第3章 非小细胞肺癌的早期筛查
第1节 非小细胞肺癌早期筛查的现状与进展
一、背景
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤,发病率及死亡率均位于恶性肿瘤之首,成为严重危害人类健康的杀手。在世界范围内,肺癌是造成肿瘤死亡的主要病因之一。
近几十年来,全球肺癌的发病和死亡人数呈明显上升趋势。数据显示,2012年约有180万的肺癌患者,占所有新发肿瘤患者的13%,死于肺癌的患者约160万,占所有肿瘤死亡患者的20%。2012年美国癌症协会(American Cancer Society,ACS)统计美国大约有160 340例肺癌患者死亡,超过大肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的总和。据估计到2030年,在发达国家中肺癌将成为排名第三的死亡原因,在发展中国家则排在第五位。
肺癌的发生是由多种因素导致的,包括吸烟、环境污染、基因突变等。研究发现吸烟是肺癌最主要的致病因素,特别是与重度吸烟有明显的相关性。肺癌死亡率的时间和空间的变化趋势也反映了人群吸烟行为的变化趋势。吸烟者的患病风险为不吸烟者的10~80倍,在美国等发达国家由于其香烟消费逐渐降低,发病率已经由高峰阶段开始下降。而在中国等发展中国家,随着其香烟消费率升高,肺癌发生率不断攀升,中国肺癌发病率在过去30年上升了465%。
2012年5月,原卫生部发布的《中国吸烟危害健康报告》中显示,我国烟民总数为3.5亿人,被动吸烟人数为7.4亿人。目前我国男性烟草使用的流行水平已达到高峰,由于吸烟危害的滞后性,加上人口老龄化、城镇工业化的进程,以及生存环境污染和破坏的加剧,可以确信在未来的几十年内,我国男性肺癌的发病和死亡率仍将继续保持上升的趋势。同时,女性发病也呈明显上升趋势,目前越来越常见的腺癌很大比例是非吸烟的女性患者,这部分病人可能是由基因突变所引起。
肺癌的预后与临床分期关系密切,有研究数据显示,全球肺癌平均5年生存率仅为16%,这主要是由于多数肺癌早期无症状,出现咳嗽、痰中带血等症状及体征时,往往已经到了肺癌中晚期,许多患者在首次就诊时就已经出现了转移,甚至有的已有肺外播散,因而失去了根治性手术治疗的机会。此时再进行临床干预,投入大、效果差,对降低肺癌死亡率的作用极为有限。如果患者在肺癌的早期就得到确诊,便可能有效改善肺癌患者的预后。在手术的患者中,TNM分期较早的患者,其五年生存率远远高于晚期患者。
肺癌患者的治疗也是一个沉重的经济问题。据估计美国在2010年肺癌的医疗费用就达到121亿美元,约占所有医疗费用的10%。而晚期肺癌因为其治疗的复杂性,导致其花费远远高于早期的患者。通过筛查能更多地发现肺癌早期病变,临床医生能及时采取手术、放疗、化疗等治疗措施,不仅能提高预后水平,还大大降低治疗的难度及费用。
因此降低肺癌死亡率的关键是对肺癌高危人群进行合理有效的筛查,以期做到早期诊断和早期治疗,来降低病死率及治疗成本,以最小的经济及医疗代价取得最大的治疗收益。
肺本身的解剖和生理特征便于利用影像学技术和痰细胞学进行早期诊断。而近年来影像学技术和设备以及分子生物学的迅速发展及针对早期肺癌有效的治疗手段,都使其早期诊断和早期治疗成为可能。建立合理有效的筛查方案,对高危人群进行简单而有效的筛查是临床工作的重点。国际上许多医疗协会都建议行肺癌筛查,包括美国癌症协会(American Cancer Society,ACS)、美国放射协会(American College of Radiology,ACR)、美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)、和美国胸外科医师协会(American Association for Thoracic Surgery,AATS)等。
二、肺癌筛查现状
(一)肺癌筛查对象的选择
对肺癌进行筛查,首先要确定筛查对象,即肺癌高危人群。不同的试验研究、学术机构及文献报道中所划定的高危人群标准也不尽相同。
1.美国全国性肺癌筛查试验(National Lung Screening Trial,NLST)
将肺癌高危人群定为A:年龄55~74岁,吸烟≥30包年(pack-years)(1包年指每1年每1天吸烟1包。每天1包、吸烟30年或每天2包、吸烟15年,总共为30包年),戒烟不足15年的人群;B:年龄≥50岁,吸烟指数≥20包年,并且合并下列情况之一者:肿瘤病史、肺病史、肺癌家族史、住所氡暴露及致癌物质的职业性暴露(包括石棉、二氧化硅和柴油烟气等)。同时将有并存疾病寿命有限、胸部或背部有金属植入装置及需要家庭吸氧的这些人群排除在高危人群范围之外,因为其糟糕的健康状况已大大限制了其预期寿命或接受治疗性肺部手术的能力。
2.美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)
基于NLST的结果,NCCN在2011年10月首次发表了肺癌筛查指南,建议对肺癌高危人群每年进行LDCT筛査。2013年最新的NCCN指南推荐年龄超过50岁、吸烟史超过30包年、现吸烟或戒烟时间尚不足15年的高危人群中进行LDCT筛查肺癌,证据级别为Ⅰ类。
3.美国胸外科协会(AATS)
推荐对年龄在55~79岁、有30包年的吸烟史的成人每年进行LDCT肺癌筛查,对于有20包年的吸烟史以及估算5年累积肺癌发生率在5%以上的患者,筛查起始时间应提前到50岁。5年累积肺癌发生率的计算与英国肺癌筛查试验相符,该试验采用利物浦肺脏计划来计算风险。
4.美国预防服务工作组(US Preventive Services Task Force,USPSTF)
