基因治疗（gene therapy）是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的一种治疗手段。除了单基因遗传病，在肿瘤、心血管疾病治疗方面都有应用，详见第一章。

由于miRNA调节异常在癌症发生发展中具有重要地位，故作为癌症的治疗靶点潜力巨大。目前针对miRNA的治疗策略主要分为两大类：一类是针对在肿瘤组织中下调的miRNA，导入相应外源的miRNA以提高其表达，可抑制肿瘤细胞的增殖和（或）诱导其凋亡；另一类是抑制致癌的 miRNA的产生。根据采用的治疗技术手段，miRNA治疗又可分为：表达载体型、小分子抑制剂和反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）三种。

MRX34是一种由Mirna Therapeutics公司开发的以脂质体构建的miRNA miR-34类似物，也是第一个进入临床试验的miRNA类似物。现在正进行针对肝癌治疗的Ⅰ期临床试验。同样，针对miRNA let-7和miRNA miR-21的药物也在研发中。

tau蛋白病是一种经典的蛋白病，针对tau蛋白的靶向治疗可以帮助我们对针对异常修饰和折叠蛋白的治疗策略有一个比较全面的认识。其治疗目标在于减轻 tau的毒性作用，恢复 tau的生理功能，包括：

下调tau的水平能减轻Aβ相关细胞毒性，并且tau敲除小鼠没有出现明显异常，因此可以采用基因治疗的手段，通过ASO、miRNA、siRNA或其他转录抑制剂在转录水平上降低tau的表达。

过度磷酸化已被证明是一种促进tau异常聚集的翻译后修饰形式，因此长久以来抑制激酶或激活磷酸酶一直被视为一个非常具有潜力的治疗策略。GSK3β是一个丝-苏氨酸蛋白激酶家族，参与葡萄糖代谢、基因表达、生长与分化等细胞活动。GSK3β活性上调与tau蛋白过度磷酸化和异常折叠密切相关，是AD发病机制中重要的病理事件。因此，针对GSK3的药物治疗受到广泛关注。锂剂可抑制GSK3活性，现用于AD的辅助治疗，但长期使用锂剂副作用大。最近，化学合成的GSK3抑制剂，如噻唑类、噻唑烷酮类（thiadiazolidinones，TDZDs）等受到关注。在动物实验中，噻唑类药物 AR-A014418对 AD、PD、ALS、抑郁以及缺血性脑卒中模型均显示一定疗效。一种TDZD化合物，NP12（tideglusib）现已在欧洲通过了针对 AD治疗的Ⅰ期临床试验，正进行Ⅱ期临床试验。

许多能tau聚集抑制剂（tau aggregation inhibitor，TAI）都已进入临床试验阶段。例如，亚甲蓝（methylene blue，methylthioninium chloride，MTC）是一种常用于外科诊断的染料，也是治疗高铁血红蛋白血症的一线药物，它被发现能阻碍tau-tau相互作用，抑制tau的聚集，还能够防止线粒体损害、促进细胞能量代谢、降低氧化应激、调节自噬和抑制胆碱酯酶（AChEs）等。MTC以及MTC衍生物LMTX分别在2期临床试验中使轻中度AD患者获益，LMTX现在正在 3期临床试验。此外，一些能与tau来源的六肽VQIVYK立体拉链结构选择性结合的人工合成D-氨基酸六肽被发现能够抑制tau的聚集，也可能具有治疗潜力。

免疫疗法在传统上可分为主动和被动免疫。主动免疫主要通过将致病原注入患者体内激发自身免疫系统，促进B淋巴细胞成熟，产生针对抗原的高亲和力抗体从而达到治疗效果，被动免疫则通过注入针对病原的特异性抗体，被激活的免疫反应可以清除抗原-抗体复合物从而达到去除病原的目的。早期针对Aβ的免疫疗法的临床试验由于Aβ的半衰期过短、抗体难以透过血脑屏障等原因没有出现预期的治疗效果。针对tau的免疫疗法的研究最早开始于 2007年，由于 tau的半衰期（11天）远长于 Aβ（1～2h），tau的靶向免疫治疗的打靶命中率和清除率要高于Aβ，这也使tau免疫治疗更有希望成为AD免疫治疗的突破口。tau免疫治疗靶点包括：高度磷酸化 tau；全长 tau；特定 tau构型；tau多聚体；以及 tau片段。其中，由于 tau的磷酸化位点在AD中具有特异性病理特征，针对高度磷酸化tau的靶向免疫治疗非常具有潜力。

