皮肤构成了机体抵御外界环境刺激的第一道防线，可参与多种免疫反应，维持机体稳定的内环境。皮肤免疫系统与全身免疫系统既相对独立又密不可分，全身免疫系统及各免疫器官对皮肤免疫有显著影响。皮肤免疫系统由相关细胞及其分泌或表达的免疫分子构成，细胞成分包括朗格汉斯细胞（langerhans cell，LC）、角质形成细胞（KC）、淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞、内皮细胞及真皮中的树突状细胞等。KC是构成表皮的主要细胞成分，可吞噬和初步处理抗原，分泌细胞因子白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）等。LC为皮肤内主要抗原呈递细胞，LC和KC分泌的细胞因子可调节T细胞在皮肤中的增殖、分化，并辅助增强T淋巴细胞介导的免疫反应。真皮内的T淋巴细胞与单核细胞是皮肤免疫反应中起重要作用的效应细胞。肥大细胞主要存在于真皮乳头血管周围，活化后可产生、释放多种生物活性物质，介导Ⅰ型超敏反应和迟发型超敏反应。内皮细胞在应答免疫反应中表达黏附分子，参与合成、分泌、免疫、炎症和修复等过程。除LC之外，真皮内某些树突状细胞也具有抗原递呈功能。图5-1和图5-2是皮肤免疫系统组成及作用示意图。

自发现LC在皮肤免疫应答等过程中发挥着重要作用之后，人们对其研究开始逐渐增多。

1868年LC由德国医学家朗格汉斯在研究皮肤表层时发现，故人们将这种细胞命名为朗格汉斯细胞。LC分布在表皮基底层上方及附属器上层，占表皮细胞总数的3%～8%。和其他免疫原性细胞一样，LC具有特殊的细胞表面标志，如Fc受体、补体受体及HLA-DR抗原等，细胞核富含染色质，有明显的凹痕，胞质内含有发达的高尔基复合体，并包含大量棒状或球拍状的伯贝克颗粒。

1977年Rowden G发现LC能捕获皮肤中的抗原物质，处理后在细胞表面形成主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC），由此发现了LC的抗原呈递功能。同年Stingl G等发现LC表达Fc受体、补体受体等功能也正是其抗原呈递功能的重要表现。

1984年Perre aultd通过骨髓移植再生障碍性贫血实验提出了LC源于骨髓的观点。1992年Caux C发现利用CD34 ⁺造血干细胞和肿瘤坏死因子α（TNF-α）培养后分化为CD14 ^-CD1α ⁺亚群，再次印证了LC源于骨髓的说法。在1996年Dirk Strunk等证实造血干细胞前体细胞在分化发育的过程中，部分可通过CD14 ^-/c-fms ^-/CD1α ⁺这一中间阶段分化为LC。随后Nicolas Bechetoille等又证实LC可通过外周血中的单核细胞分化而来，在IL-4、GM-CSF、TGF-β1等作用下外周血中分离得到的CD14 ⁺的单核细胞不经过增殖即可发育为不成熟的LC。在培养基中加入IL-4和TNF-α等促进LC成熟的相关免疫介质后可观察到HLA-Ⅱ类分子、CD83、CD86的表达及E-黏附分子的丢失等LC成熟的表征。

LC作为皮肤的抗原呈递细胞，其作用主要体现在摄取、处理和递呈抗原，诱导T细胞反应等方面。在该过程中，LC会发生形态变化，并逐渐离开表皮，移行引流淋巴结，将抗原递呈给辅助性T细胞，在协同刺激信号的作用下使之活化，从而启动免疫应答。