基于美国国家肺癌筛查试验的结果,美国预防服务工作组于2013年12月发布的肺癌筛查指南推荐:每年吸烟30包、当前仍在吸烟或戒烟时间不足15年的55~80岁高危人群应每年接受1次小剂量CT筛查。一旦患者戒烟时间满15年或患有其他影响寿命或影响进行肺癌手术的疾病时,可中止筛查。该肺癌筛查推荐指南中指出:年龄、总累积烟草暴露量、戒烟时间是肺癌最重要的风险因素。其他风险因素还包括特异性职业暴露、氡元素暴露、家族史、肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病病史等。据发表于2013年 Cancer期刊的一篇文献显示,如果在符合筛查条件的美国成人(估计约有860万人)中实施一种相似的筛查方法,那么每年可能挽救的大约12 250例肺癌死亡病例。
5.纽约的早期肺癌行动计划(New York Early Lung Cancer Action Project,NY-ELCAP)
其研究对象为年龄60岁以上,吸烟史为10包年的人群。而在法国的Blanchon等肺癌筛查研究中,研究对象为50岁至75岁的无症状、且当前吸烟(每天吸烟大于15支,持续20年)或者之前有吸烟史(戒烟不超过15年)的男性或者女性人群。
6.前列腺、肺癌、结直肠和卵巢肿瘤筛查试验(the Prostate,Lung,Colorectal,and Ovarian Cancer Screening Trial,PLCO)
通过Logistic回归模型,模拟年龄、性别、种族、教育水平、体重指数(BMI)、家族史、吸烟史等多个影响因素,模型中还考虑了性别种族间的交互作用。其制定的肺癌高危标准增加了被NLST排除的一些危险因素,如社会经济状况、体重指数、肺癌家族史、慢性阻塞性肺病病史、3年内拍摄胸片等。其模拟的吸烟史不仅包括每年吸烟包数还包括了烟龄的长短。PLCO标准的敏感性显著高于NLST标准(83%∶71%),阳性预测值也更高(4%∶3.4%),并且特异性与NLST标准相当(均为6%)。不符合PLCO筛查条件的人群中,仅有0.5%出现了肺癌,显著低于被NLST标准排除但之后又出现肺癌的患者比例(0.85%)。说明PLCO模型可以更少地遗漏肺癌患者,是目前较为完善的肺癌高危人群筛查标准。肺癌高危人群模型可能有助于更准确的筛查高危人群,未来危险预测模型的建立可能需要考虑年龄和吸烟外更多的因素,如家族史等。但是PLCO模型较复杂,在临床上的应用尚有限制。
目前来看,还没有一个统一的肺癌高危人群标准,参考以上所述研究及组织所设定的筛查标准,我们在确定肺癌筛查的人群时应该综合考虑到以下几点:①年龄;②吸烟史(即烟草暴露量);③其他肺部疾病;④职业因素;⑤家族史等。
(二)肺癌筛查的方法
好的筛查方法必须具备以下特点:①有较高的敏感性和特异性;②风险较低、伤害及不良后果很小,能够被筛查人群所接受;③个人、家庭及社会可以负担得起,性价比较高;④适合群体性普查,可以在人群中大规模广泛开展,不受地域空间等条件因素的限制。通过这种筛查方法,能够发现较早期能被治愈的肺癌,特别是筛查出无临床症状但潜在有肺癌高风险的患者。从而进行早期干预,改变肺癌的进程、早期治疗以降低死亡率。
目前肺癌筛查的方法主要有:
1.痰细胞学检查
在肺癌筛查方法中,痰细胞学检测(如镜检异常形态细胞)是最传统也是最早期的手段,从1930年沿用至今。其不仅可对肿瘤进行病理分型,还具有特异性高、取材简单方便、无创等优点。但因为细胞学检测受诸多因素影响,敏感度较低,且与病灶部位和病理类型相关,因此痰细胞学检测在筛查中的作用大大受限。文献报道中其特异性高达98%以上,但敏感性较差,平均仅为66%,受到肿瘤分型分期、送检次数及痰标本取材方法等诸多因素影响。近年来液基细胞学也应用于痰细胞学检查,它除去了黏液红细胞杂质等非有效成分,提高了肿瘤细胞阳性检出率。液基薄层细胞涂片检测痰中脱落细胞的敏感性较传统痰涂片提高了24.5%。但液基细胞学痰涂片在除去杂质的同时,也改变了肿瘤细胞的排列方式,不利于病理分类,故临床上很少单独应用痰细胞学检查筛查肺癌。
2.胸部X线(chest X-ray,CXR)
从20世纪50年代起,利用胸部X线胸片进行肺癌筛查的临床试验便在世界各地开展起来。在1970年,X线胸片在肺癌筛查中的作用被认可,因与对照组相比,X线胸片筛查出的肺癌相对早期,预后相对较好。在20世纪80年代以前,X线胸片检查逐渐成为肺癌筛查的主要方法,因其经济、射线量小、无创等优势,成为筛查肺癌最常用的工具之一,有助于发现早期周围型肺癌。
Meta分析结果显示,X线胸片诊断肺癌的汇总特异度为93%(93%~93.3%),说明其误诊率为7%,适用于肺癌诊断。但其汇总灵敏度仅为25%(22%~28%),漏诊率很高(75%)。这可能是因为X线胸片分辨率低,纵隔、心脏、横膈、肋骨等掩盖病变部位,使某些肺部结节被漏诊。另有研究表明,X线胸片肺癌筛查组(联合或不联合痰细胞学检查)与对照组在筛查最初3年及随访15年的病死率无差异。因此,单用X线胸片或联合痰细胞学检查筛查肺癌并不十分可靠。
20世纪60~70年代开展的一系列有关肺癌筛查的前瞻性随机对照临床试验观察了X线胸片联合痰脱落细胞学筛查是否能够降低肺癌的病死率,结果均为阴性。20世纪70~80年代美国大样本随机对照研究证实胸片普查作用有限,且数字化胸片(digital radiography,DR)也不能改善早期周围型肺癌的检出率及降低肺癌的死亡率。考虑到早期临床试验在方法学方面存在着较明显的不足,这些矛盾的临床数据导致X线胸片在肺癌筛查中被广泛认为是无效的。
美国癌症协会(ACS)在1970年推荐目前吸烟者及既往吸烟者中使用X线胸片进行肺癌筛查,但到1980年却取消了这项推荐。1990年开始的前列腺、肺、结直肠和卵巢肿瘤筛查试验(PLCO)在2011年发表的结果再次指出,每年利用X线胸片进行筛査并没有有效降低肺癌死亡率。
