第三节 治疗策略
一、治疗方法的选择
糖尿病足对糖尿病患者的危害极大,目前强调临床多学科协作治疗,以提高其治愈率,降低截肢率以及死亡率,治疗手段包括内科治疗、局部创面处理、血运重建以及截肢等几方面。
糖尿病足的初级预防至关重要,包括血糖控制,管理相关危险因素如吸烟、高血压、高脂血症和肥胖;定期体格检查,完善血管功能检查;日常进行适当的足部护理;需要强化高危糖尿病患者的健康管理,提高进行足部护理的自觉性,强化遵医行为。
对于无深部感染或组织坏死的糖尿病足,轻度感染或溃疡可行保守治疗,包括局部伤口护理、应用抗生素,或两者兼而有之。无明显感染时焦痂可作为人体的生物保护层,如果在未感染区域行清创术,可能因在缺血的部位造成新的伤口而导致病情恶化。尤其是足跟部的溃疡更需要谨慎。虽然有学者报告足跟坏疽通过6个月积极清创术和血管再重建达到了70%~85%的完全愈合率,但也有其他研究指出充分的清创术会导致糖尿病足溃疡愈合不良率升高。
缺血性损伤同时伴有感染时,应先控制感染,可采取的措施为应用广谱抗生素,开放清创术加引流术,或部分截肢(趾)术。短期(一般<5天)控制感染是合理的,不建议长期等待达到“无菌创面”,否则可能导致患肢坏死恶化而失去保存肢体的机会。在这期间,可行血管造影和其他检查进行术前评估。一旦蜂窝织炎、淋巴管炎和水肿有缓解或治愈,尤其是切口部位已经好转时,即应积极进行手术。
对于糖尿病足治疗最重要的问题即是否需要重建血流供应。小而末端的坏疽,远端脉压检测良好,适合截肢或者截趾而不需要重建血管。但是,无创检查并不能充分预测其治疗效果,据相关文献统计,通过无创检查来预测小范围的截趾是否可以愈合仅有50%的成功率。
对于有血管闭塞性疾病需要重建血流的患者,最重要的问题是选择传统外科手术还是创伤较小的血管腔内治疗。目前这两种手术方式在国内外均有很多支持者。当患者足部已广泛缺血或坏死难以挽救时,需要截肢。
二、治疗研究进展
1.减轻压力
神经性溃疡的治疗的第一步是减轻肢体压力。减压和门诊护理往往可以使神经性溃疡愈合,但存在足部感染以及遵医行为差的患者需要住院治疗。目前减压治疗的措施包括:多使用宽松的垫子让病变周围组织分配压力;修剪病变组织周围的硬痂以减少足底压力;采用全接触管型模、半鞋、泡沫敷料等也是常用治疗手段。全接触管型模被认为是比较有效方法,通过重新分布整个下肢的压力,可以让患者在治疗期间自由活动,利于消除水肿。但是应用其需要一定技巧和训练,且移除模型较为不便。故近年有即时全接触管型模问世,可方便快速卸除进行检查,治疗效果跟全接触管型模差别不大。
2.高压氧治疗
高压氧治疗近年来在糖尿病足的治疗中日渐得到重视,认为可促进伤口愈合,从而降低截肢率。支持者认为高压氧疗法通过减轻组织水肿、增加ATP储备、抗菌和新血管形成来促进伤口愈合。为数不多的小样本随机研究比较高压氧治疗加日常伤口护理(标准疗法外敷、局部清创术、截趾)与单纯标准治疗的效果,认为使用高压氧治疗后,尽管缺血性溃疡和压力性溃疡愈合率无显著性差异,但在改善截肢率和伤口愈合方面两组有统计学差异。推荐对于持久缺血或感染的糖尿病足溃疡合并难治性骨髓炎或进展性坏疽性感染,可在标准治疗上基础上加用高压氧。但目前有大样本纵向观察性队列研究提示高压氧治疗对溃疡愈合率和保肢率均无改善,因此高压氧作为糖尿病足的常规治疗仍值得商榷。
3.抗感染治疗
糖尿病足没有感染征象者不主张使用抗生素,但出现下肢感染患者需要立刻住院静脉输注抗生素,以降低截肢率。尽快进行深度溃疡细菌培养,伤口表浅棉拭子细菌培养并不可靠。过去20年的研究结果表明,以前未接受抗生素治疗的急性糖尿病足感染通常为葡萄球菌和链球菌感染。轻度感染的抗生素治疗主要是针对金黄色葡萄球菌和链球菌;中度或重度感染、严重感染多为多重细菌感染,包括金黄色葡萄球菌和链球菌,以及革兰阴性菌和厌氧菌。初始抗生素治疗常常使用经验抗生素,往往需要应用广谱抗生素,覆盖金黄色葡萄球菌、链球菌、革兰阴性杆菌、专性厌氧菌等,如β-内酰胺酶/β-内酰胺酶抑制剂混合制剂(如氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)。既往抗生素治疗失败的慢性中度或重度感染患者通常需要广谱抗生素治疗,需要覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)或者大肠埃希菌。一旦获得培养结果,抗生素应进行适当调整,避免产生耐药性,也避免滥用抗生素。