tau特异性抗体在免疫疗法中的确切作用机制尚不清楚，其可能机制包括：

（1）tau特异性抗体可以与胞外 tau结合，被小胶质细胞特异性识别并内吞清除，防止 tau的细胞间传播。朊蛋白病的核心在于异常结构的PrP ^SC通过结晶样链反应促使宿主正常的PrP ^C形成与之相似的病理构型。近年研究发现这种“坏种子败坏好蛋白”的“朊蛋白播种模式”是包括AD和PD在内的许多神经退行性疾病的共同发生机制。这些能朊蛋白样传播的蛋白的共同特点在于都存在淀粉样的富β折叠结构，这种结构由于耗能低、稳定性高从而较其他结构更容易形成，并且都可通过成核、模板化、生长、复制和传播等促使有细胞毒性的淀粉样蛋白在神经系统中的增多和扩散，进而导致病情的发展。Aβ、tau以及α-突触核蛋白等“朊蛋白样蛋白”都可以被释放到胞外，通过受体介导或者内吞的方式进入其他神经元内进行细胞间传播。胞外的抗体则可以通过和这些致病蛋白结合，阻碍其与受体结合或内吞从而达到防止病情扩散的目的。此外，致病蛋白-抗体复合物在Fc受体的介导下更容易被小胶质细胞识别和内吞，并且更容易进入小胶质细胞的溶酶体中进行降解，也进一步阻止了致病蛋白的朊蛋白样传播。

（2）抗体可以通过 Fcγ受体或内吞作用进入神经元，与胞内的 tau相互作用，促进内质网-自噬小体-溶酶体系统，或 TRIM21（tripartite motif-containing protein 21）介导的特异胞内病原清除机制对tau的清除，从而减少tau在胞内的沉积和向胞外的释放。

现在已有十多种针对tau的抗体或疫苗投入临床试验研发，相关的试验结果也会陆续公布。近年来，tau免疫治疗的不断进展鼓励了许多针对其他蛋白病中致病蛋白，如α-突触核蛋白等的免疫治疗相关研究。借鉴tau免疫治疗研究的成功经验，能更好地帮助我们解决蛋白病的治疗问题。针对tau的其他治疗策略还包括微管稳定剂（microtubule stabilizers），以期能恢复tau沉积所丧失的生理功能。以及促进tau通过蛋白酶途径或自噬途径的降解（详见下文）等。

对于蛋白病，上调降解过程似乎是清除异常折叠蛋白的理想方法。对于UPS和CMA，其底物必须是部分或全未折叠的新生多肽，因此限制了应用价值。而自噬途径的降解不涉及ATP依赖的去折叠步骤，因此该途径成为了上调降解过程的理想靶点。此外，尽管自噬过程在许多神经退行性疾病中都有所减弱，自噬机制核心的功能似乎大部分都能保持完整，并在一定条件下能够完全恢复，因此许多小分子物质已经被开发并被成功用于促进自噬和清除致病蛋白。

mTOR的抑制剂雷帕霉素在许多神经退行性疾病转基因小鼠模型中诱导自噬作用，这些模型包括突变APP AD小鼠、tau AD小鼠、mHTT HD小鼠、突变α-突触核蛋白 PD小鼠和PrP朊蛋白病小鼠。这些研究都显示雷帕霉素能够促进模型动物脑内的致病蛋白沉积的清除，减轻神经病理改变和退行性病变，改善其认知和行为。雷帕霉素的类似物CCI-779在HD转基因小鼠中也得到了相似的治疗效果。但是雷帕霉素在ALS模型小鼠和MPTP PD模型动物中却造成了自噬功能的进一步恶化，提示雷帕霉素的自噬诱导效应只适用于特定的病理状况。此外，由于mTOR还参与除自噬外的其他生理过程，长期雷帕霉素治疗会引起免疫抑制等副作用。因此，寻找 mTOR下游更特异性的分子靶点或者mTOR途径外的靶点应该是未来治疗的趋势。