但毋庸置疑的是,X线胸片单独或者联合痰细胞学检查能够筛查出相对早期的肺癌,与患者的预后相关,尽管目前尚无证据支持X线胸片可以降低肺癌的病死率,但不可否认X线胸片在肺癌筛查中的作用。X线胸片的敏感度主要取决于病变的大小和位置、影像质量以及医生本身的技术水平。若肺部病灶较小或靠近纵隔,或者阅片医师本身的失误,会导致X线胸片检测的敏感度降低。因此,临床工作人员逐渐寻找更敏感的适合于肺癌筛查的影像技术手段。
3.PET/CT正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography,PET)
具有结合病灶影像学及代谢信息的双重作用,在小结节的筛査和诊断中有一定优势,但因费用较高,大样本筛查尚缺乏一定的可行性。对于<10mm结节,仅应用PET/ CT定性无价值;对10mm以上的结节,它的敏感性在80%~100%之间,特异性为40%~100%。应用PET/CT联合HRCT对SPN定性诊断的特异性、准确性及敏感性均高于CT,分别为81.8%、91.7%和97.4%,但是由于核素检查需要向患者体内注入放射性核素 18F-FDG等,加上CT检查的X线辐射剂量远远大于单一使用低剂量CT。故目前PET/ CT的诊断价值明显受限。
4.肿瘤标志物检测
肿瘤标志物是细胞癌变时所分泌的活性物质,存在于癌组织及宿主体液内,对肺癌早期筛查和诊断具有一定价值,在胸腔积液和肺泡灌洗液中,肿瘤标志物的升高较血清更为明显。从早期的痰细胞学检测到目前的血液标本基因检测,临床工作人员也努力在分子生物学方面寻找适合的生物学标志物。
肿瘤标志物检测是通过对病变部位分泌的特有物质的检测来间接判断恶性病灶的存在。目前血清及胸腔积液中的肿瘤标志物,如癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9/125/15-3(CA19-9/125/15-3)、细胞角质蛋白片段抗原21-1(CYFRA 21-1)、鳞状细胞癌抗原(SCC)、神经元烯醇化酶(NSE)等已广泛应用于肺癌的临床诊断。其中CYFRA 21-1对非小细胞肺癌敏感性和特异性相对较高,尤其是肺鳞癌;NSE对小细胞肺癌敏感性和特异性相对较高;癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶和细胞角蛋白19片段是目前临床上常用并且认为是最有价值的肺癌标志物。这些标志物的单项检测可能具有一定的局限性,但联用时肺癌检测的阳性率明显增高,对早期诊断具有一定的临床意义,并且也为基因组学及蛋白组学作为筛查的手段提供了思路。
最新的文献报道中的肿瘤标志物还有端粒酶、循环肿瘤细胞(circulating tumour cell,CTC)等。端粒酶在恶性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等中表达上调,与其他肿瘤标志物相比,端粒酶活性的水平可在肿瘤发生早期即开始上升,从而提示了端粒酶活性可能是肿瘤早期筛查的一个有利的生物学标志物。循环肿瘤细胞是循环中自由存在的恶性肿瘤细胞,从原发肿瘤或转移部位中脱离而进入血液。近年来,新的技术已发展至可从外周血中识别、分离和鉴定这些循环肿瘤细胞。与传统的侵入性方法如活检不同,CTC代表着一类可帮助肿瘤诊断的便利资源。进一步确认CTC在早期肺癌筛查作用的临床试验目前仍在进行中。
除上述标志物之外,另有 p53抑癌基因、血浆蛋白组学、循环DNA、SURVIVIN蛋白及p16基因等均是目前报道的肺癌筛査指标。但值得注意的是,单一的肿瘤标志物敏感度较低,在大样本筛查中的作用受限,联合使用肿瘤标志物可能会增加早期肺癌的检出率,这也需要进一步的临床研究结果证实。
大量研究表明,目前尚未发现对于肺癌敏感性和特异性兼顾的肿瘤标志物,且由于现阶段肿瘤标志物的检测受到仪器、试剂及方法不统一等诸多因素的限制,临床上尚无统一的肿瘤标志物上线标准,肿瘤标志物尚不能用于肺癌的筛查。今后的研究应一方面继续探索新的肺癌肿瘤标志物,另一方面对现有的肺癌标志物进行筛选,建立有效的联合检测,以提高敏感性和特异性。
5.纤维支气管镜
纤维支气管镜适用于肺叶、段及亚段支气管病变的观察、活检采样、细胞学检查等,能帮助发现早期病变。
(1)白光支气管镜(white Light bronchoscopy,WLB):
现已广泛应用于临床肺癌的诊断和肺癌分期的确定,但对气道黏膜早期癌变的识别,特别是周围型肺癌的早期诊断比较困难,敏感性较差。
(2)荧光纤维支气管镜(fluorescence bronchoscopy,FLB):
为了弥补白光支气管镜在确定支气管内细胞是否癌变这方面的不足,现在应用广泛的荧光纤维支气管镜能利用正常组织癌变组织与肿瘤之间的自身荧光差异来识别早期癌变。欧洲研究表明,通过FLB检查,患者的诊断率可升高37%~75%,每个活检区的诊断率可提高25%~67%。结果显示通过联合检查对于原位癌及早期黏膜下浸润的肿瘤诊断明显优于单一纤支镜检查。与白光支气管镜相比,荧光支气管镜确实提高了对Ⅱ~Ⅲ度非典型增生的检出率,但对原位癌检出率并未提高。同时,由于肉芽组织化生组织低度异型增生等多种非恶性病变都会有异常的自身荧光,荧光支气管镜的阳性预测值并不高,导致其难以区分炎症改变与上皮内瘤变,从而使假阳性增多。
不过在研究前沿,还有许多更加先进的内镜技术,它们或许能在将来为肺癌的筛查及早期检查提供一种新的、可参考的诊断依据。如修正自荧光技术(themodified auto fluorescence technique)、光学相干断层扫描(the optical coherence tomography)、共聚焦荧光显微镜(the fibered confocal fluorescencemicroscopy)等。修正自荧光技术的工作原理与FLB相同,但是增加了对微血管血运很敏感的过滤器,摒弃了FLB测肿块总血运判断良恶性的方法,这样在保证敏感度没有明显下降的同时可以提高特异性至80%;光学相干断层扫描具有很高的图像分辨率,通过深达3 mm的纵向成像,根据病变的厚度区别炎症与癌变;共聚焦荧光显微镜是应用直径为1mm的光学微小探头,通过获得0~50μm深的气管表皮图像来增加敏感度。这些支气管镜技术都对肺癌早期细胞学变化的检查有着独特的优势,与FLB相比,提高了敏感性和特异性,或许很快就会用于临床的诊疗实践中,使得更早、更准确地检测出早期肺癌,提高患者的生存率和治愈率。
