接受过化疗的 EGFR非选择性患者的疗效，这项研究未能证实PFS的改善，因此被提前终止了。NCIC BR.26临床研究入组736例晚期 EGFR非选择性患者，既往接受过化疗和EGFR-TKIs，比较Dacomitinib与安慰剂的疗效，这项研究也未能达到延长总体生存的终点。与安慰剂比较，Dacomitinib组在 EGFR突变组（HR=0.98；95% CI：0.67～1.44）与 EGFR野生型组生存期相似（HR=0.93；95% CI：0.71～1.21； P=0.69），然而在 KRAS突变组与野生型组略有区别（ P=0.08）。

另有一些探索Dacomitinib的临床研究正在进行中，结果尚未公布。Archer 1050是一项Ⅲ期随机开放的临床研究，观察Dacomitinib与Gefitinib对 EGFR突变患者一线治疗的比较。这项研究中，440例患者按照1∶1分别接受Dacomitinib和Gefitinib，主要研究终点是独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点包括研究者评估的PFS、总体生存、最佳疗效、疗效持续时间、安全性和耐受性。鉴于Dacomitinib一线治疗在Ⅱ期临床研究的较好疗效，我们期待这项Ⅲ期研究的结果。