LC对抗原的呈递途径分为脂质类和蛋白类两类，前者主要通过CD1途径呈递，且该过程由伯贝克颗粒与CD1分子共同作用来完成，后者则以MHC-Ⅱ类分子限制的方式将蛋白类抗原递呈给辅助T细胞。最近认为LC可表达高亲和力的IgE受体、胸腺间质淋巴细胞生成素受体等两种受体。表达第一种受体的LC可结合并吸纳对这些IgE分子特异的变应原，通过递呈与IgE结合的自身抗原或变应原，从而刺激Th2细胞产生反应。胸腺间质淋巴细胞生成素受体在特应性皮炎皮损的表皮树突状细胞中具有高表达。体外研究表明，胸腺间质淋巴细胞生成素可诱导IL-15、IL-8产生，这些均为Th2细胞主要的吸引剂。

皮肤LC的抗原递呈、向淋巴结迁移的过程为其成熟的过程，也是其皮肤免疫的重要过程，在这一过程中表皮LC逐渐丧失抗原递呈的功能而具有DC的免疫刺激功能，在这一过程中诸多与皮肤免疫相关的介质影响表皮LC迁移和成熟过程。

TNF-α是最早确认的刺激LC迁移的细胞因子。向小鼠真皮内注射同源重组TNF-α可引起表皮LC数量在30分钟内迅速减少，而随后2个小时淋巴结内DC数量增加。通过向小鼠腹腔内注射中和性抗TNF-α抗体后，再使用接触抗原物质 唑酮诱导小鼠皮肤致敏，未发生在引流淋巴结内DC大量聚集的现象。由此可见TNF-α具有刺激LC迁移呈递抗原的重要作用。研究发现LC迁移数量与TNF-α呈浓度相关性，低浓度所致LC迁移较明显；而高浓度一方面诱导LC从表皮中迁移，另一方面可从血液中募集LC前体进入表皮，但后者效应大于前者，所以整体表现为抑制效应。

IL-1β既在小鼠上皮细胞正常状态下分泌，也可在小鼠表皮中被诱导产生。在小鼠真皮内注射同源重组IL-1β可引起注射局部表皮内LC数量迅速减少和引流至淋巴结内DC数量增加，而在给予小鼠中和性抗IL-1β抗体后观察小鼠表皮，发现可显著抑制抗原诱导的LC的迁移。皮肤致敏产生IL-1β，而IL-1β使邻近的表皮角质细胞合成TNF-α，TNF-α作用于LC的TNF-R2而激发LC的迁移。研究又发现LC表达的IL-1β信号转导受体IL-1RⅠ在LC的迁移中有重要作用。抗TNF-α抗体可抑制IL-1β诱导的LC的迁移；同时中和性的抗IL-1β抗体亦可抑制TNF-α诱导的LC的迁移，这说明IL-1β还可以通过自分泌的形式直接作用于LC诱发迁移。因此LC的迁移一般认为存在着两条途径：一条是IL-1β通过诱导表皮角质细胞合成TNF-α，TNF-α再作用于LC的TNF-R2而激发LC的迁移；另一条是IL-1β通过自分泌的形式直接作用于LC的IL-1RⅠ而诱发LC的迁移。

在抗原刺激IL-10缺陷型小鼠后24小时，IL-10缺陷型小鼠的淋巴结内的LC的数量远多于野生型小鼠，提示IL-10能抑制LC的迁移，进一步的研究发现对小鼠注射抗TNF-α、IL-1R抗体后，局部淋巴结中LC明显减少，说明IL-10影响LC迁移是通过IL-1、TNF-α起作用；TNF-α和IL-1β能促进LC向引流淋巴结的迁移，而IL-10正是通过下调TNF-α和IL-1β而实现其抑制效应的。此外，使用UVB照射BALB/c小鼠的皮肤可诱导IL-10的生产和OX40配体（OX40L）的表达以促进LC的成熟，同时成熟的LC可在IL-10作用下抑制接触性超敏反应（CHS）。

表皮LC及角质形成细胞都可以合成IL-18，参与皮肤的致敏反应，这对表皮LC的迁移及引流淋巴结内DC的聚集有重要作用。向小鼠真皮内注射IL-18，可引起MHC-Ⅱ类抗原阳性的LC密度减少及局部淋巴结内DC数目增加。IL-1β转化酶敲除小鼠的实验证明IL-18诱导LC迁移和局部淋巴结聚集必须有IL-1β的参与。