6.自身抗体检测
很多证据证明了在肿瘤患者体内存在针对肿瘤相关抗原(tumorassociated antigen,TAA)的抗体,并且在肿瘤出现临床表现之前这些抗体已经可以从血清中被检测出来。因此血清中自身抗体的检测可能对肿瘤的筛查和早期诊断有重要意义。目前发现的肺癌相关抗原主要包括p53、NY-ESO-1、CAGE、GBU4-5、HER-2等等。与肿瘤标志物相似,单个自身抗体诊断肺癌也缺乏敏感性和特异性,其敏感性仅为10%~30%。某些肿瘤抗体在自身免疫病患者,如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、1型糖尿病等患者血清中也能检测到,单个自身抗体诊断肺癌特异性亦不高,因此需采取多个抗体联合分析或自身抗体谱来提高敏感性和特异性。利用Annexin1、14-3-3theta、LAMR1,这3个自身抗体联合,诊断肺癌敏感性为51%,特异性为82%。p53、NY-ESO-1、CAGE、GBU4-5联合检测诊断肺癌的敏感性甚至达90%左右。不过目前自身抗体谱检测尚处于实验室研究阶段,而未广泛应用于临床,要判断自身抗体在肺癌筛查中的价值需更大样本量的前瞻性研究及相关的Meta分析才能实现。
7.螺旋CT
CT扫描是对肺部结节最敏感的影像学检查。自20世纪90年代应用以来,可以检出尚未远处转移、无或仅有局部浸润、直径<1cm的周围型小肺癌,其中80%~90%的肿瘤可通过充分的手术切除治愈,无须进一步放疗和化疗。但常规的胸部CT辐射剂量大、扫描时间长,不适用于肺癌的筛查。一次胸部CT的射线辐射剂量相当于8~9mSv,为胸部X线剂量(0.08~0.12mSv)的60~100倍,被认为是造成医源性辐射的最主要原因。因此CT不宜作为常规的检查随访方法。
8.低剂量螺旋CT
低剂量螺旋计算机断层扫描(low-dose spiral computed tomography, LDSCT or LDCT)是自X线胸片之后肺癌筛查的新技术,也是近年来国内外临床研究的热点。肺泡腔与肺实质之间、纵隔与周围脂肪之间有很高的天然对比度,胸部X线吸收具有明显的差异。同时肺部具有较低的X线吸收率,为低剂量CT在肺部的应用奠定了基础。低剂量CT的扫描参数一般保持管电压120~140kV、螺距1~2,管电流为10~50mA,层厚为5~10mm。与普通CT平片相比,LDCT的优势在于扫描速度更快、剂量更低。目前的数据表明低剂量螺旋CT扫描辐射剂量约为2.0mSv,其放射剂量仅为普通CT的六分之一,却能检测出直径近2mm的肺部结节,敏感度是X线胸片的10倍,并且LDCT可以利用计算机技术对病灶进行三维重建,利于对病灶性质进行分析并开展随访。利用肺内结构的高自然对比性,采用LDCT既可以降低受检人员的放射线暴露时间又能获取足够的胸部影像,因此该筛查方法正逐渐成为肺癌筛査最主要和最有效的手段
20世纪90年代,低剂量螺旋CT开始应用于早期肺癌的筛查。欧美和日本自20世纪90年代以低剂量螺旋CT为主要检查方法的大型普查项目均显示肺癌筛查恶性检出率在1%~2%,早期肺癌检出率达80%以上,生存率80%以上,预期10年生存率可达88%。有研究表明低剂量螺旋CT筛查发现的肺癌患者中有85%的临床分期为Ⅰ期,其中手术切除病灶的患者10年生存率达92%,而未治疗的患者均在诊断后5年之内死亡。LDCT筛查早期肺癌的优点在于辐射剂量小,敏感度高。并且LDCT具有相对明确的筛查程序,提高了临床可操作性,如国际早期肺癌行动计划(International early lung cancer action project,I-ELCAP)方案将首次筛查结果分成阳性和半阳性:阳性指发现实性或部分实性无钙化结节,直径≥5mm,或非实性无钙化结节,直径≥8mm;半阳性指实性或部分实性无钙化结节,直径<5mm,或非实性结节,直径<8mm。对半阳性结果的病例需每年复查1次,在随后每年筛查中新发现任意大小的结节,均视为阳性。NLST显示,对年龄较大的现重度吸烟者和既往重度吸烟者进行肺癌筛查,LDCT组与X线胸片组相比,可使患者因肺癌导致的死亡率降低20%。低剂量螺旋CT可以检出直径小于1cm的小肺癌,早期肺癌检出率高,筛查出来的患者中80%~90%可以通过微创手术切除治愈,无须进一步放疗和化疗。因而筛查有望使肺癌患者群体的分期出现前移,从而带动肺癌治疗进入一个新的时代。
但是目前运用低剂量螺旋CT进行肺癌筛查还存在许多问题需要解决:
(1)筛选对象的选择:
正如前文所述,各项研究及机构组织所划定的高危人群标准不尽相同,比如在NLST研究中所纳入的受试者人群更年轻、更健康(65岁以下占73%),少数民族少,并且他们的受教育程度也更高。而肺癌高危人群往往来源于受教育程度较低、年龄较大或特殊职业接触的群体。因此,LDCT筛查在美国普通人群中的开展情况可能不如NLST研究中的效果好。有充分的证据表明,在适合癌症筛查的人群中,筛查建议往往没有得到充分的利用;而在那些不是癌症筛查适应证的人群中,其又被过度使用。
对于高危患者而言,肺癌筛查的效果最为明显。为了确定这些受试者群体,改善肺癌风险预测模型(用于选择潜在的筛查对象),了解肺癌发生的高危因素是十分必要的。使用准确的风险预测模型,同时将年龄和吸烟史以外的危险因素结合考虑,这对于确定哪些受试者会发展为肺癌以及哪些患者会死于肺癌是十分重要的。根据上述情况,也能制订更为有效的筛查方案。
