肺癌高居全球癌症发病率第二位，死亡率第一位，在我国亦是常见肿瘤之一，近几十年来肺癌发病率逐渐增高。肺癌的病理诊断依据世界卫生组织（WHO）的肺肿瘤分类标准，第1版于1967年出版，1981年第1次更新，1999年出版了第3版，目前沿用的是2004年第4版修订版，与1999年的版本相比，改版仅简单更新了肿瘤相关的遗传学内容。WHO肺肿瘤分类系统为肺肿瘤的分类提供了组织学基础，包括肺癌的组织学类型、临床和流行病学特点、分期依据以及分子遗传学特征。20世纪80年代，肺癌的研究大多关注于小细胞肺癌（small-cell lung carcinomas，SCLCs），然而在过去10年中，非小细胞肺癌（non-small-cell lung carcinomas，NSCLCs）的研究取得了突破性的进展，主要涉及临床肿瘤学、分子生物学、病理学及影像学等多个领域。原有的肺腺癌分类方法已无法满足突飞猛进、多学科参与的个体化治疗模式。在这样的大背景下，2011年由国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）及欧洲呼吸学会（ERS）主持，联合推出了肺腺癌的国际多学科分类新标准 ^[1]。

毋庸置疑，非小细胞肺癌的诊治开创了医学界多学科合作的成功典范，同时也给传统肿瘤病理诊断带来了一定的冲击。新版肺腺癌分类系统较2004年修订版的WHO分类标准主要有以下几个方面不同：

1.新分类标准是由病理学家、肿瘤学家、呼吸科专家、影像学专家、分子生物学家以及胸外科专家共同协作完成的跨学科成果。这彻底颠覆了以往肿瘤病理分类标准由病理学家制定的习俗，也较以往分类标准更加得到各学科的广泛认可。

2.新版肺腺癌分类标准首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学标本的分类方法。大约70%的肺癌是进展期肺癌，通常需依靠小活检和细胞学诊断，仅30%的肺癌可手术切除，而旧版WHO分类标准则关注于手术切除标本。

3.新的腺癌分类标准提倡统一术语，取消了一些旧的术语，不再使用细支气管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）及混合型肺腺癌的名称；并提出原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）这些新术语。

4.对浸润性腺癌提倡全面而详细的组织学诊断模式。

5.倡导多学科策略化管理肺癌小活检标本以供病理诊断、免疫组织化学染色鉴别诊断以及分子诊断。新分类将对肺癌的临床实践及转化性研究产生重大影响。

也许有人会说，病理诊断标准都不是由病理医生制定，是不是有点丧失主权的嫌疑，是不是病理诊断不再重要呢？其实，这种担忧完全是多余的，肺癌的准确诊断及其组织学类型的确立，只能通过病理学检查实现。恰恰相反，这意味临床各学科医生越来越意识到病理诊断对临床诊疗的重要性。所以，多学科合作，遵循最新的循证医学证据，共同制定一个符合各学科进展的病理诊断标准，才能更好地指导临床的个体化治疗。诚然，“不懂得治疗的病理医生不算是好的病理医生”终将成为一种趋势，在多学科共同协作制定肺腺癌新标准的过程及临床实施中，病理科医生更加直接的参与到临床诊疗中，更了解自己所下的诊断对临床与患者的重要意义。

肺癌大部分发生于老年人，90%以上的患者在诊断时年龄超过40岁。肺癌男性多于女性，但近年来女性肺癌的发病率持续增高，导致这种男女差别逐渐降低。在40岁以下的肺癌患者中，女性所占比例较高，并且组织学类型以腺癌居多；肺癌偶见发生于儿童，但较为罕见。在某些肺癌的组织学类型具有明显的性别优势，例如肺鳞状细胞癌好发于男性，占男性肺癌的44%，仅占女性肺癌的25%；而肺腺癌则好发于女性，占女性肺癌的42%，仅占男性肺癌的28% ^[2]。

右肺肺癌的发生率稍高于左肺，并且上肺叶的肺癌发生率也相对较高。以往认为，大多数的肺癌发生于中央大支气管，但近年来发现越来越多的肺癌起源于肺的外周部。肺中央型肺癌与外周型肺癌的发生率从以往的2∶1，降低到现在的接近1∶1 ^[3]。

肺癌绝大部分起源于被覆于气道表面的上皮细胞。只有极少数癌起源于支气管腺体。支气管表面上皮主要由四种类型细胞组成：基底细胞、黏液细胞、神经内分泌细胞和纤毛细胞。其中纤毛细胞是终末细胞，不再分裂。而基底细胞、黏液细胞和神经内分泌细胞都能继续分裂，因此有恶变的潜能。基底细胞和黏液细胞都具有向腺上皮和鳞状上皮分化的特征，故可转化为腺癌、鳞癌、腺鳞癌或具有鳞、腺分化特征的大细胞癌。神经内分泌细胞位于支气管的表面上皮细胞之间，或支气管壁内腺体上皮之间，多单个散在，亦可呈小群分布，在光镜下难以区分这些细胞，但可借助免疫组化染色标记神经内分泌抗体（如NSE、CgA及Syn等）或电镜检查予以识别。起源于神经内分泌细胞的肺癌有多种，最常见的为肺小细胞癌。

肺泡上皮亦可发生癌变，肺泡上皮主要包含两种细胞：Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞。Ⅰ型肺泡细胞约占95%，呈扁平状，覆盖于肺泡表面；Ⅱ型肺泡上皮呈圆形，是肺表面活性物质的来源。当肺泡受损伤或刺激时，Ⅱ型肺泡上皮细胞可增生，行使修复的功能。目前认为Clara细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞分别是位于细支气管和肺泡的干细胞，在一些肺腺癌中可见它们的身影。

肺癌通常从小灶性的黏膜病变开始，呈灰白色，质地较周围黏膜硬。随着病变发展，可形成黏膜内肿块，向内侵犯支气管黏膜；或者形成巨大肿块，挤压临近的肺实质。一些巨大肿瘤可发生中央坏死形成空洞，或可见局灶出血。

肺癌早期常常无明显症状，症状和体征出现较晚，故肺癌确诊时常常肿瘤体积已经很大，并已发生局部蔓延或远处转移。肺癌的播散，可以是肿瘤直接蔓延至胸膜，侵入胸膜腔和胸壁，并扩散到相邻的胸腔内的结构。肺癌细胞可沿肺内的淋巴管广泛播散，从而导致“癌性淋巴管炎（lymphangitis carcinomatosa）”，因此临床上常见患者的首诊原因是肺门及纵隔淋巴结转移引起压迫症状。肺癌亦可沿淋巴道向远处器官转移。除此之外，沿血行途径转移亦是肺癌晚期播散的另一个主要方式。

尽管肺部是胸外器官肿瘤的常见转移部位，原发性肺癌仍属于常见的肺部肿瘤。原发性肺肿瘤绝大部分（90%～95%）是肺癌，起源于支气管上皮细胞；其余为支气管类癌、或来源于间质的肿瘤（如纤维肉瘤，平滑肌瘤等）、淋巴瘤以及其他的杂项肿瘤 ^[4]。肺癌有4个主要的组织学亚型：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌和小细胞癌。其中鳞状细胞癌、腺癌及大细胞癌统称为非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）。全世界范围的统计数据显示，小细胞癌约占肺癌的20%，大细胞癌未分化癌仅占约9%，鳞状细胞癌和腺癌仍是肺癌的常见类型 ^[2]。尽管肺癌分为许多亚型，但组织学上最重要的是区分小细胞肺癌和非小细胞肺癌。因为二者在生物学行为、预后及对治疗的疗效反应等方面截然不同 ^[5]。小细胞肺癌确诊时通常已经转移，最好的治疗措施为化疗；而非小细胞肺癌则相反，如果尚未转移，适合手术根治切除。

肺癌有若干种组织学类型，以往应用最广泛的分类是2004修订版WHO肺肿瘤分类标准，其较1999年第3版分类标准变化不大，而近十几年来肺癌的研究取得了长足的进步，故2011年2月，西方三大研究机构国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科协会（ATS）、欧洲呼吸协会（ERS）对肺腺癌病理诊断提出了新的推荐方案。表4-1是基于2004版WHO肺肿瘤分类标准和2011版IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分类基础上修订的肺癌的组织学分类 ^[6]。