观察黏附因子L1表达敲除小鼠的LC，发现LC在炎症条件下较正常小鼠迁移慢且数量有所减少。比较正常情况下停留在表皮中的LC和引流到淋巴结内聚集的DC，可发现前者与角质形成细胞一起表达E-钙黏着蛋白，而后者则表达极少量或不表达E-钙黏着蛋白。推测LC向引流淋巴结迁移的过程中，通过基底细胞膜时，LC的E-钙黏着蛋白被蛋白水解酶所水解。

已确认TNF-α、LPS、CD40及CD326等有关介质能促进LC的成熟，使之表现出典型的树突状形态特征及更强的免疫刺激功能。体外培养的树突状朗格汉斯细胞高度表达的CD40被激活后可以诱导表皮朗格汉斯细胞MHC-Ⅱ类抗原的持续表达，上调共刺激信号CD58、CD80（B7-1）和CD86（B7-2）的表达，促使LC成熟。

LC成熟信号的研究促进了抗病毒药物的研发，现在部分药物的抗病毒机制就是通过调节皮肤免疫相关介质而促进LC的免疫作用。以5µg/ml咪喹莫德刺激LC及永生化的人角质形成细胞株（HaCaT细胞），用ELISA方法检测肿瘤坏死因子α、白介素-1β及白介素-6的含量。LC咪喹莫德处理的实验组培养上清中三者含量均较未处理对照组明显增高，而HaCaT细胞三种细胞因子分泌量在实验组与对照组中差异无统计学意义。该研究结果表明咪喹莫德增加了人皮肤LC上述三种细胞因子的分泌，通过细胞因子发挥其免疫调节作用，这部分解释临床上咪喹莫德有效抗病毒、抗肿瘤效应的免疫学基础。

LC发挥其免疫作用还与皮肤局部温热有关，在一定范围内，局部温热会使LC的数量和形态结构发生变化，还会促进LC的迁移和成熟。分别在37、42、45℃的温热条件下处理置于培养液中的离体尖锐湿疣皮损和正常皮肤组织，测定LC形态、数量和迁移的变化，结果表皮中LC数量随着温度的增高而减少，LC树突变短、减少或消失，温热促进LC迁移至培养液中。不同温度下，游走的LC表达CD1α的数量不同。正常皮肤组织游走至培养液中的LC表达CD1α的比率较尖锐湿疣组织要低，说明温热促进LC通过真皮向局部淋巴结迁移，促进局部细胞免疫应答反应。这可能是温热能够有效治疗HPV感染皮肤病的机制之一。采用在小鼠背部致敏部位施以37、39、41、43℃的局部温度，检测表皮LC的数量和形态变化，发现致敏同时加热和致敏后2天加热，可促进LC携带半抗原向局部淋巴结迁移，从而激活更多的T细胞。但加热3天后，由于温热时间过长，导致此时表皮LC最少，无法递呈更多的半抗原给T淋巴细胞并激发机体免疫应答。且LC的形态在43℃时的变化小于41℃，可能是因为43℃温度过高，导致细胞死亡。LC数量和形态的变化提示温热可促进LC发生迁移和成熟。

朗格汉斯细胞作为皮肤免疫系统作用中重要的一环，已成为皮肤免疫学的研究重点，尤其是其在皮肤免疫摄取、处理和递呈抗原，诱导T细胞反应等方面。对其功能的认识尚处在萌芽阶段，随着对朗格汉斯细胞研究的深入，必将在治疗皮肤朗格汉斯组织细胞增生症、人乳头瘤病毒感染、皮肤移植、迟发型超敏反应（delayed type hypersensitivity，DTH）及蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）、巨噬细胞亲和性人类免疫缺陷病毒感染等众多医学难题方面产生积极影响。

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