在对PLCO研究的受试者进行评估时,提示与NLST标准相比,采用Tammemagi2012预测模型进行分析时,发现在后续6年的随访过程中,对肺癌诊断的敏感性增加了11.9%,结果具有显著统计学意义。同时,与NLST标准相比,其阳性预测值更高。
采用准确的风险预测模型来确定高危患者还能改善筛查的成本效益,同时减少假阳性的筛查。肺癌高危国际研究组推荐要根据受试者的风险(是否为高危者)来确定是否进行肺癌筛查,为了达成这一目的,采用风险预测模型是有作用的。
NLST研究针对55岁以上吸烟的“高危人群”进行,这可能与研究开始于2002年有关。而当前,越来越多的肺癌患者是非吸烟的、较年轻的患者,包括女性群体。而且低剂量CT诊断外周型小病灶更具优势。因此若将筛查人群限定在此研究所设定的“高危人群”显然存在局限性,也会影响筛查的成效。未来对筛查对象的设定需更进一步的循证医学证据。
(2)假阳性LDCT:
肺癌筛查能够有效地发现Ⅰ期肺癌及非小细胞肺癌,但是LDCT筛查在发现恶性结节的同时,也检出了大量良性和性质难以确定的结节,导致了很高的假阳性率。低剂量螺旋CT筛查的假阳性是96.4%,胸片组中94.5%阳性筛查结果为假阳性。很多假阳性结节需要接受进一步的侵袭性检查,从而增加了受试者的焦虑心理,少部分患者还会由于接受侵袭性检查而产生相应的并发症。一些研究结果提示肺癌筛查后假阳性结果会给受试者带来痛苦,或降低受试者健康相关的生活质量。此外,还有其他一些无法察及的微小的心理影响存在。因此,进一步提高LDCT的分辨率,提高筛查准确性,降低假阳性所带来的问题是肺癌筛查技术未来的发展方向。
(3)过度诊断:
过度诊断指的是所发现的肿瘤即使不经治疗,也不会产生显著临床症状或导致死亡。这些情况在一些开展筛查的肿瘤中是比较常见的,如乳腺癌和前列腺癌。过度诊断会导致假阳性结果的出现。在针对肺癌开展的CT筛查项目中是否会存在过度诊断的情况目前还不甚明了,由美国预防服务工作组(USPSTF)开展的一个建模研究估计,约10%~12%由肺癌筛查确定的癌症病例属于过度诊断。然而,一项针对国家肺癌筛查试验数据的分析表明,从约7年随访中得出的估计值计算而来的过度诊断发生率更高。结果显示,小剂量CT检出的肺癌病例中有18.5%为过度诊断,检出非小细胞肺癌的过度诊断风险为22.5%,检出支气管肺泡细胞癌的过度诊断风险为78.9%。文献综述结果几乎没有发现肺癌过度诊断的案例存在,有研究指出,肺癌筛查的过度诊断几乎都出现在原位腺癌(支气管肺泡腺癌)中,其在胸部CT上表现为非实体结节。
为了减少过度诊断的发生,虽然很多单纯的非实体结节的转变极为缓慢,Grannis等建议在受试者进行活检或手术切除治疗之前,必须首先观察到非实体结节向实体结节转化或进展。最近的一项研究回顾性分析了对非实体结节的切除和病理诊断,表明在单纯的非实体结节中,12%为浸润性腺癌,另有16%为微浸润腺癌。该研究提示,对于进展的评判标准需要更为清晰的定义和进一步的研究。
(4)放射性暴露带来的损害:
有研究估计,在接受筛查的2500例受试者中,其中出现的1例死亡或许是由于3次低剂量CT筛查以及其他相关的诊断性影像学检查所带来的放射线所导致的。随着技术的进步,采用新一代的双来源CT肺癌筛查的剂量可降至0.1mSv。然而,我们需要针对放射线暴露有害效果的研究,来明确接受LDCT进行肺癌筛查是否会带来过量的放射性暴露。目前在世界范围内有数个针对成人影像学诊断的大型队列研究正在进行之中。
(5)筛查方案没有统一标准:
对于筛查的持续时间,肺癌高危人群连续3年的筛查尽管可降低肺癌的死亡风险20%,但如果要持续降低肺癌的死亡风险,仅连续筛查3年肯定是不够的,而每年持续筛查是否具有可行性,目前尚没有相关研究。对于筛查发现的毛玻璃状结节及在随访期间发现的新结节,推荐再进行CT筛查,随访的频率取决于结节大小。但要确定哪些结节不需随访,哪些结节要进行随访及随访频率仍是一个难题。
(6)成本效益:
肺癌早期筛查对经费也是一个极大的挑战,以NLST研究为例,每320个低剂量CT筛查才能检查出1个肺癌患者,这样的支出费用是惊人的,即使像美国这样的发达国家也得考虑卫生经济学效益是否可行。2014年4月美国医疗保险证据发展与覆盖范围咨询委员会(the Medicare Evidence Development and Coverage Advisory Committee,MEDCAC)投票表决后,反对为LDCT肺癌筛查买单,因为委员会成员们不认为对高危人群进行LDCT筛查是利大于弊。
然而对泛加拿大肺癌早期检测研究的前期分析提示,对健康服务提供者而言,肺癌筛查项目的成本并不是很高。这是因为采用低剂量CT筛查出的肺癌患者大部分都是早期患者(Ⅰ期和Ⅱ期),因此这些患者都能进行手术切除治疗,治疗的成本比Ⅲ期和Ⅳ期肺癌患者低了近一半。而采用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)等靶向治疗的成本远高于化疗。此外,对于早期患者所采用的手术治疗通常是以治愈为目的,而对于晚期患者所采用化疗和靶向治疗通常仅仅是姑息性治疗。
决定筛查项目成本的不是某个单一的因素,而是数个因素一起产生的结果。筛查项目的成本与肺癌的风险、随访过程中所需要进行的CT和影像学检查的数量、诊断过程所带来的并发症和治疗方案等相关。由于LDCT的扫描图像包含200~400高分辨率的部分,所以对于低剂量CT的阅读和理解需要花费更多的时间。为了观察到肺部可能存在的结节,阅片时需要缓慢移动薄层。在NLST研究中,放射学家的平均假阳性率为28.7%(标准差为13.7%),假阳性率范围为3.8%~69.0%。对诊断性和筛查性的CT读片结果的质量评价是基于个体的。电脑软件工具可帮助确定结节是否存在,以及帮助确定是否需要另外一名胸部放射学家来重新阅片。如果这类软件在真阴性结果上具有较高的准确率的话,那么就可以用于处理大量的肺部筛查的影像学结果,从而降低成本。