在临床上，肺癌早期病变的诊断较为困难。因为肺癌早期大多无明显症状，肺内亦无明显肿块形成。随着影像技术的发展，早期肺癌，尤其是肺腺癌的检出率相对增加，高分辨率肺CT扫描下的“毛玻璃密度影”提示病理上贴壁样生长的肺早期腺癌。

鳞状上皮不典型增生和原位癌是最早发现的早期肺癌，属于肺鳞状细胞癌的浸润前病变。1999年第3版WHO分类中增加了两种新的浸润前病变：非典型腺瘤样增生（AAH）和弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH） ^[7]。其中非典型腺瘤样增生是肺腺癌的癌前病变；弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH）是类癌的癌前病变 ^[5，8]。2011年肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类中，肺腺癌的浸润前病变再添加一个新成员——原位腺癌（AIS） ^[6]，AIS成为继AAH之外的第二种肺腺癌浸润前病变。在浸润前病变的范畴，AAH是对应于肺鳞状上皮不典型增生，而AIS则对应于肺原位鳞状细胞癌 ^[1]。暨此，目前已明确的肺癌浸润前病变共4种（表4-1），鳞癌、腺癌及类癌均有浸润前病变，尚未发现小细胞癌存在浸润前病变。

肺鳞状上皮非典型增生和原位癌（carcinoma in situ， CIS）：是最早提出的肺浸润前病变，其概念早在1981年第2版的WHO肺肿瘤组织学分类中已经提出。鳞状上皮非典型增生及原位癌是发生于大气道的连续的组织学病变，可表现为气管-支气管树的单发或多灶性病变。众所周知，支气管上皮细胞具有很强的再生能力，黏膜受损时，残留的基底细胞出现再生，然后继续发育成复层鳞状上皮，进一步分化为黏液细胞核纤毛细胞。在致癌因素的作用下，正常的支气管表面上皮发生癌变，一般要经历基底细胞增生，鳞状上皮化生，不典型增生到原位癌，再进一步发展为鳞状细胞癌，这是一个连续的、多步骤的、逐步转化的病变过程。

鳞状上皮非典型增生及原位癌与吸烟关系密切，多发生于有重度吸烟史的患者（超过30年的吸烟史），或发生于患有阻塞性气道疾病的个体。男性较女性多见。通常无临床症状。

病灶通常发生在段支气管分叉处附近，支气管镜和大体检查，支气管黏膜通常无肉眼可见的异常改变，仔细观察，部分病例或可见黏膜皱襞消失，表面略粗糙，呈现颗粒状、乳头状。

光镜下表现为鳞状上皮呈不同程度的异型增生，细胞层次增多，细胞大小形态不一，极性紊乱，核增大深染，核浆比例增大，染色质增粗，核仁逐渐明显，核分裂象增多。病变由基底层逐渐向表层发展，但病变局限于黏膜上皮内，未突破基底膜。形态学上根据异型增生的上皮累及支气管黏膜的厚度以及细胞的异型性，将鳞状上皮非典型增生分为轻度、中度、重度和原位癌：

异型细胞局限于鳞状上皮的下1/3；

异型细胞累及鳞状上皮层的下1/3至2/3；

异型细胞超过鳞状上皮全层的2/3，但并未累及上皮全层；

当异型增生的细胞累及鳞状上皮全层，但病变局限于鳞状上皮层内，基底膜仍保持完整的即为原位癌。有时原位癌的表面尚可见被覆残留的单层纤毛柱状上皮。

鳞状上皮从不典型增生到原位癌的进展过程与一系列分子事件密切相关，并逐步累积下来。78%的浸润前病变中可见3p区域等位基因缺失 ^[9]、9p21的杂合性缺失、17p缺失、端粒激活、端粒酶的再激活、视黄酸受体（RAR）b缺失、 p53突变、血管内皮生长因子过表达、 p16基因失活、 Bcl- 2基因过表达、Cyclin D1和Cyclin E过表达等 ^[9]。

在1999年和2004年WHO肺肿瘤的分类中，不典型腺瘤样增生（AAH）被确认为肺腺癌的浸润前病变。非典型腺瘤样增生（AAH）是指细支气管肺泡细胞轻至中度非典型的局灶性增殖，但尚达不到非黏液性癌的标准。高分辨率CT扫描下，局部呈单纯的毛玻璃样的不透光（ground glass opacity，GGO）的非实性结节影。

尚无直接反映非典型腺瘤样增生的临床症状和体征。多个研究结果显示，大约有5%～23%的肺腺癌手术切除标本，无意中在相邻的肺实质中发现AAH的存在 ^[10-14]，大宗的研究提示，AAH常常多发，在肺腺癌手术切除标本中的发病率可高达7% ^[11，15]。

大多数病变是在大体检查时偶然发现的，容易被忽略，固定后较易看到。病变结节呈灰黄色，往往边界不清，绝大部分非典型腺瘤样增生的直径小于0.5cm，常常多发；偶尔病变直接可能达到1.0cm。

AAH组织学上表现为一种局灶的，直径0.5cm以内肺实质病变，可见轻度至中度不典型增生的肺泡Ⅱ型上皮和（或）Clara细胞贴附在肺泡壁及呼吸性细支气管壁生长 ^{[5，16，17]}。细胞呈圆形、立方形、砥柱状或呈鞋钉样，类似Clara细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞；细胞核呈圆形或卵圆形，可见明显的核仁；肺泡隔轻度增厚，细胞排列疏松，细胞间通常有间隙。

非典型腺瘤样增生必须与肺实质炎症导致的细支气管周围上皮化生鉴别（表4-2）。从非典型腺瘤样增生到原位腺癌之间的形态学变化是连续的 ^{[5，16，17]}，非典型腺瘤样增生包含不同的细胞密度和细胞异型性，其细胞学形态及组织学结构有时难以与早期原位腺癌、微浸润性腺癌及贴壁生长为主型肺浸润性腺癌鉴别。虽然有些研究建议将非典型腺瘤样增生分为低级别和高级别两个亚类 ^[18，19]，但仍然很难在组织学上将富于细胞型非典型腺瘤样增生及非典型性非典型腺瘤样增生与原位腺癌鉴别开来，尤其在冰冻切片诊断时更加困难，胸外科医师应该对此有清楚的认识，术前对患者及家属应予以充分的说明。然而，尽管非典型腺瘤样增生与贴壁生长为主型腺癌的组织学特征部分重叠，组织学上很难将二者鉴别开来，但目前尚无证据表明二者的预后有所不同。

分子遗传学研究结果显示，非典型腺瘤样增生在克隆性 ^[20，21]、 K- Ras基因突变 ^[22，23]、 K- Ras基因多态性 ^[24]、 EGFR基因突变 ^[25]、p53的表达 ^[26]、杂合性缺失 ^[27]、甲基化 ^[28]、端粒酶过度表达 ^[18]、真核起始因子4E的表达 ^[29]、Wnt信号通路 ^[30]以及FHIT表达 ^[31]等表观遗传学及分子生物学方面的改变，都与肺腺癌相关，证明非典型腺瘤样增生是肺腺癌的早期病变。

在2011年IASLC/ATS/ERS的肺腺癌新分类中，“原位腺癌（AIS）”这一新术语取代了“单纯型细支气管肺泡癌（BAC）”，归入肺腺癌的浸润前病变，不再属于恶性肿瘤。

肺原位腺癌无特征性的临床症状与体征。CT影像学检查显示，非黏液型原位腺癌通常呈毛玻璃样结节，而黏液型原位腺癌则表现为实性的结节。

新分类中原位腺癌（AIS）的诊断明确而严格的标准：局限性腺样增生的小病灶（直径≤3cm），全部的肿瘤成分均表现为沿肺泡壁结构生长（lepidic pattern），肿瘤无间质浸润、胸膜侵犯及脉管内瘤栓。肿瘤内不能出现乳头状或微乳头模式，肺泡内亦未见肿瘤细胞 ^[1]。肺原位腺癌分为3种亚型：非黏液亚型、黏液亚型及混合非黏液/黏液亚型，绝大部分肺原位腺癌属于非黏液亚型，腺样增生的上皮由肺泡Ⅱ型细胞或Clara细胞组成；黏液型AIS比较罕见，由高柱状的细胞组成，形态类似杯状细胞，细胞核位于基底部，胞浆富含黏液。无论非黏液型还是黏液型原位腺癌，核异型性都不明显。原位腺癌处在腺癌的早期阶段，但诊断原位腺癌必需很慎重，只能在手术切除的标本经充分取材后才能下此诊断。

弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH）是一种发生在周围气道的罕见疾病，病变处可见神经内分泌细胞弥漫性增生或局灶性良性的神经内分泌细胞聚集 ^[8]。由于类癌患者经常伴有多发性DIPNECH，故其归入类癌的癌前病变 ^[8]。需要特别注意的是，弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生是类癌的癌前病变，而不是小细胞癌的癌前病变，目前尚未发现肺小细胞癌存在癌前病变。

鳞状细胞癌是肺癌中最常见的类型，亦是非小细胞肺癌主要组织学类型之一。

肺鳞状细胞癌好发于男性，并与吸烟史密切相关。病变多发生于段支气管，然后沿着叶支气管和主支气管蔓延。因而在影像学检查可见肺门或肺门周围肿块，亦可见于周边，甚至位于胸膜下。以往认为大约2/3的肺鳞状细胞癌是中央型，剩余1/3为周围型 ^[32]，但近来的报道显示，周围型肺鳞状细胞癌的比例明显增加，在某些报道中周围型肺鳞状细胞癌占鳞状细胞癌总数的50%以上 ^[33]。鳞状细胞癌总体上初诊时体积较大，大约半数患者有支气管阻塞的症状，如阻塞性肺炎和肺不张。痰液脱落细胞学检查阳性率较其他类型肺癌高。

中央型鳞状细胞癌肉眼可见灰白色肿块环绕大支气管；腔内型肿物主要沿支气管表面向腔内生长，呈息肉状或乳头状凸起于支气管腔内，向管壁浸润轻微；管壁浸润型肿物向支气管壁深部浸润性生长，受累支气管的管壁明显增厚，管腔狭窄僵硬，肿物可穿透支气管软骨环，直至外膜。肿物较大的常常可见中央坏死，空洞形成。

鳞状细胞癌分为高分化、中分化和低分化鳞状细胞癌三个级别。鳞状细胞分化的形态学特征包括：①癌细胞之间可见细胞间桥；②癌巢内角化珠形成；③单个细胞角化。在高分化的鳞状细胞癌中这些特征非常明显，有较广泛的角化现象及明显的细胞间桥，并且细胞的异型性较小。而在低分化鳞状细胞癌中往往很难发现鳞状分化的形态学特征，并且细胞核具有高度的异型性。中分化鳞状细胞癌介于二者之间，约20%的癌组织可见角化现象。大多肺鳞状细胞癌在确诊时为中分化或低分化，高分化较少见。

近年来，鳞状细胞癌形态学亚型无显著变化，有4种变异亚型：

大部分发生在气管内，呈纤细的乳头状肿物，突入气管腔。镜下为高分化鳞状细胞癌，无间质浸润或仅极轻微浸润，无坏死（图4-1）。

肿瘤细胞由于富含糖原，胞浆呈透明状，但周边的肿瘤细胞仍可见鳞状细胞分化的形态学特征，如明显的角化等。绝大部分的透明细胞变异型仅在鳞状细胞癌中局灶出现，极少以肿瘤主体形式弥漫成片出现 ^[34]。如果肿瘤呈单纯的透明细胞癌，则归入大细胞癌。鳞状细胞癌局灶透明细胞变异没有预后指导意义。

该变异亚型是低分化鳞状细胞癌，肿瘤细胞小，但缺乏小细胞癌的核型特征，表面局灶可见角化现象。细胞核呈空泡状，核仁明显，癌巢的边界清晰，间质较成熟，无明显坏死。本型应与小细胞癌鉴别，小细胞癌呈典型的“椒盐状”核型特点，核染色质呈细颗粒状均匀分布。小细胞变异型预后不良。

基底细胞亚型的肿瘤局灶类似于皮肤的基底细胞癌，肿瘤细胞排列成巢团状，外围呈栅栏状排列，肿瘤细胞小，呈立方形或梭形，胞浆稀少，细胞核深染，但缺乏明显的核仁（图4-1）。基底细胞样变异型周边的肿瘤仍可见到鳞状细胞分化的特征。若肿瘤完全呈基底细胞癌表现，则应归类为肺大细胞癌。

肺基底细胞亚型鳞状细胞癌在形态学上亦类似上呼吸道、消化道来源的肿瘤，但其临床演进更为迅速，预后不良。有研究表明，鳞状细胞癌基底细胞样亚型的预后较Ⅰ期和Ⅱ期的低分化鳞状细胞癌更差 ^[35-37]。

然而，Travis认为这种鳞状细胞癌分类有待更新，因为它没有很好地体现肺鳞状细胞癌的形态学谱系，并且与临床特征、预后及分子特征没有明显的相关性 ^[6]。例如，小细胞变异型鳞状细胞癌应该删除，因为大多数情况下这个亚型可以归入基底细胞样亚型，否则在术语上容易与小细胞癌混淆 ^[6]；另外，乳头状鳞状细胞癌常常表现为支气管腔内外生性生长的模式 ^[38，39]。

已有数篇文章提出了肺鳞状细胞癌的新分类方法 ^{[33，40，41]}。这些方法提议新增一个新的亚型—肺泡腔内填充亚型，虽然这个亚型比较罕见，并且常常仅是局灶性病变，但预后良好 ^[33，41]。Funai ^[33]报告了5例肺泡腔内填充亚型的无疾病生存率均为100%；Watanabe ^[41]的研究亦发现，70%以上的肺泡腔内填充亚型的无疾病生存率为100%；然而，也有一组来自北美的研究提示肺泡腔内填充亚型无显著的预后意义 ^[42]。期望将来通过更多的研究结果制定一个更为实用的鳞状细胞癌的亚分类方法，更好地通过组织学类型预测预后。

肺鳞状细胞癌通常低分子量角蛋白（CK）呈弥漫强阳性，在分化较好的鳞状细胞癌中可表达高分子量角蛋白及癌胚抗原；EMA染色常常呈局灶点状阳性。p63（p53家族成员之一）表达于各器官起源的鳞状细胞癌（包括肺鳞状细胞癌）中，大部分肺鳞状细胞癌不表达TTF-1。因此p63结合TTF-1有助于低分化鳞状细胞癌的鉴别诊断。

肺鳞状细胞癌电镜下的特征性改变为张力微丝原纤维和细胞间桥粒连接，随分化程度不同，数量多少不等，分化越高其数量越多，分化越差则数量越少。

肺鳞状细胞癌的分子遗传学研究进展较慢，目前尚无非常特异性的靶点运用于临床个体化治疗。已知肺鳞状细胞癌与肺腺癌的分子遗传学特点完全不同，肺鳞状细胞癌通常不伴有 EGFR基因突变及 ALK基因重排等分子遗传学改变，故绝大部分的肺鳞状细胞癌对目前常用的分子靶向药物，如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）及克唑替尼等疗效不佳。近来研究发现约4%的肺鳞状细胞癌出现 DDR2突变，酪氨酸激酶抑制剂“dasatinib（达沙替尼）”可望成为肺鳞状细胞癌的一种新的治疗选择 ^[43，44]。肺鳞状细胞癌出现FGFR1扩增与患者预后不良相关 ^[45]。

近十几年来，肺腺癌在肿瘤学、分子生物学、病理学、放射学和胸科手术等方面研究长足进步，而肺腺癌的分类，包括2004年WHO分类已不能很好地反映肿瘤临床与病理学方面的新进展，也不能满足临床治疗和预测预后的需要。为了更好地将这些成果运用于临床实践，国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科协会（ATS）和欧洲呼吸协会（ERS）这西方三大研究机构召集了肿瘤学家、肺病学专家、病理学家、放射学家、分子生物学家以及胸外科的专家代表构成了3个国际核心小组。在美国胸科协会执行委员会的指导下，搜索大量引文并提取符合规定的全文进行系统回顾，举行了一系列会议，于2011年2月推出了国际多学科肺腺癌病理诊断的新分类方案 ^[1]。新分类系统涵盖了肺腺癌在多学科中可对临床实践产生影响的模式变化，其中肺腺癌病理学分类有较为显著的变化。由于70%的肺癌确诊时已是晚期，一般只能依靠小活检及细胞学方法予以确诊，新分类方案设立进展期肺癌患者的小活检组织及细胞学样本诊断标准。由于晚期肺腺癌患者个体化医学的需要，建议对小活检组织进行策略化管理。下面肺腺癌诊断标准分为早期肺癌患者手术切除样本（表4-3）及进展期小活检组织及细胞学样本（表4-4）予以介绍。

