部分GERD患者在没有过多食管酸暴露的情况下，也出现烧心、疼痛等症状。对酸暴露时间正常的GERD患者和健康人进行食管气囊扩张研究，发现GERD患者较健康人对食管扩张的感觉阈值明显下降，表明这组患者存在内脏高敏感。对每周至少4天有烧心症状的一组患者进行研究，发现43%患者酸暴露时间正常，同样，食管气囊扩张检测到患者食管感觉阈值下降。

食管高敏感的发生机制尚不十分清楚。目前认为，除了反流物的刺激外，GERD症状还可以是食管受到各种刺激后高敏感化的结果。研究发现反流可导致食管感觉神经末梢香草酸受体1（TRPV1）、嘌呤（P2X）受体磷酸化或数量上调，该过程受两条途径调控：①炎症介质、CGRP、SP等神经肽类可以通过作用于神经纤维末梢相应的受体，使TRPV1、P2X等酸敏感离子通道磷酸化，对H ⁺通透性增加；②炎症细胞（如肥大细胞）可以释放NGF等作用于神经，上调TRPV1、P2X等酸敏感离子通道表达水平。最终H ⁺通过TRPV1、P2X受体进入外周感受伤害性神经纤维末梢，引起膜电位升高，进而增加钠离子通道NaV1.7、1.8、1.9对Na ⁺的通透性，从而诱发动作电位，产生痛觉感觉。

除了外周致敏，中枢敏感化也在食管内脏高敏感中起到至关重要的作用。研究发现，酸对食管的刺激时，脑岛和扣带回潜意识里处于敏感状态，且对非机械性刺激疼痛阈值下降。电刺激时也可产生类似的结果。中枢致敏的机制尚未完全明确，通常认为增加伤害感受器的输入信号可在脊髓背角神经元处产生许多重复的信号级联，随后上传入中枢神经系统，引起促进和抑制的兴奋性突触反应，产生对有害和无害这两种输入信号的放大效应。此外中枢神经系统本身活动增加也可导致GERD患者对反流刺激的敏感性增加，使用功能性磁共振成像检测负性情绪和中性情绪对食管无痛性扩张的认知的影响，发现相同的刺激强度下负性情绪背景下产生的感觉较中性的情绪背景更为强烈，受试者前脑和背侧前扣带回的皮质神经元活动显著增加。此外，酸暴露在GERD患者中产生的脑活动较健康正常人更多和更快速。