在吸烟患者中的戒烟率也影响着筛查的成本效益。在普通人群中,年戒烟率在3%~7%。而在针对CT的观察性研究中,戒烟率在7%~23%。在丹麦肺癌筛查研究中,戒烟率在CT筛查阳性和阴性的患者中分别为17.7%和11.9%。在NLST的肺部筛查子研究中,筛查后的吸烟率和筛查结果的异常程度呈负相关。其他的研究则发现如果受试者通过CT筛查发现了异常的结果,那么这些受试者的戒烟率更高。这些结果提示肺癌筛查可以在吸烟者中降低吸烟率,从而减少死亡率。
采用准确的危险预测工具、优化肺部结节的处理方案、在筛查项目内整合有效的戒烟宣教,通过上述手段在高危人群中进行筛查,有助于改善肺癌筛查的成本效益。同时,决定提供筛查的临床医生也有责任帮助患者对肺癌筛查做到充分知情同意,了解所需支付的金额,以共同决定是否要自费接受初次筛查。
目前已开始进行关于LDCT肺癌筛查如何获益的研究,研究精心设计以明确如何使对筛查者伤害最小化的同时得到利益的最大化。
(7)心理应激:
一些研究结果提示肺癌筛查后假阳性结果会给受试者带来痛苦,受试者会因结果异常而产生焦虑,从而降低了其与健康相关的生活质量。
正是由于存在上述种种弊端,所以对是否开展LDCT肺癌筛查应该慎重地进行评估,然后再做出决策。美国癌症协会(ACS)的肺癌筛查指南强调患者与医师交流的必要性。该指南指出,有条件进行大量高质量肺癌筛查的临床医师和治疗中心应与符合条件的患者讨论筛查策略,而不是单方面为所有符合高风险标准的患者推荐筛查策略。美国肺科学会(The American Lung Association,ALA)的指南也强调知情决策,该学会推荐进行肺癌筛查的选择应注重个体化,应保证每一位患者都获得充分的信息以做出决策。
此外需要注意的是肺癌筛查并不能代替戒烟,劝导吸烟者戒烟仍然是需要临床高度重视的一个环节,医生应告知其患肺癌的风险。而且筛查不能防止大多数与肺癌直接相关的死亡,对于所定义的肺癌高危人群而言,使用LDCT对其进行肺癌年度筛查,可以防止大量的与疾病相关的死亡。每位个体从筛查可获益多少,很大程度上也取决于其患肺癌风险的大小。例如,那些面临肺癌风险最高的人,最有可能从筛查中获益。潜在筛查对象应在做出任何肺癌筛查决定之前,与临床医生共同决策,对于低剂量CT检查的潜在获益、限制和损害的内容做到充分知情。
若有明确的降低肺癌死亡风险的价值、并且可以承受LDCT及进一步相关检查所带来的成本和损害(虽然这些检查所引起的并发症发生率及死亡风险很小但仍不可忽视),则可接受每年LDCT筛查。若认为避免筛查所引起的高假阳性率结果和较低的并发症风险更为重要,或认为并发症死亡风险较肺癌死亡风险筛查高很多,则可拒绝LDCT筛查。
医师不应与不符合上述高危患者标准的患者讨论LDCT肺癌筛查。若需要进行肺癌筛查,则应适时通知患者,对于标准年龄范围以外(年龄过大或过小)和(或)烟草暴露时间少于标准和(或)肺损伤严重至需要吸氧(或其他健康相关NLST暴露标准)的患者而言,其筛查获益与损害有太多的不确定性,因此不推荐此类患者进行筛查。
接受肺癌筛查的成人应在有LDCT成熟技术的院所完成有序的筛查项目,并接受多学科专家小组对异常肺损伤的评估、诊断和治疗。若不能接受有序的、经验证的筛查项目,而患者又有强烈的筛查意愿,则最好接受大剂量胸部CT扫描、诊断性检查以及肺癌手术。若不符合上述临床情境,且不能转化为上述临床情境,则癌症筛查的风险较NLST筛查试验中观察到的风险或有实质性的增加,因此不推荐进行筛查。医师应利用自己的专业知识技能帮助甄别患者的临床特征。
总结来看,以上所列的各种肺癌筛查方法都存在各自的优势与缺陷。有效的筛査手段应在疾病的早期发挥作用,在特定疾病的危险人群中将患有疾病而无症状的患者识别出来,而筛查阳性的人群应再进行评估检测以确定是否真的患有疾病。尽管目前尚存在争议,但现有临床数据支持低剂量螺旋CT在早期肺癌筛査中具有重要的地位和价值,我们期待将来有更多的研究、更多的数据来证实其作用。
(三)与肺癌筛查相关的临床试验研究
自从20世纪50年代起至70年代,全世界先后开展了数个肺癌筛查的前瞻性研究,大部分都应用了胸部影像学和(或)传统细胞学的检查方法。但是这些研究都存在研究方法上的不足,并且研究的结果也并不尽如人意。
(1)20世纪60~70年代共进行了4项肺癌筛查的前瞻性随机对照研究,其中3项由美国国立癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)赞助实施,分别为Memorial Sloan-Kettering Trial、Johns Hopkins Lung Project和Mayo Lung Project,另一项为捷克斯洛伐克肺癌筛查实验。其中Mayo肺癌筛查项目(Mayo Lung Project)是早期被认为最有权威性的研究,该研究对胸片X线检查(CXR)联合痰细胞学检查与非筛查组进行了比较,结果表明患者生存率有所提高,但并没有发现两组的肺癌死亡率存在统计学的差异;约翰-霍普金斯肺癌筛查项目(The Johns Hopkins Lung Project)对5226名受试者进行了与Mayo肺癌筛查项目相似的筛查,结果筛查出202例肺癌患者,死亡率为3.4‰,亦无明显的改善。其他两个随机对照试验也均联合应用X线胸片和痰细胞学进行筛查,结果也出奇地一致:尽管发现了更多的肺癌,进行了更多的手术,患者生存期得以延长,但并未降低人群肺癌死亡率。Mayo Lung Project的长期随访结果也表明,尽管筛查组肺癌患者生存改善,但并未显示出死亡率的降低。
在日本进行的几项病例对照研究表明,肺癌的筛查可以降低死亡率。但从循证医学证据的强度来看,随机对照试验的强度要大于病例对照研究,故肺癌筛查的效果并未得到肯定。