肺腺癌好发于女性，约占女性肺癌组织学类型的一半，但在男性肺癌中所占的比例相对较低。肺腺癌亦是非吸烟肺癌患者中最常见的类型。在许多西方国家，肺腺癌已经成为最常见的肺癌组织学类型，据报道，在美国肺腺癌约占所有肺癌的38% ^[46，47]。目前我国尚没有公认的、确切的肺癌流行病学统计结果，但近年来肺腺癌发病率明显上升。

绝大多数肺腺癌发生在肺叶外周部，起源于终末呼吸单位：如终末细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管或肺泡上皮。肺腺癌偶可发生在中央区，甚至形成极为罕见的支气管内息肉样大肿块 ^[48]。肺腺癌可单发或多发，肿物大小差异较大。一般来说，肺腺癌生长缓慢，形成的肿块较其他的组织学类型小，但常在其较早期阶段就发生广泛转移。较大的肿物可发生坏死，但极少形成空洞。大多数病例切除时病变已累及脏层胸膜，在肺表面常伴有瘢痕形成，故亦称为“瘢痕癌”。肉眼上，肿物位于胸膜下，境界不清，切面呈灰黄色，中央见灰白色瘢痕样纤维化伴胸膜皱褶形成。若肿物富含黏液，则切面半透明，质地较软。

相对于2004版WHO肺肿瘤分类，2011年IASLC/ ATS/ERS版的肺腺癌分类在手术切除标本诊断方面出现了多个重大的变动。首先，提出“原位腺癌”和“微浸润性腺癌”这两个新概念；第二，新分类提出肺浸润性腺癌的五种主要生长模式—贴壁样、腺泡样、乳头状、实性为主及微乳头状，其中新增的“微乳头状腺癌”亚型，提示预后不良；第三，取消“细支气管肺泡癌（BAC）”这个术语，将肿瘤的主要组成部分为非黏液型BAC者归入“贴壁为主型肺腺癌（LPA）”亚型；第四，将原分类中“黏液性BAC”独立出来，成为肺浸润性腺癌的一个变异型，建议用“浸润性黏液腺癌”这个术语代替；第五，建议不再使用“混合亚型”这个术语，而是列出复杂的组织学亚型，标明主要的肿瘤亚型，并列出所有占肿瘤5%以上的组织学亚型。

肺腺癌的浸润前病变有两种，分别为非典型腺瘤样增生及原位腺癌，详见前述肺癌的浸润前病变。

新术语“微浸润性腺癌”取代了原来的“BAC伴局灶浸润”。微浸润性腺癌的定义为：单发的、小的、实性的、以贴壁样生长方式为主的腺癌（直径≤3cm），且浸润灶微小，最大直径≤0.5cm ^[1]。当上述病变发现有多灶性的微浸润时，必需测量最大微浸润灶的最大直径，若其≤0.5cm，仍是属于微浸润性肺腺癌，而不能用这些微浸润灶直径的总和来评判。

微浸润性肺腺癌分为非黏液型、黏液型及混合性黏液/非黏液型。但迄今报道的微浸润性肺腺癌绝大多数为非黏液型微浸润性腺癌，罕见有黏液型微浸润性腺癌的报道 ^[1]。浸润性成分的判断主要依据：①出现除贴壁样生长方式以外的其它浸润性腺癌的组织学亚型，例如：腺泡状、乳头状、微乳头状及实性生长亚型；②肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞间质。二者指标只要具备其一，即可确诊微浸润。但在日常病理诊断中，判断是否伴有微浸润有时具有一定的难度，尤其是在冰冻样本的诊断中。有助于诊断的组织形态学特征如下：①浸润的腺体轮廓通常不再圆润，有成角的现象；②肿瘤细胞的异型性较贴壁样生长明显，出现高级别异型的细胞学特点；③出现肿瘤-间质反应；④伴有腺体基底膜弹力纤维的破坏，微浸润区弹力纤维局灶断裂，层粘连蛋白5（laminin-5）免疫组化染色阳性有助于浸润性的腺体的判断；⑤肿瘤出现复杂的筛状或腺泡状生长方式、或出现单细胞浸润。出现上述特点可支持微浸润的诊断。但是，当肿瘤细胞浸润淋巴管、血管或出现胸膜浸润，或者肿物出现坏死时，都不应该再下“微浸润性肺腺癌”的诊断，而是应该属于浸润性肺腺癌的范畴。

值得强调的是，原位腺癌和微浸润性腺癌，必须是在手术切除的标本并经过充分取材的基础上才能做出诊断。肿瘤的大小至关重要，目前尚没有足够的证据支持不完整切除的肿瘤或大于3cm的实性肿瘤，怀疑原位腺癌或微浸润性腺癌的，其无疾病存活率达到100%。故直径大于3cm的肺肿瘤，尤其是仅部分切除的肺肿瘤，尽管镜下表现怀疑原位腺癌或微浸润性腺癌，仍建议使用“以贴壁样生长方式为主的肺腺癌”这个术语诊断，这样才能更好地阐述临床生物学行为的不确定性，及浸润性成分无法排除。

行CT检查时，非黏液型的微浸润性肺腺癌通常显示为直径≤5mm的毛玻璃样结节；而黏液型的微浸润性肺腺癌则表现为实性结节 ^[1]。

在肺腺癌手术切除样本中，原位腺癌及微浸润性腺癌较为罕见，约70%～90%为明显的浸润性腺癌。浸润性腺癌分为5个主要亚型（贴壁样生长方式腺癌、腺泡样生长方式腺癌、乳头状生长方式腺癌、伴有黏液分泌的实性生长方式腺癌和微乳头状生长方式腺癌）及4个罕见的浸润性腺癌变异型（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌及肠型腺癌）。肺腺癌是肺癌各亚型中异质性最大的，约80%以上的肺浸润性腺癌由几种不同的组织学类型混合组成，提示肺腺癌可能起源于多潜能祖细胞。新版肺腺癌分类提倡使用全面的组织学亚型对肺浸润性腺癌进行组织学分类，取消“混合性腺癌”的命名，使用术语“xx为主型”指明肿瘤主要的组织学亚型，并估计各组织学亚型在肿瘤内所占的百分比，详细罗列出任何所占比例达到5%的组织学亚型（诊断模式举例：肺腺癌，以实性生长方式为主，10%呈腺泡样生长方式，5%呈乳头状生长方式）。在2004版WHO分类中，当肿瘤成分所占比例达到10%时才被视为一种构成成分。选择5%作为阈值，有效地避免某些数量虽然不多，但具有重要的临床预后提示意义的亚型被忽略，譬如微乳头状腺癌亚型和实性腺癌亚型。浸润性腺癌的5个主要亚型的阐述分别如下：

它是肺腺癌混合类型中最为常见的亚型之一，常常出现在癌灶的外围部分。相当于之前的“非黏液性、具有细支气管肺泡癌特征的腺癌（BAC）”。

镜下，肿瘤形态学上类似原位腺癌和微浸润性腺癌，由扁平的肺泡Ⅱ型细胞或Clara细胞沿着肺泡壁结构生长（lepidic pattern），但出现一个或以上的浸润灶，且浸润灶的最大直径≥0.5cm（图4-2）。当肿瘤出现贴壁样生长方式以外的组织学结构：如腺泡状、乳头状、微乳头状和实性结构，或间质及成纤维细胞间出现肿瘤细胞时考虑浸润。当肿瘤浸润淋巴管、血管及胸膜或出现坏死，都提示为贴壁样生长方式为主型腺癌，而不能诊断为微浸润性腺癌。

