马杰，北京协和医院肾内科主治医师

患者女性，35岁，因“双下肢水肿10月，发热2周”入院。患者10个月前因双下肢水肿，就诊于外院，血常规：WBC 9.16×10 ⁹/L，HGB 98g/L，PLT 248×10 ⁹/L；尿常规+沉渣：蛋白0.15g/L，红细胞80个/μl，异常红细胞%100%；24小时尿蛋白定量1.68g；生化：Alb 33g/L，Cr 57μmol/L，BUN 6.04mmol/L；抗核抗体谱∶抗核抗体均质型1∶1280（+），抗双链DNA抗体628IU/ml；抗心磷脂抗体、抗β ₂糖蛋白1、狼疮抗凝物均阴性。肾活检病理诊断：狼疮肾炎Ⅳ型。考虑为系统性红斑狼疮、狼疮肾炎。开始口服泼尼松50mg qd同时联合环磷酰胺0.2g iv qod，一个月后复查免疫指标滴度下降，尿蛋白逐渐减少，泼尼松逐渐减量至10mg qd维持；环磷酰胺也逐渐减停（累计16.9g）。治疗期间一般情况好，水肿消退，每月监测血常规大致正常，补体逐渐恢复正常，肝肾功能正常。1个半月前停用环磷酰胺后开始加用硫唑嘌呤50mg qd，未监测血常规。2周前出现发热、咽痛、咳嗽，咳白痰，体温40.3℃，伴牙龈疼痛、口唇脓疱、明显脱发。当地查血常规：WBC 0.9×10 ⁹/L、NEUT 0.1×10 ⁹/L，HGB 79g/L、PLT 142×10 ⁹/L；停用硫唑嘌呤，继续泼尼松10mg qd治疗原发病，并予头孢唑肟钠2g bid抗感染，仍有持续发热，T _max 39.0℃。既往史：6岁时北京儿童医院诊为“特发性血小板减少性紫癜”，治疗后恢复（具体不详）。

入院后诊治：查血常规：WBC 0.8×10 ⁹/L，NEUT 0.27×10 ⁹/L，HGB 70g/L，PLT 137×10 ⁹/L；尿常规：蛋白阴性，红细胞痕量；生化：ALT 9U/L，K 3.8mmol/L，Alb 38g/L，Ca 2.21mmol/L，Urea 3.50mmol/L，Cr（E）51μmol/L，TC 2.78mmol/L，高敏C反应蛋白47.34mg/L。抗核抗体谱∶抗核抗体均质型1∶80（+）、抗双链-DNA阴性（-）；IgG 9.92g/L，IgA 0.86g/ L，IgM 0.4g/L，C4 0.274g/L，C3 1.305g/L。降钙素原＜0.05ng/m l。巨细胞病毒DNA＜500copies/ml，EB病毒-DNA＜500copies/m l。胸部CT：双下肺少许斑片影。骨髓穿刺：骨髓增生减低。

青年女性，基础病为系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎，经过足量糖皮质激素及环磷酰胺的诱导缓解治疗后病情逐渐稳定，在维持治疗阶段换用硫唑嘌呤，治疗过程中出现白细胞降低合并感染。

患者基础病为系统性红斑狼疮，此次发生白细胞减少是药物调整后的病情活动所致吗？入院后进行免疫学指标的检测，抗核抗体低度较低，补体并未降低，尿蛋白量正常，肾功能正常；这些均不支持狼疮病情活动，无法用系统性红斑狼疮解释患者白细胞减少。

患者之前使用环磷酰胺，累积量达16.9g，会是该药所致的骨髓抑制吗？患者在使用环磷酰胺过程中监测血象并未出现白细胞减低，停用该药2周后才发生骨髓抑制，而环磷酰胺对骨髓并无停药的后遗效应，不支持环磷酰胺所致。

患者狼疮病情稳定，在维持治疗期调整为硫唑嘌呤，用药两周后出现骨髓抑制，而这也是硫唑嘌呤常见的不良反应，故需考虑该药带来的不良反应。但是患者服用剂量较小，为何会出现骨髓抑制呢？

硫唑嘌呤在体内转化为6-鸟嘌呤核苷酸，后者可渗入淋巴细胞的DNA、RNA中，阻碍DNA、RNA及蛋白质的合成，阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，从而起到免疫抑制作用。同时6-鸟嘌呤核苷酸也具有骨髓抑制作用。

硫唑嘌呤体内代谢过程复杂，进入体内后在肝经谷胱甘肽转移酶（GST）代谢为6-巯基嘌呤，在体内有3条相互竞争的代谢途径：①在巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）作用下，生成无活性的6-甲巯基嘌呤（6-MP），TPMT是这一途径的关键酶；②在黄嘌呤氧化酶作用下生成6-硫尿酸，这是最终代谢产物，由肾排出体外；③在次黄嘌呤磷酸核糖转移酶作用下代谢为巯基次黄嘌呤单磷酸盐，再经过一系列的酶，生成6-鸟嘌呤核苷酸。参与上述代谢过程的黄嘌呤氧化酶、次黄嘌呤磷酸核糖转移酶等酶均无遗传多态性，只有TPMT具有遗传多态性，TPMT的酶活性与硫唑嘌呤药物药效及不良反应的关系尤其重要。