(2)前列腺、肺脏、结直肠和卵巢肿瘤筛查试验(PLCO)是第一个设计和实施都很好的大型随机对照研究,该研究评价了每年进行胸部影像学检查(X线胸片)的效果,结果提示胸部影像学筛查并不能降低肺癌的死亡率。
在过去的20多年中,随着影像学技术所取得的快速进步,尤其是螺旋CT扫描技术的发展,应用不超过1.5mSv剂量的CT就能发现1mm的结节。美国、日本和欧洲等国家开始利用放射剂量只是传统CT剂量六分之一的低剂量螺旋CT扫描(LDCT)进行早期肺癌筛查的研究。随着这项技术的发展和成熟,低剂量CT筛查有望在减少放射剂量暴露的情况下发现早期病变,从而减少肺癌的死亡率。
2006年《新英格兰医学杂志》( The New England Journal of Medicine, NEJM)发表了一项包括美国、日本、欧洲、以色列、中国在内的多中心、前瞻性、非随机的国际早期肺癌行动计划(International Early Lung Cancer Action Program,I-ELCAP)的结果,该研究高度肯定了LDCT在肺癌筛查中的作用,认为LDCT筛查减少了80%的肺癌死亡风险。
国际早期肺癌行动计划是在1994年开始的,对重度吸烟的肺癌高危人群每年进行肺部LDCT扫描。其入选标准为:①≥40岁,无症状;②吸烟者或不吸烟但有二手烟暴露者;③有职业暴露史(石棉、铍、铀或氡);④能承受可能的肺部手术;⑤近5年未患其他癌症(非黑色素瘤皮肤癌除外)。其中吸烟者的吸烟指数≥10包年,并且还包括已经戒烟但小于15年者。
国际早期肺癌行动计划发现LDCT检测肺部小结节的阳性率明显高于胸部X线片,筛查出的肺癌患者中Ⅰ期肺癌超过80%,手术切除后10年生存率超过90%。作者认为参加筛查减少了肺癌死亡的危险,推测低剂量螺旋CT筛查可以减少80%的肺癌死亡。I-ELCAP研究的结果提示在早期就能检测到肺癌的存在,从而可以延长患者的生存期。但该研究也存在许多有争议的地方,如试验未设置对照组,未使用人群肺癌死亡率这一最客观指标作为观察终点,以及未考虑到放射辐射对观察对象的影响等。批评者认为,尽管LDCT能增加早期肺癌的检出率,但既没有发现晚期肺癌数量的减少,也没有看到肺癌死亡数量的减少。从循证医学角度而言,随机对照试验是评价肺癌筛查效果证据最强的研究方法,因此其是否能降低肺癌死亡率尚需前瞻性随机对照研究来证明。
(3)2010年10月通过美国国立癌症研究院(NCI)官网发布,并于2011年在《新英格兰医学杂志》上报道了一篇关于肺癌筛查的多中心前瞻性随机对照临床研究。该研究是由美国国立癌症研究所发起的国家肺部筛查试验(National Lung Screening Trial,NLST)。这是首个具有足够权重且设计实施良好的随机对照研究,评估了这些筛查项目在降低肺癌死亡率上的效果。
这项由NCI发起的研究耗资25亿美元,全美33个研究点共有约五万名年龄在55~74岁的吸烟者参加。NLST是第一项对比应用LDCT和X线胸片进行肺癌筛查的大型研究。自2002年开始,共入组53 454位重度吸烟者。入组标准为:①年龄55~74岁;②无症状吸烟者,累计吸烟量≥30包年(包括已戒烟,但≤15年者);③受检者未被诊断过肺癌,近5年未患其他癌症(非黑色素瘤皮肤癌除外);④能承受可能的肺部手术。排除标准为:①明确的肺癌病史,且CT随访18个月之内;②咯血病史;③过去1年内无明显诱因体重下降超过6.8kg。
这53 454位志愿者,被随机分为两组:低剂量螺旋CT组和胸片筛查组。低剂量螺旋CT组总共有26 722名受试者,其接受3次LDCT筛查,每年1次;胸片组有26 732名受试者,其接受3次胸部X线检查,每年1次。评价指标为两组人群的肺癌死亡率。两组受试者在人口学特征和吸烟史方面基本一致,均进行了5年以上的随访。该研究整体依从性良好,约95%的受试者完成了CT筛查组、93%的受试者完成了胸片筛查组的所有研究过程。筛查分三阶段进行(T0、T1和T2):首先所有入组人群在完成随机化后即进行一次筛查,首次筛查(T0)后确诊肺癌的患者出组;然后每隔1年筛查一次,持续2年(T1 和T2)。胸片筛查组应用放射科常规设备行胸部正侧位检查;低剂量螺旋CT组应用至少4层的CT设备扫描,平均剂量约1.5mSv。所有阅片者皆为认证的放射科医生。CT提示短径大于4mm的非钙化结节即为阳性;胸片提示出现非钙化结节或肿块者为阳性。
在这三轮筛查中,LDCT组诊断出1060例肺癌(年发病率为645/10万),胸片X线组诊断出941例肺癌(年发病率为572/10万),危险比1.13,95%可信区间为1.03~1.23。低剂量螺旋CT发现的阳性结节占该组所有受试者的24.2%;普通胸片发现的阳性结节占6.9%。低剂量螺旋CT组发现结节经病理确诊的假阳性率为96.4%;胸片组为94.5%。绝大多数的假阳性结果主要因为存在良性肺内淋巴结或非钙化肉芽肿病变。
肺癌特异性死亡率分析显示,CT组144 103人中每年发生356例癌症死亡,而X线组143 368人中每年发生443例癌症死亡,分别相当于247例/100 000(人·年)和309例/ 100 000(人·年)。提示低剂量CT筛查使肺癌病死率相对降低20%,使全因死亡病例减少了6.7%(95%可信区间为6.8~26.7, P=0.004)。由于统计学上的巨大差别,考虑到患者的利益,临床试验安全监管委员会于2010年10月20日决定提前中止NLST试验。
NLST是第一次有明确的随机对照试验数据表明肺癌筛查可以显著降低肺癌死亡率的试验。该试验结果显示采用低剂量螺旋计算机断层扫描(LDCT)对高危人群包括吸烟者或前吸烟者进行定期筛查可以使肺癌特异性死亡率下降20%。并且在所有大型国际筛查项目中,都没有数据证明这些1年1次(多数为3年)的低剂量螺旋CT筛查会对参加者产生明显的危害。因此提示在高危人群中可采用上述筛查方法来改善他们的预后。在美国,每年约有15.7万名肺癌死亡者,如果通过全面实施的筛查活动来防治肺癌,则每年可拯救约3万个生命。而以中国每年肺癌死亡人数50万为基数估计,如果实施肺癌的早期筛查则每年可拯救约10万条生命。这对于改善我国肺癌诊断相对落后及早期诊断率低的局面具有极大的帮助,同时也会通过早诊筛查普及肺癌早期诊断的知识,提高我国肺癌的早期诊断率。