值得注意的是，贴壁样生长方式可见于转移性肿瘤和浸润性黏液性腺癌中。但是，特定术语“贴壁样生长方式为主型腺癌”定义为以贴壁样生长方式为主要成分的非黏液性腺癌，不再用于浸润性黏液腺癌。术语“贴壁样生长方式为主型腺癌”不应该用于浸润性黏液腺癌伴有贴壁样生长为主的情况。影像学方面的研究结果显示，CT定位下行穿刺活检时，病灶呈毛玻璃样变提示贴壁样生长方式为主型腺癌，而浸润性成分在CT下则表现为实性病灶 ^[49]。

镜下，腺泡样生长方式的特点是腺样结构的增生，包括腺管和腺泡的增生，肿瘤中央形成圆形或椭圆形的管腔，腔面被覆的肿瘤细胞通常呈立方形，或柱状，胞浆中等量，细胞的胞浆内及腺腔内或可见黏液。筛状结构亦被视为腺泡状腺癌的一种模式（图4-2）。

腺泡样生长方式必须与鳞状细胞癌或大细胞癌中肿瘤中央坏死吸收后形成的假腺腔样结构相鉴别。腺泡样生长方式有时很难与原位腺癌伴肺泡管壁塌陷鉴别，当见到肺泡结构消失和（或）间质出现肌纤维母细胞，均提示为浸润性腺泡癌。

乳头状生长方式为主型腺癌的镜下主要成分是乳头状结构，肿瘤细胞呈立方形或柱状，胞浆内或可见黏液，腺癌细胞沿着纤维血管轴心排列，形成复杂的二级或三级乳头状结构（图4-2）。间质出现肌纤维母细胞不是诊断此型的必要指标。如果肿瘤呈贴壁样生长方式，但肺泡腔内填充乳头状结构，分类仍应归入乳头状腺癌。

镜下，实体生长方式为主型腺癌的特点为多角形的肿瘤细胞呈片状生长，肿瘤缺乏腺泡状、乳头状、微乳头状或贴壁样生长等腺样结构。肿瘤细胞间没有细胞间桥，细胞核呈大的泡状核，核仁明显。胞浆中等丰富，胞浆内所含黏液必须通过适当的方法来证实。如果肿瘤完全为实性的，要求在每2个高倍视野中至少见到5个细胞的胞浆中含有细胞内黏液，可行黏液卡红特殊染色予以证实 ^[1]。

将原WHO分类中透明细胞腺癌、印戒细胞腺癌归入实性生长方式为主型腺癌亚型。实性腺癌必须与鳞癌及大细胞癌鉴别，鳞癌及大细胞癌罕见细胞内黏液。

镜下，癌细胞呈微小的乳头簇状生长，缺乏纤维血管轴心。这些微乳头结构可以附着在肺泡壁上生长，或者漂浮在肺泡腔内。肿瘤细胞小、立方状，核异型性不明显（图4-2）。此型常见血管侵犯和间质浸润，可见砂砾体。

此型为新版肺腺癌分类中新增的亚型。由于微乳头状生长方式为主型肺腺癌的生物学行为具有较强的侵袭性和转移能力，与早期淋巴结转移相关。有时虽然在原发肿瘤中微乳头状腺癌仅占很小的比例，但却首先出现在转移灶中，因此预后相对较差 ^[50]。微乳头状腺癌的预后与实体生长方式为主型腺癌相似 ^[49]。所有关于早期肺腺癌中包含微乳头状腺癌的研究数据显示预后不良 ^[51-56]。最近的几组研究结果显示，如果肺癌标本中包含微乳头状腺癌成分，尽管含量很少，甚至所占比例相对于主要亚型仅仅1%～5%，仍与预后不良相关 ^[51，52]。Nitadori等的研究提示，包含5%或更多的微乳头状（MIP）癌成分的患者，局部复发的风险增加 ^[57]。

值得注意的是，原WHO分类中透明细胞腺癌及印戒细胞癌在新版肺腺癌中不再视为独立的组织学亚型，因为在浸润性腺癌的各亚型中均可见到这些组织学形态。绝大部分的实性生长方式为主亚型可含有透明细胞腺癌及印戒细胞癌的成分，偶尔在腺泡生长方式为主型及乳头状生长方式为主型中亦可见到这些组织学形态 ^{[58，59，81，82]}。

肺浸润性腺癌的变异型包括浸润性黏液型腺癌、胶样型腺癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌 ^[1]。

此型即2004版WHO肺肿瘤分类中的黏液型BAC。2011版新分类将肺浸润性黏液型腺癌从肺浸润性腺癌中分离出来，成为肺腺癌的一个独立的变异型，主要原因是二者的临床、病理及遗传学改变明显不同。首先，浸润性黏液型腺癌在临床上常常表现为肺部多中心性病灶，肺浸润性腺癌则常常为单发病灶；其次，肺浸润性黏液型腺癌的甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor 1，TTF-1）缺失，免疫组化检测不到TTF1的表达，而肺浸润性腺癌的TTF-1呈强阳性；最后，肺浸润性黏液型腺癌与 K- Ras基因突变密切相关，而肺浸润性腺癌中罕见KRAS基因突变。

镜下，肺浸润性黏液型腺癌由分化良好的、顶部富含黏液的柱状细胞构成，核呈嗜碱性，位于基底部，肿瘤细胞形成数量不等的贴壁样，腺泡状，乳头状，或微乳头状生长的异型腺样结构（图4-3）。

CT检查时，浸润性黏液型腺癌常表现为局灶性病变或多发性的实性病变，呈现支气管充气征，形成结节和肺叶实变。

类似于发生于胃肠道胶样型黏液腺癌。新分类中取消了原WHO分类中黏液性囊腺癌亚型，认为它只是胶样型腺癌的局部形态学表现。

好发于中老年人，无性别优势。

肿物无包膜，富含黏液，切面呈半透明胶冻状，质软。

镜下，肿瘤细胞含中等量的胞浆，有大的泡状核，核仁明显。肺泡腔通常扩张，充满丰富的黏液，肿瘤细胞漂浮其间。由于肿瘤没有包膜，黏液可沿组织间隙溢到附近的气道，形成黏液湖，而不见肿瘤细胞。行免疫组化染色标记细胞角蛋白CK7和CK20有助于找到黏液腺上皮。

胎儿型腺癌的命名源自其形态学相似于胎儿肺发育的假腺体期。

镜下，分化良好的腺样结构被覆胞浆透明、富含糖原的非纤毛柱状上皮细胞，间质为疏松的纤维黏液基质。其形态学即类似胚胎时期的肺小管，也类似于正常的子宫内膜。有时某些区域上皮呈多角形，富含嗜酸性颗粒的胞浆，形成实性的桑葚样鳞状结构，形态学上要与子宫内膜样腺癌鉴别。免疫组化染色，CK7及TTF1阳性有助于肺胎儿型腺癌的确诊。

这是新提出的亚型，在形态学上与普通的大肠癌没什么区别（图4-4），仅从形态学上无法与之鉴别，需要通过免疫组化染色予以鉴别诊断。CK7阳性，CK20阴性及TTF1阳性，有助于肺肠型腺癌的诊断。

目前尚没有完整的、精确地根据肺腺癌新分类标准和术语来评估的腺癌各亚型的预后数据报道。原位腺癌患者预后良好，病灶经手术完全切除后，患者的5年疾病特异性生存率（DFS）　达到100% ^[60-65]。目前仅有的有限数据提示微浸润性腺癌患者的预后良好，淋巴结转移发生率极低，接受手术完整切除后，5年的疾病特异性生存率接近100% ^[1，66]。

浸润性肺腺癌各亚型间，贴壁样生长方式为主型预后相对较好，多个研究显示，手术切除标本中以贴壁样生长方式为主的小的实性肿瘤，尽管伴有浸润成分，预后依然良好 ^[67-71]。还有研究结果显示，Ⅰ期贴壁样生长方式为主型浸润性腺癌的5年无进展存活率达到90% ^[72]。而微乳头状腺癌亚型及实性生长方式为主型预后不良 ^[72，73]。