轻度感染通常需要7~10天的抗生素治疗,而中度和重度感染疗程需要超过3周。抗生素对创口的愈合没有治疗作用,如果感染证据消失,无论溃疡是否愈合,均应停用抗生素。感染消除后继续使用抗生素以治疗伤口、促进伤口愈合或预防再感染都缺乏循证依据。
对于合并有骨髓炎的患者,传统治疗方案是给予4~6周的静脉注射抗生素,但新近研究认为,单独使用此方式骨髓炎的复发率达到30%。尽管支持者认为他们有70%的患者成功地避免了手术,但是往往抗感染治疗需要1年甚至2年之久。另一方面,积极外科清除感染骨可以缩短愈合时间,缩短抗生素治疗时间,控制细菌耐药性,减低医疗成本。需要注意的是,感染骨切除既要保证切除足够多的感染骨来控制感染,又要维持足部稳定。但是,这些结论均来源于单中心的研究,无随机试验来充分地解决这个争论。
脓肿形成或坏死性筋膜炎患者必须早期切开、引流和清创。肌腱鞘应尽可能地探查,如果受感染应予以切除。伤口应该敞开,使用盐水纱布和绷带包扎,每天换药两次到三次。伤口应该每天检查,根据需要重复床边或手术清创术。充分引流至关重要。
4.足溃疡局部处理
湿性愈合理论是针对慢性伤口提出的,湿性敷料主要包括水胶体、水凝胶、藻酸盐和泡沫敷料。新型敷料以湿性愈合理论为基础所研制,又称为现代敷料或活性敷料,根据预期用途的不同主要分为辅助创面治疗类敷料(包括清创类敷料、抗感染类敷料)和加速创面修复类敷料(包括保湿、管理渗液敷料、促生长敷料、组织工程皮肤)。其优点:①形成低氧张力,促进创面成纤维细胞增生、刺激巨噬细胞释放生长因子,促进毛细血管的形成;②保留创面渗出物中组织蛋白溶解酶;无结痂形成,避免新生肉芽组织的再次机械性损伤;③保护创面神经末梢,减轻疼痛以及可以隔绝外界环境中的微生物,降低感染率。
有研究者提出“创面床准备(wound bed prepairation,WBP)”概念,WBP考虑了一般慢性创面病理性愈合的整体过程,也兼顾了创面愈合各个时期所需的条件,强调创面床的外观和达到愈合所需的状态。这个概念的提出使慢性创面的局部处理和急性创面区分开来,成为一个相对独立的而又系统的过程。WBP核心内容是根据创面基底的颜色将创面分为黑、黄、红、粉四期,同时根据分期来确定每期的治疗策略:黑期主要针对此期较多的坏死性负荷、细菌性负荷、细胞性负荷,采用外科、自溶及酶学清创方式;黄期主要针对存在的感染、过度的炎症反应、大量炎性渗出液,应用泡沫型、藻酸盐、水胶体型或抗菌型敷料保持相对湿润的创面微环境;红期针对保护和促进创面肉芽组织生长,使用超薄水胶体敷料、生物蛋白海绵、成纤维细胞生长因子等,以快速填充创面缺损;粉期应用超薄或脂质型的水胶体敷料、生物蛋白海绵、成纤维细胞生长因子和表皮细胞生长因子保护和促进创面上皮化进程。
5.足溃疡清创术
用于足溃疡清创技术有自溶清创、化学清创、机械清创以及生物清创等。但是上述方法仅适用于神经性溃疡或神经缺血性溃疡,对于缺血性溃疡,如果患肢缺血严重,则避免进行过度的局部清创。
在促进肉芽生长方面,1962年,Cohen首次在雌性小鼠分离出表皮生长因子(EGF)并认为可以用于治疗伤口。有研究认为自体富血小板凝胶治疗技术能够明显促进创伤及溃疡组织修复和再生,促进伤口愈合。各种细胞因子通过局部注射、敷料、缓解颗粒、基因转染等方法达到治疗效果。目前已有多种生长因子应用,如碱性成纤维生长因子(FGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、细胞集落刺激因子(G-CSF)和人表皮生长因子(EGF)等,这些生长因子成为目前关注和研究的热点,但目前仅有PDGF通过循证医学证明有效,其余缺乏足够的临床报道。细胞因子与基因结合已经有越来越多的研究,前景广阔。