在世界范围内,很多临床机构和公共卫生机构都实施了针对肺癌的筛查测试,如日本也同样在进行LDCT筛查早期肺癌的试验。结果指出,检出的早中期肺癌率高达80%,其中80%~90%患者可通过微创手术切除,无需进一步放疗和化疗。日本肺癌协会2009年公布的最新肺癌5年生存率,从1989年的47.8%上升至1999年的62%,其中主要得益于早期肺癌的筛查和诊断率的提高,尤其是直径<2cm的肺癌。
但是关于LDCT筛查肺癌也存在许多问题,NLST研究并未给出明确答案。LDCT难以检出所有肺癌或所有早期肺癌,也并非所有LDCT检出的肺癌患者都可免于肺癌死亡。并且LDCT筛查的还会带来一些损害,如假阳性结果出现的几率很大;对一些病例,需要进行侵入式的手术来确定检查发现的异常是否是肺癌或是非肺癌相关性的偶然性发现;少部分(低于千分之一)的假阳性结果会因诊断性手术而产生主要的并发症等。
因此,支修益等认为需要对NLST研究的结果进行更进一步的分析,才能将LDCT筛查的优势完全揭示出来。NLST研究对吸烟患者进行连续三个年度CT检查,如筛查时间进一步延长能否使更多的烟民受益、更大程度地降低肺癌死亡率?今后还需进一步的肺癌筛查研究来明确:①不同危险分层的各个群体是否都能从筛查中受益?②减少筛查次数是否依然有效?③使用不同的标准判断阳性筛查结果能否转化成相似的收益?④筛查应持续多久?等等。
(4)目前在欧洲还有多个有关LDCT作为肺癌筛查工具的随机对照研究已完成或正在进行中,主要研究包括了法国的DEPISCAN新影像学技术与分子诊断检测和筛查早期肺癌、意大利的多中心肺检测试验(MILD)、丹麦的肺癌筛查试验(DLCST)、意大利的肺癌CT筛查试验(ITALUNG)、荷兰比利时的肺癌筛查试验(NELSON)以及DANTE研究、LUSI研究和UKLS研究等(表3-1)。至今为止,DANTE研究、MILD研究和DLCST研究已经发表了中期结果,结果并不支持LDCT筛査肺癌与生存获益相关,也并没有提示CT筛查存在保护作用,这可能是因为研究的样本量较小,或是由于随机化不充分、定位不确定、入组时受试者人口特征不同、随访时间不同或随访时间相对较短所引起的。
表3-1 有关LDCT的试验研究
但值得期待的是,包括DLCST、ITALUNG和最大的一项NELSON试验等数个欧洲临床试验尚在进行中。其中的NELSON试验是继NLST研究之后的另一个样本量较大的随机对照研究,已纳入了15 822名受试者,随访达到10年,随机对照LDCT与常规护理组,观察比较肺癌诊断及其病死率的差别。到目前为止NELSON最终的死亡率分析结果还未公布,最终结果预计将在2016年发表。我们希望这些临床试验的数据及研究结果能够为LDCT在肺癌筛查中的作用提供更强大的依据,并能定量确定低剂量CT筛查的效果。
三、肺癌筛查未来的发展
目前早期肺癌的筛查主要存在以下问题:
(1)如何确定筛查高危人群,对不吸烟者以及女性如何确定筛查临界点、职业暴露和大气污染的影响如何考虑等。
(2)如何提高筛查效率和准确性,避免和减少过度诊断和假阳性的发生。
(3)医疗保险如何覆盖肺癌的经济花费、社会总体的肺癌筛查成本及效益如何权衡等卫生经济学的考量等。
肺癌的筛查不应该仅仅依靠一种方法,将来应将分子生物学技术、影像学技术等有机地结合起来,针对不同卫生资源和不同的人群采取不同的筛查策略,制定出相应的肺癌筛查指南,才能最大程度地降低肺癌对人民健康和生命的威胁。未来如能够将传统检测技术与新技术进行有效的结合,一定会提高早期肺癌筛查和诊断的特异性。
有学者应用血液或其他无创性获得的标本如呼出的气体对诊断性标记物进行评估,有助于确定毫米级结节的性质,或是有助于对筛查结果阴性的受试者进行判断。具有应用潜力的判断肺癌发生风险的生物标记还包括微RNA(micro-RNA)和表面活性蛋白B。有研究对结节和邻近肺组织、血管和气道的定量分析,可能为肿瘤发生风险提供有价值的信息。对一些新兴技术的研究与应用,如气体传感器矩阵(即电子鼻,以呼吸气体为标本的无创式肺癌诊断方法)、光动力诊断(应用NPe6和自动荧光支气管镜来定义病灶的肿瘤边缘)等,为肺癌筛查提供了新的思路和方法。还有一些研究通过应用环境和职业暴露信息,以及特异的生物标记,也能增加对个体发生肺癌总体风险的预测的精确性。
近年来,相当一部分肺癌筛查研究把注意力放在了对癌基因、抑癌基因、端粒酶、甲基化的脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)及微小核糖核酸(micro-ribonucleic acid,micro-RNA)等范畴上。使用分子生物学技术通过检测高危人群的标本中(痰液、血液、支气管肺泡灌洗液、尿液等,甚至呼出的气体的脆性组氨酸三联体(fragile histidine triad,FHIT)、基因微卫星、端粒酶和甲基化的DNA、 p53突变、 p16超甲基化等来筛查肺癌,发现88.23%的鳞癌存在 FHIT基因缺失,痰脱落细胞检查中也可发现 FHIT基因缺失,这说明对基因的检测也有可能成为将来肺癌筛查的一个手段。
以上都需要未来更多的研究来寻求更有说服力的循证医学证据,提高肺癌筛查的敏感性和特异性,同时需考虑肺癌筛查的实际可操作性和成本效益等。
因此,精确锁定高危人群、重视家庭及环境等因素的影响是未来应该重视的问题。在筛查技术上,采用更低的射线剂量、更先进的影像学诊断技术,结合敏感的血清分子标志物检测技术将会使肺癌筛查更早、更快、更准确、更安全。
(张 杰 黄洋乐 陈严严)