肺癌中大约有70%在确诊时已处于进展期或发生转移，不适合手术切除，必需依赖小活检和细胞学样本确诊，以往肺腺癌分类并未对这部分充分重视，诊断标准用手术切除标本的同一诊断标准。2011年版的肺腺癌新分类系统首次将肺癌小活检及细胞学样本的病理学分类标准独立出来，建立并规范了适用于小活检和细胞学标本的诊断标准（表4-4）和专业术语（表4-5）。

从表4-4可以看出，在IASLC/ATS/ERS新分类系统中，肺癌小活检及细胞样本的病理分类，整体上和手术切除标本的肺腺癌分类一致，但明确指明部分肺癌病理类型不能在小活检及细胞样本中诊断，只适用于手术切除标本。尽管在小活检或细胞样本中，组织学形态上有时和手术切除标本的某些分类极为相似，仍然不能套用手术切除标本肺腺癌分类中的术语。新分类建立了全套标准化的肺癌小活检及细胞样本的诊断规范及术语，与手术切除标本肺腺癌分类的不同之处归纳如下。

1）“非典型腺瘤样增生”、“原位腺癌”和“微浸润性腺癌”，这些相对早期的病变术语不应该出现在肺癌小活检或细胞学标本的诊断中。

从表4-4可以得知，与手术切除标本分类不同的是，在肺癌小活检及细胞学样本中没有“非典型腺瘤样增生”、“原位腺癌”和“微浸润性腺癌”这几个术语。新分类系统指出，这些诊断必须是在手术切除的标本中，并对肿瘤进行全面取材的基础上才能做出诊断。活检的肺肿瘤标本，尽管镜下肿瘤单一，呈贴壁样生长，未见浸润或仅有局灶性的微浸润，仍不能诊断为原位腺癌或微浸润性腺癌，而应诊断为“贴壁样生长方式为主型的肺腺癌”，并请加备注（浸润性成分不能排除），这样才能体现临床生物学行为的不确定性。

2）在小活检或细胞学标本中，诊断应尽量避免使用组织学类型不明确的“非小细胞肺癌，非特殊类型（NSCLC-NOS）”这一术语，应该辅以免疫组织化学染色或特殊染色，进一步明确肺癌的组织学分型。

3）以往非小细胞肺癌被临床医生视为一个整体的大类，对具体的肺癌组织学分类未予重视，因为无论肺腺癌还是肺鳞状细胞癌的治疗策略都是相同的。随着肺癌研究及个体化医学的不断更新，进展期肺腺癌的治疗策略越来越与肿瘤的确切病理类型密切相关。首先， EGFR基因突变及 ALK基因重排现象几乎仅存在于肺腺癌中，而极少发生于肺鳞状细胞癌。因而靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂，靶向 ALK基因的克唑替尼在肺鳞状细胞癌患者中鲜见有效者；其次，某些药物在特定肺癌组织学类型中药物疗效相对较好。例如，肺腺癌对多靶点抗叶酸药物培美曲塞（pemetrexed）治疗有效，并且是强有力的预后预测因子。但培美曲塞对鳞状细胞癌治疗效果不尽如人意；再者，某些药物用于特定类型肺癌治疗时可发生严重的并发症。例如，潜在的、致命性大出血可能发生在采用抗血管内皮生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗的肺鳞状细胞癌患者，因而贝伐珠单抗药物禁止用于肺鳞状细胞癌患者的治疗。因此，在肺癌小活检或细胞学样本的诊断中，要尽可能地区分倾向肺腺癌或是倾向肺鳞状细胞癌，鉴别诊断显得尤为重要。新分类指出，如果病理医生不能在光镜的基础上对肿瘤进行明确分类，则应该借助于免疫组化染色和（或）特殊组织化学染色等方法，对肿瘤进一步分类，同时在病理报告中要注明分类是在进行免疫组化或组织化学染色的基础上得出的。术语“非小细胞肺癌”应尽量少用。

对于形态学上具有明显腺样或鳞状细胞分化特征的非小细胞肺癌，仍采用“腺癌”及“鳞状细胞癌”的诊断术语。倘若小活检或细胞学样本确定为非小细胞肺癌，却没有明确的腺样或鳞状细胞的形态学特征，可归类为“非小细胞肺癌，非特殊类型（NSCLCNOS）”，但诊断不应仅限于此，必须进一步通过特殊染色或免疫组织化学染色检查，以对其分类。由于小活检组织或细胞学的样本组织有限，而进展期肺癌还要提供样本进行分子病理学检测，因此，怎样选用最少的标记物染色以达到鉴别诊断的最终目的，一直是病理学家们致力研究的课题。Terry通过运算方法得出的结论是：如果只能选用单个指标来鉴别肺腺癌与鳞状细胞癌，最好的指标是p63，因为p63在鳞状细胞癌中的敏感性为84%，特异性为85%；并提出在小活检样本中无法靠形态学鉴别腺癌与鳞癌时，最佳的算法是p63、TTF-1、CK5/6、CK7和Napsin-A这几个指标的逐步添加应用，用最少的指标达到明确诊断的目的 ^[74]。Kim的研究结果显示，Napsin-A运用在肺腺癌的诊断中的敏感性及特异性均比TTF-1更好，提出联合使用Napsin-A、TTF-1、CK5/6和p63是鉴别肺腺癌和鳞癌的最好的免疫组化指标 ^[75]。Rekhtman则认为，p63与TTF-1（克隆号SPT24）是鉴别肺鳞状细胞癌和肺腺癌的最佳搭配组合。在肺癌小活检标本的鉴别诊断中，一线采用TTF-1/p63这个组合进行免疫组化染色足以鉴别绝大部分的肺腺癌与肺鳞状细胞癌；仍然无法区分的仅是很少的数量，建议这部分病例进一步做CK5/6染色能辅助诊断 ^[76]。Rekhtman的鉴别诊断步骤如图4-5所示，从中可以看出TTF-1在鉴别肺腺癌与肺鳞状细胞癌中的重要地位。大于50%肿瘤细胞TTF-1阳性时，无论p63的表达是阴性还是阳性，都诊断为肺腺癌。上述研究均是针对小活检或细胞学标本中最重要的类型（肺腺癌与肺鳞状细胞癌）的鉴别诊断，对临床诊断很有帮助。

2011年IASLC/ATS/ERS新分类系统规范了肺癌小活检及细胞学样本诊断的诊断步骤分为三步，如图4-6所示。第一步，如果肺活检或细胞学检查呈现典型的腺癌或鳞状细胞癌形态，即可明确诊断为“肺腺癌”或“肺鳞状细胞癌”；如果形态学上具有神经内分泌细胞的特征，则需进一步做免疫组化检测神经内分泌标记物、TTF-1及CK等辅助诊断；如果组织学上没有典型的腺癌或鳞状细胞癌分化特征，则划入“非小细胞肺癌，非特殊类型”，进入第二步，继续做免疫组化确定具体分型。新分类的建议的鉴别诊断的标记物组合为“一个鳞癌标记物和一个腺癌标记物，和（或）黏蛋白染色”，如果鳞癌标记物阳性，腺癌标记物阴性，和（或）黏蛋白染色阴性，诊断为“非小细胞肺癌，倾向鳞癌”；如果腺癌标记物阳性，和（或）黏蛋白染色阳性，鳞癌标记物阴性，则诊断为“非小细胞肺癌，倾向腺癌”；如果腺癌和鳞癌的标记物均阳性，和（或）黏蛋白染色阳性，则诊断为“非小细胞肺癌，非特殊类型，可能为腺鳞癌”；如果腺癌和鳞癌的标记物均阴性，并且黏蛋白染色也呈阴性，则最终只能诊断为“非小细胞肺癌，非特殊类型（NSCLCNOS）”。

4）不应在小活检或细胞学标本中做出大细胞癌的诊断。在小活检及细胞学标本中大细胞癌归入“非小细胞癌，非特殊类型”。进一步经免疫组化染色，神经内分泌标记阳性，诊断为“非小细胞肺癌具有神经内分泌细胞形态，大细胞神经内分泌癌可能”；若神经内分泌标记均为阴性，则诊断为“非小细胞肺癌具有神经内分泌细胞形态”。

5）在小活检或细胞学标本中，不能简单地诊断“浸润性黏液腺癌”，而是要求具体描述存在的所有生长模式。例如，如果仅仅存在贴壁样生长模式，则使用术语“伴贴壁样生长的黏液腺癌”诊断。

