尽管抑酸治疗对多数GERD患者有效，仍有30%～40%患者经过PPI治疗后症状无改善，这部分患者被称为难治性GERD。难治性GERD尚无统一定义，对其治疗疗程及剂量各国未有统一共识。目前我国专家共识意见确定难治性GERD的概念统一为：采用双倍剂量PPI治疗8～12周后，烧心和（或）反流等症状无明显改善。对于难治性GERD，首先应检查其依从性，研究发现GERD患者的依从性差是造成其治疗失败的重要原因，需要临床医生仔细询问患者的服药时间、剂量及疗程。此外，难治性GERD的原因还包括抑酸不足、非酸反流、功能性烧心、质子泵抑制剂代谢的基因差异、自身免疫性疾病及食管裂孔疝等。对于难治性GERD患者，需进一步行包括上消化道内镜（必要时进行食管活检排除其他类型的食管炎）、食管测压及24小时阻抗-pH监测等检查评估其持续存在症状的原因。

24小时食管阻抗-pH监测在难治性GERD患者的评估中具有极其重要的作用。为寻找难治性GERD的原因，需根据患者GERD的诊断可能性决定其是否在服用PPI的情况下进行。若推测GERD的诊断可能性高，则不需要停服PPI，此时该项检查可检测患者的抑酸程度是否足够，是否存在非酸反流导致其症状持续，其客观反流与症状的关联程度。但若推测患者GERD的诊断可能性低，则需停用PPI，以通过该检查确定患者的诊断，排除功能性烧心。

本中心对39名难治性GERD患者进行24小时阻抗-pH监测后分析，15%患者存在抑酸不足的情况，加大PPI用量后多数患者症状得到缓解；31%患者存在弱酸反流或者症状指数阳性，加上PPI剂量仅能使部分患者症状缓解，抗焦虑抑郁药亦对部分加大PPI剂量后症状仍未能缓解的患者有效；超过50%的患者可诊断为功能性烧心。因此对于难治性GERD患者需行相应检查进一步评估，确定病因。对于难治性食管外症状的患者，其定义不一，但目前大多数专家认为，若治疗无效，需推荐这些患者到相应专科进一步治疗。