一项随机试验显示,观察162位糖尿病足患者分别应用封闭式负压引流技术(VAC)及标准湿润纱布敷料,结果显示VAC疗法伤口愈合更高(56%vs39%, P=0.04),中期愈合时间更短(56dvs77d, P=0.005),再截肢术发生率更低(3%vs11%, P=0.06)。由于VAC组手术更换敷料次数减少和更少的门诊随访次数,达到治疗效果的平均总成本低于标准治疗(25 954美元vs38 806美元)。最近另一个多中心随机试验收集335例糖尿病足患者,同样确认VAC系统与标准湿润敷料组相比溃疡完全愈合率显著提高(43% vs. 29%, P=0.007),中期愈合时间更多,随后的截肢率也低于标准湿润辅料组。
研究表明,糖尿病足溃疡细菌生物膜感染率为67.9%,85%的糖尿病下肢截肢患者在截肢前其糖尿病足溃疡存在细菌生物膜感染。因此,2015年第25届欧洲伤口管理协会会议(EWMA)总结了对伤口细菌生物膜处理的基本原则,即减少细菌生物膜负荷,防止细菌生物膜重建。一些产品被认为有助于去除细菌和组织碎片,并破坏细菌生物膜,例如含有聚己双胍(PHMB)、十一碳烯酰胺丙基甜菜碱(Betaine)的普朗特系列产品。但其临床应用有待更大规模多中心研究支持。
6.干细胞治疗
尽管目前血管腔内介入技术和外科技术发展很快,但仍有一部分缺血性足病患者不符合介入或外科手术治疗指征,且目前无有效的药物治疗,这部分患者被称为无治疗选择的患者,这类患者可能成为干细胞治疗的适用对象。干细胞治疗被认为可以促进伤口愈合,干细胞治疗包括自体骨髓干细胞移植和自体外周血干细胞移植,目前很多支持者认为干细胞移植和介入治疗联合使用可以弥补各自的不足,但是由于缺少大样本的随机性研究,优缺点尚无定论。
7.下肢血运重建
糖尿病患者下肢远端血管易发生病变,影响足部血供,可发展为坏疽,所以下肢血运重建对糖尿病足治疗尤为重要。血运重建包括血管旁路转流术和血管腔内成形术,目前血管旁路转流术发展较为成熟,已成为下肢血运重建的主流术式。由于新技术及新设备的不断出现,糖尿病足介入治疗越来越受关注。尽管旁路移植术的移植通畅率在糖尿病和非糖尿病的患者被证明是一样的,但是血管内介入手术糖尿病患者和非糖尿病患者的通畅率有明显差异(53%vs.71%;12个月时49%vs.58%, P=0.05)。
外科血管重建包括动脉内膜剥脱术、人造血管和(或)自体血管旁路术等,手术治疗要求患者能耐受麻醉和手术打击,至少有一条流出道血管通畅。研究认为,采用自体血管行旁路手术者,5年通畅率为63%,保肢率为78%。采用大隐静脉旁路治疗膝下型动脉闭塞,1年通畅率为63%,3年通畅率为50%,保肢率1年为85%、3年为79%。Pomposelli等对1000例自体血管旁路手术者随访10年,糖尿病患者占92%,初始通畅率、二次通畅率和保肢率5年分别为56.8%、56.8%和78.2%;10年分别为37.7%、37.7%和57.7%;患者5年生存率48.6%,10年生存率23.8%,围术期死亡率仅0.9%。
经皮血管腔内介入治疗包括传统的经皮血管腔内成形术(PTA)、支架置入术、经皮内膜旋切、导管溶栓,以及针对足部小血管病变的Pedal-Plantar Loop技术等。Huang等采用PTA联合游离皮瓣技术治疗24例足部缺血,皮瓣存活率为100%,但3例出现局部皮瓣坏死,8例发生伤口感染,随访1年时保肢率为96%,随访2年时保肢率为92%,认为该术式有较高的皮瓣存活率和保肢率,可与血管旁路转流术相媲美。
但是肾衰竭是血管重建面临的特殊挑战。急性肾衰竭最易发生在动脉造影术后,手术应推迟到肾功能稳定或基本正常时。但是,接受维持性血液透析的终末期肾病患者可以安全地接受血管重建治疗,移植初次通畅率60%,二次通畅率86%,保肢率高达80%。对糖尿病足患者而言,最理想的治疗结果为通畅的移植血管、愈合的伤口、无非计划手术,患者可以步行并生活自理,上述患者在平均42个月的随访中,只有14%~22%的患者可获得这样的效果。
8.截肢术
当糖尿病足进一步发展导致肢体不可逆转的坏死,或患肢坏死并发严重感染不能控制危及生命时,或严重末梢神经炎引起远端小动脉长期痉挛导致肢体远端缺血坏死时,均应行截肢术以保全生命。在保证截肢效果的前提下,应努力保护膝关节。因为保留膝关节对患者有重要的康复意义,膝关节以下截肢者有34%~62%可以步行,而膝关节以上截肢者仅9%~23%可以走动。膝上截肢仅适宜有严重组织损失或没有能力走动的体弱患者。现代先进的假肢加上积极的康复方法,截肢术治疗糖尿病足并发症应被视为可以接受的治疗方式,而不是视为治疗失败。
(李毅清 卞 策)