6）肺癌小活检样本及细胞学样本的肺腺癌分类还提出，对活检组织标本的统筹安排至关重要，推荐对中晚期肺腺癌患者的肿瘤组织进行策略化管理，小活检和细胞学标本除用于免疫组化检测以明确病理诊断和分型外，同时还应存留尽可能多的、高质量的组织来进行基因突变、扩增和重排等分子遗传学检测。如表皮生长因子受体（ EGFR）基因的突变检测、 ALK基因重排检测等。值得注意的是，2011年IASLC/ATS/ERS新分类系统关于肺癌小活检及细胞学样本的诊断步骤，明确地在第二步的最后列出，所有的明确诊断的包含腺癌成分的非小细胞肺癌，包括无形态学与免疫学证据进一步分类的“非小细胞肺癌，非特殊类型”，都要继续做分子学检测（图4-6），例如 EGFR的检测。适于进行 EGFR突变及 ALK重排检测的肿瘤类型包括，诊断为腺癌、倾向于腺癌的非小细胞肺癌、“非小细胞肺癌，可能为腺鳞癌”及NSCLC-NOS。如果组织量不足以行分子病理学检测，则各学科应联合讨论病人是否有必要重新取样，若重新取样，回到第一步（图4-6）。

1）结合肺癌活检组织及细胞学，有助于明确进展期肺癌的病理诊断：细胞学诊断是进展期肺癌诊断的有效手段，尤其在鉴别腺癌和鳞癌时，很有帮助。一组纳入192例肺癌的研究显示，术前细胞学明确诊断、倾向性诊断及无法分类（NSCLC-NOS）所占比例分别为88%、8%及4%；与手术切除标本的术后诊断相比，细胞学诊断的准确率达93%，而细胞学明确诊断病例的准确率则高达96% ^[76]。在这组病例中，腺癌和鳞癌部分仅3%无法在细胞学样本中分类，整体准确率达到96%，并且当这部分细胞学样本经免疫组化染色辅助诊断后，诊断准确率达到100% ^[76]。可见细胞学样本在进展期的低分化肺癌病例中，有效辅助肺腺癌和鳞癌的鉴别诊断。另一组研究显示，细胞学样本诊断肺腺癌、鳞癌及无法分类（NSCLC-NOS）的比例分别为70%、19%及11%；而小活检组织为72%、22%及6%；当结合细胞学和小活检组织进行诊断后，NSCLC-NOS的比例降低至4% ^[77]；并且在5%的病例中，细胞学样本比组织学样本更具诊断意义 ^[77]。因此新分类建议，细胞学样本和小活检样本同时存在时，应结合起来诊断。

2）穿刺细胞学样本（包括胸水样本）应尽量制备细胞块：由于肿瘤有明显的间质反应，常常穿刺活检获得的肿瘤细胞量较少，不足以做分子病理学检测；而有时穿刺抽吸组织或胸水等细胞液中的肿瘤细胞比穿刺组织更多。一组报道中98%（126/128例）的肺癌细胞学样本适合做 EGFR和 K- Ras基因突变检测 ^[76]。因此，2011版肺癌新分类建议，任何肿瘤细胞阳性的细胞学样本应保留并制备成细胞块，可以进一步做免疫组织化学染色鉴别诊断，并可用于分子病理学检测 ^[78-81]。

肺大细胞癌（LCC）是分化很差的非小细胞癌的一种独立类型，大约占所有肺癌组织学类型的9%。

在光镜下无任何腺癌或鳞癌的分化特征，瘤细胞形态单一，但细胞体积较大，通常胞浆丰富，染色质呈粗颗粒状，在核周凝聚，并有突出的核仁。

免疫组化检测显示，肺大细胞癌具有上皮细胞和间质细胞的免疫表型，常常同时表达细胞角蛋白（CK）和波形蛋白（vimentin），没有特异性的诊断指标。因此，肺大细胞癌实际上不是一个独立的类型，而是低分化上皮性肿瘤的集合体。有研究认为，遇到未分化的非小细胞癌时，应当作TTF-1染色及黏蛋白特殊染色，而不建议作CK5/6，34BE12和p63染色组合，因为后者有利于鳞状细胞癌，可能将分化差的腺癌谱系误导成鳞状细胞癌 ^[82]。新分类提倡在活检组织或细胞学样本中诊断“非小细胞癌，非特殊类型”，是为了避免诊断“肺大细胞癌”后，后续手术切除标本中却呈现鳞状或腺样分化。

电镜下，通常显示鳞状或腺样的分化特征，极少数具有神经内分泌细胞的特征，或者可以具有上述各种分化特征 ^[83，84]。

肺大细胞癌有6种变异型：

部分的肺大细胞癌具有神经内分泌细胞特征，故命名为“大细胞神经内分泌癌”。诊断必须同时具备2个要点：首先，肿瘤细胞必须具有神经内分泌细胞的形态学特征（瘤细胞较大、异型性明显，胞浆中等到丰富，核仁通常明显，排列成器官样、巢状、小梁状、菊形团和栅栏状的结构）；其次免疫组化染色结果至少有一种特定的神经内分泌标记物阳性[NCAM（CD56）、嗜铬素（CgA）、突触素（Syn）]。

当肿瘤组织中包含有非小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌两种组织学成分，且每种成分的数量都较多时，命名为混合性大细胞神经内分泌癌。

是肺大细胞癌中相对罕见的变异型，仅占肺的所有非小细胞癌约3%。肿瘤通常是中央型，外生性突起于支气管腔内，肿物边界较清晰。组织学上，基底细胞样癌的肿瘤细胞呈小叶或吻合小梁状，外围呈栅栏状排列。肿瘤细胞小，立方形或梭形，胞浆稀少，细胞核深染，缺乏明显的核仁，核分裂常见（＞25个/10 HPF），经常有小叶粉刺样坏死。组织学形态类似鳞状细胞癌基底细胞样变型。基底细胞癌表达高分子量角蛋白典型支气管基底细胞，但不表达低分子量CK和TTF-1。如同其他非小细胞癌，小部分的肿瘤细胞（＜10%）可表达神经内分泌标记物。

这个亚型与发生于鼻咽的同名肿瘤形态相同，肿瘤细胞呈合体细胞样，大的空泡状核，核仁明显，呈嗜酸性，间质伴大量的淋巴细胞浸润。多种肿瘤，包括肺，也具有淋巴上皮癌样的生长模式 ^[85-88]。在肺癌中，淋巴上皮样癌被认为是大细胞的一种变异型。众所周知，鼻咽淋巴上皮样癌亚型与EB病毒感染相关，但肺的淋巴上皮样癌与EB病毒感染没有必然的联系没有检测到 ^[89，90]。

在透明细胞癌变异型中，大部分或全部的肿瘤都是由胞浆浅染透明的肿瘤细胞构成，这些透明细胞富含糖原。此型一定要与肾透明细胞癌转移到肺相鉴别。

伴横纹肌样表型的大细胞癌很罕见。细胞核大，多形性，胞浆丰富，有嗜酸性小球；免疫组织化学染色既表达上皮性抗原，也具有横纹肌表型。

光镜下，与小细胞肺癌鉴别的重要指标是肿瘤细胞的大小及细胞核的形态。肺大细胞癌的肿瘤细胞应大于3个正常淋巴细胞体积，并且胞浆丰富；核染色质也明显不同，非小细胞癌的细胞核染色质细腻，呈弥漫“撒胡椒盐”样，而肺大细胞癌的核染色质较粗，且聚集在核周。

肺大细胞癌是具侵袭性的肿瘤，诊断肺大细胞癌，免疫组化染色没有辅助诊断意义。因此，必须在对肿瘤进行广泛取材的基础上，并排除了其他类型肺癌，才可诊断肺大细胞癌。

肺腺鳞癌在非小细胞癌中所占比例不到1%，属于肺癌的少见类型。肺腺鳞癌在光镜下观察到癌组织中同时含有腺癌和鳞状细胞癌成分，且每种成分至少占10%以上。鳞状分化的区域可见角化细胞及角化珠，少数病例可见细胞间桥；其他区域可见产生黏液的腺样结构。如果在鳞状细胞癌中偶见腺癌细胞团，或者腺癌中存在个别鳞状细胞癌灶，但所占比例不足10%，不应该诊断腺鳞癌。另外，切忌将疑似腺样或鳞状分化、但分化证据不足的大细胞癌归入低分化腺鳞癌类型。