TPMT广泛存在于人体的肝、肾、胃肠道、肺、脑等组织和血细胞等中，其中在肝和肾中活性最高。由于人体红细胞TPMT活性与肝、肾细胞中的TPMT活性有良好的相关性，故常用红细胞中TPMT的活性来评估其他组织的酶活性。TPMT酶活性缺乏或低下的个体，硫唑嘌呤体内甲基化途径代谢减少，而经其他代谢途径生成的6-鸟嘌呤核苷酸浓度升高，因此常规剂量即容易引起严重的骨髓抑制等不良反应，甚至导致死亡。由于个体差异带来药物耐受性的不同，有必要根据TPMT活性差异调整药物剂量。活性明显低下者使用小剂量就可能发生明显的骨髓抑制，应尽量避免使用硫唑嘌呤；对于活性偏低者使用常规剂量可能发生骨髓抑制，用药时应从小剂量开始，并密切监测血象。

TPMT活性是由TPMT基因决定的，此基因在人体第6号染色体短臂上，包括10个外显子。常染色体共显性遗传TPMT突变基因杂合子（WT/MUT）和突变基因纯合子（MUT/MUT）个体，其TPMT酶活性降低或缺乏，使用常规剂量硫唑嘌呤可能就会发生严重骨髓抑制。常见的影响酶活性的等位基因有4种，即TPMT*2、TPMT*3A、TPMT*3B和TPMT*3C。TPMT基因突变类型在不同种族间也存在显著差异：白种人最常见的突变类型是TPMT*3A，其次是TPMT*2和TPMT*3C；美国黑人最常见的突变类型是TPMT*3C，其次是TPMT*3A；而在中国大陆人群中，TPMT*3C突变最常见，未见TPMT*3A突变。

该患者进行了TPMT基因检测，提示为TPMT*3C突变，为杂合子突变。未进行TPMT活性检测。结合患者的临床表现和TPMT基因检测，考虑患者存在TPMT活性减低，因此在使用较低剂量硫唑嘌呤时即出现严重的不良反应。

（1）停用硫唑嘌呤，予美罗培南抗感染治疗，体温降至正常。

（2）给予重组人粒细胞刺激因子300μg qd治疗，WBC 0.34×10 ⁹/L→14.31×10 ⁹/L，中性粒细胞0.02×10 ⁹/L→11.05×10 ⁹/L，停用。

（3）原发病稳定，继续泼尼松10mg qd治疗。后续维持治疗不再考虑选用硫唑嘌呤。

本例患者由于TPMT基因突变导致严重的骨髓抑制。临床上并非所有发生骨髓抑制的病例都可以用携带TPMT的突变基因来解释。事实上，其他许多因素亦可导致骨髓抑制，例如：①药物相互作用。某些药物能影响硫唑嘌呤的代谢途径，如TPMT抑制剂（柳氮磺吡啶、水杨酸类药物及呋塞米等）、黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇和甲氨蝶呤等），这些药物与硫唑嘌呤合用时，也可以导致6-鸟嘌呤核苷酸浓度异常升高，从而导致骨髓抑制；②自身免疫病患者常用的环磷酰胺、甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶等也会引起骨髓抑制；③病原体如病毒也可引起骨髓抑制。因此在使用硫唑嘌呤过程中出现严重不良反应时要多方查找原因。

硫唑嘌呤是一个临床应用了几十年的经典免疫抑制剂，虽然大多数患者耐受良好，但少数患者使用后会发生严重的骨髓抑制甚至威胁生命。TPMT遗传多态性会影响药物的疗效和不良反应。为避免严重不良反应，在制定硫唑嘌呤药物治疗方案以前，将红细胞TPMT活性测定及基因检测作为常规检查有助于个体化治疗。但需要注意的是，酶活性测定和基因分析不能代替用药过程中对血细胞计数、肝功能的监测。用药后严密监测血常规白细胞变化极其重要，白细胞下降时及时停药可以避免严重并发症的发生。

患者青年女性，系统性红斑狼疮，狼疮性肾炎，硫唑嘌呤治疗2周后出现白细胞急剧降低（WBC 0.8×10 ⁹/L，NEUT 0.27×10 ⁹/L），为何该例患者用硫唑嘌呤后发生严重骨髓抑制？

硫唑嘌呤经过多条代谢途径生成主要的活性代谢产物6-鸟嘌呤核苷酸，发挥细胞毒和骨髓抑制作用。硫唑嘌呤代谢途中的关键酶巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）具有基因多态性，TPMT的酶活性与硫唑嘌呤药效及不良反应密切相关。TPMT酶活性缺乏或低下时，药物经甲基化途径代谢减少，而经其他代谢途径生成的6-鸟嘌呤核苷酸浓度升高，因此常规剂量或低剂量即引起严重的骨髓抑制不良反应。

该患者TPMT基因突变的检测结果结合临床表现，考虑存在TPMT活性减低，个体差异解释了较低剂量硫唑嘌呤出现严重骨髓抑制的原因。如何避免硫唑嘌呤的骨髓抑制的不良反应？作者推荐红细胞TPMT活性测定及基因检测作为硫唑嘌呤治疗前的常规检查，有助于个体化治疗。但酶活性测定和基因分析不能替代用药过程中血细胞计数、肝功能的监测。如用药后白细胞下降，应及时停药以避免严重骨髓抑制的发生。

此病例让我们知晓硫唑嘌呤的代谢存在个体差异，低剂量硫唑嘌呤居然引起如此严重的骨髓抑制，以及个体差异的原因和服用硫唑嘌呤密切监测血象白细胞的注意事项，有条件者可测定红细胞TPMT活性及基因多态性检测。

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