肺腺鳞癌的临床特征及大体形态均与肺腺癌相似，好发于肺的外周部，并常伴有中央瘢痕形成。肺腺鳞癌确诊时常常已经广泛转移，预后比单纯鳞癌或单纯腺癌更差 ^[91，92]。

肺肉瘤样癌顾名思义是指具有肉瘤样表现的癌，形态学上由两种成分混合组成，即在肺癌组织中见梭形或者巨细胞样的成分。以往认为肿瘤的两种不同形态分别从上皮和间叶起源，是癌和肉瘤的碰撞瘤；或者是癌伴间质的活跃增生。但目前的观点是，肺肉瘤样癌的两种成分的本质都是癌，是肿瘤异质性的体现。而且电子显微镜和免疫表型均证实肿瘤的两种成分都是上皮的表型。

肺肉瘤样癌的病理类型没有进展，仍然分为五种亚型：梭形细胞癌、巨细胞癌、多形性癌、癌肉瘤及肺母细胞瘤。有些肉瘤样癌主要由梭形细胞组成，但形态学、免疫表型或电镜均显示上皮来源的特征时，诊断为“梭形细胞癌”亚型；当肿瘤含有大量的巨细胞时，诊断为“巨细胞癌”亚型。术语“多形性癌”亚型用于肿瘤中含有梭形细胞和（或）巨细胞的成分，同时伴有任何非小细胞癌的常见类型。目前WHO分类中还保留一种亚型为“癌肉瘤”，即肿瘤有明确的癌的成分，同时含有肉瘤样的成分，这些肉瘤成分可以是骨样、软骨样或平滑肌样分化，形态学上类似上呼吸道、消化道、泌尿生殖系统来源的癌肉瘤、双相分化的肉瘤样癌或恶性苗勒管（müllerian）混合瘤。但免疫表型及电镜特征都显示肉瘤样成分，本质上还是来源于上皮的肿瘤；分子生物学研究亦已证实，上皮和肉瘤样成分的基因组学是一致的 ^[93，94]。只是伴有不同程度的间质分化。癌肉瘤中还有一种亚型为“肺母细胞瘤”，常常发生在肺周边部，多为单发的、境界较清楚的肿块，体积通常较大。镜下肿瘤呈现双相结构，由分化良好的小管状腺体和富于细胞的间质组成，常见胞浆嗜酸性的细胞形成桑葚样结构，形态学上类似胚胎肺。

肺类癌是低度恶性的神经内分泌肿瘤，在肺癌中所占比例不到1%。

肺类癌发病年龄范围较广，但平均发病年龄大约为50岁，明显低于肺癌的发病年龄。肺类癌的发病机制不明，与吸烟及环境污染无明显关联。支气管类癌可因释放的分泌物进入全身循环或肿瘤转移，导致出现副肿瘤内分泌综合征（库欣综合征、肢端肥大症或类癌综合征）。支气管肺类癌也可与垂体瘤、甲状旁腺肿瘤及胰岛细胞瘤同时伴发，成为多发性内分泌腺瘤综合征（MEN1）的一部分。神经内分泌分化偶尔可见于肺鳞状细胞癌或肺腺癌中，但这些成分的出现没有任何的预后指导意义。

大部分支气管类癌发生于中央气道，气管镜下可见气管壁上有表面光滑的红色结节凸起于气管腔内。活检时，肿瘤易出血。肿物切面质地柔软，呈粉红色、棕色或黄色，可伴出血。

镜下，类癌有不完整的、薄的纤维性包膜。肿瘤可呈浸润性生长，常常由几种组织学模式混合组成，最常见的2种组织学形态为小梁状及岛屿状，前者即肿瘤细胞相互沟通形成小梁状或条索状；后者为肿瘤细胞被纤细的纤维血管基质分隔成巢状或岛屿状。类癌有2种亚型：经典型类癌及非典型性类癌。

经典型类癌 肿瘤细胞呈多角形，大小较一致；胞浆中等量，呈嗜酸性；核染色质细颗粒状，核仁不明显。肿瘤细胞通常形成实性巢、条索状或小梁状，有的形成小的腺样结构，或形成菊形团样结构。间质富于血管。肿瘤通常不发生坏死，核分裂活性低（＜2 个/10 HPF）（图4-7）。经典型的类癌属于低级别的恶性肿瘤，但生物学行为呈浸润性生长，常见肿瘤浸润相邻的肺及气管组织。

非典型性类癌　在具有类癌特征的基础上出现细胞拥挤，排列紊乱，且出现细胞多形性，核染色质深染，核仁明显，并出现坏死及核分裂活性增加，称为非典型性类癌，其发病率大约占支气管类癌的11%。镜下，与典型类癌相比，非典型性类癌的浸润性生长更为显著；核分裂活性增加（3～10个/10 HPF）；并出现坏死（常常是在肿瘤细胞群的中央出现点状坏死，可导致继性发营养不良性钙化）。

免疫组织化学染色可以证实肿瘤细胞具有神经内分泌分化，目前尚没有完全特异性的神经内分泌标记物，相对较好的标记物为CD56、突触素（synaptophysin，Syn）、嗜铬素（chromogranin，CgA）和N-cadherin。经典型类癌与非典型类癌的免疫表型总体上相似，但随着恶性程度的增加，非典型类癌CgA和N-cadherin的表达阳性率逐渐降低。TTF-1在类癌及非典型性类癌中可阳性，这可以与起源于胃肠道及胸腺的神经内分泌肿瘤相鉴别。

电镜显示经典型类癌的细胞质中含有丰富的致密核心的神经分泌颗粒，其形状各异，直径从100～250nm不等；非典型类癌则包含较少的致密核心颗粒。

经典型类癌，非典型类癌，大细胞神经内分泌癌和小细胞癌的鉴别诊断如表4-6所示。

来源于气管或支气管腺体的肿瘤非常罕见，发病率不到肺类癌的1/10。气管和支气管的混合性浆液黏液腺的组织学结构类似于唾液腺，故起源于气管、支气管黏膜腺体的肺癌，与发生于涎腺的癌一致，主要类型有腺样囊性癌、黏液表皮样癌、上皮-肌上皮癌等。

1.新分类中肺癌手术切除标本和小活检及细胞学标本分别有不同的诊断标准和专用术语。因此，不同类型标本的病理诊断应根据相应的标准并使用对应的规范术语。

2.非小细胞肺癌的病理学类型对临床治疗方案的决策至关重要，因此肺癌病理诊断应具体分型，尽量避免诊断“非小细胞肺癌，非特殊类型（NSCLC-NOS）”。病理诊断主要依靠苏木素-伊红（H&E）染色切片观察组织学形态进行分类，必要时可以加做一些辅助检测，如免疫组化染色及黏液染色，以明确诊断。

3.肺癌小活检及细胞学样本的病理诊断，排除了肺小细胞癌后，对肺非小细胞癌进行具体分型时，鉴别诊断非常重要，尤其是肺腺癌与肺鳞癌的鉴别，临床治疗方案完全不同。推荐选择一个腺癌的标记物（TTF-1）和一个鳞癌的标记物（p63），必要时可兼做黏液染色。

4.肺癌中大约有70%在诊断时已处于进展期，只能依靠小活检或细胞学样本进行病理学分型。要求病理医师在保证明确诊断的同时，应兼顾分子病理检测，尽可能地存留更多的高质量的肿瘤组织进行分子病理学检测。因此病理科对小活检组织的策略化管理至关重要。

5.只要有可能，小活检样本应结合细胞学样本进行诊断，有助于提高诊断的准确率。并且，细胞学样本尽量制成细胞块，阳性样本可用于免疫组化染色鉴别诊断及分子病理学检测。

6.所有的进展期肺癌的小活检样本，一旦确诊为非小细胞肺癌，除鳞癌及倾向鳞癌以外，其余的组织学类型建议都必须进一步做分子病理学检测，如 EGFR基因突变、ALK基因重排等。