其他一些自噬诱导物，例如mTOR非依赖性自噬诱导物利美尼定（rilmenidine）和海藻糖（trehalose），以及情绪稳定剂锂剂都能促进 AD、PD、ALS和朊蛋白病中蛋白沉积的降解。天然黄酮和相关化合物，以及能抑制tau过度磷酸化的PP2A激动剂能同时作用于TORC1和AMPK从而促进自噬。此外，雷帕霉素与海藻糖或锂剂共同作用还具有促进自噬的协同效应，提示 mTOR抑制剂和 mTOR非依赖性途径激活剂的联合治疗可能具有很大运用潜力。

近年来，蛋白质组学的诞生为疾病的研究提供了新技术平台，将成为寻找疾病分子标记物和阐明疾病发病机制的有效方法。尤其是功能蛋白质组学对蛋白质功能以及蛋白质相互作用网络的研究，可为多种疾病的发病机制及治疗提供更多的根据。

一些低等模式生物的蛋白质相互作用网络图相继发表，如酵母、线虫和果蝇等，不仅为复杂体系、高等生物的蛋白质相互作用网络研究提供了参考模型和技术支持，还为鉴定高等生物中进化保守的相互作用的功能及其参与的疾病和生物学过程提供了重要线索。

2005年9月，由两个独立的研究小组分别绘制出人类蛋白质相互作用网络图谱，两个图谱同时分别发表在 Cell和 Nature杂志上。 Cell杂志报道的研究共鉴定出3000多个人类蛋白质相互作用，其中包括195种疾病相关蛋白参与的新的相互作用。并且通过与 KEGG（Kyoto encyclopedia of genes and genomes）数据库中注释的人类信号通路和疾病过程进行比较分析，发现 568个相互作用参与信号转导通路和神经退行性疾病，共涉及22条信号通路中的162个蛋白；而且其中 168个高可信度相互作用所涉及的115个蛋白中有 13个是已知的疾病相关蛋白。最后通过实验证实了至少两个新的Axin-1相互作用蛋白ANP32A和CRMP1可调节 Wnt信号通路，影响发育过程和肿瘤发生。 Nature杂志报道的研究共鉴定出约2800多个相互作用蛋白。通过与 OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）数据库中注释的人类疾病进行比较，发现有424个相互作用与人类疾病相关，其中352个是首次被鉴定出的疾病相关蛋白。虽然这两张谱图都自称是人类全蛋白质相互作用网络图，但它们彼此之间的重合率却非常低。至今，不同大规模相互作用研究结果之间的重合率都非常低。虽然还远非完善，但这两篇研究结果中的大量信息有待更深入的功能学研究。

2006年5月，首张人类疾病相关的蛋白质相互作用网络图在 Cell杂志发表，是关于小脑浦肯野细胞（Purkinje cell，PC）退变引起的人类遗传性共济失调疾病的相互作用网络的研究。研究者首先用酵母双杂交方法鉴定出涉及23种遗传性共济失调的54种蛋白质的770个新的相互作用，随后整合文献报道的以及进化保守的相互作用整合成一张更大的相互作用网络图。生物信息学分析显示，与不同的共济失调病相关的蛋白之间是高度关联的，揭示出可能导致PC功能失调和退化的细胞信号通路。而且发现很多遗传修饰蛋白能够直接与相应的疾病相关蛋白结合，可使已知的信号通路与此蛋白质的相互作用网络联结起来，为深入研究特异性共济失调蛋白的功能提供了丰富和重要的线索。像这样针对某种疾病的相互作用网络研究较全蛋白质相互作用网络研究，能够更深入地揭示疾病相关蛋白质的功能、更有效地发现关键性的相互作用，从而揭示和阐明疾病的发病机制。这项研究也为很多其他人类疾病的研究提供了重要的参考模型，例如阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病和高血压等。最近 Cell杂志发表论文，通过构建 1647例晚发性阿尔茨海默病患者（late-onset Alzheimer disease，LOAD）和非痴呆人群的死后脑组织基因调控网络，发现LOAD重塑了特定分子相互作用。通过研究这些网络结构与LOAD病理的相关性，发现由涉及病原体吞噬作用的基因所控制的免疫和小胶质细胞特异性模块在LOAD中被上调，其中TYROBP起关键调节作用。小胶质细胞过表达完整或截短的TYROBP的小鼠的表达改变与人脑TYROBP网络的表达改变明显重叠。因此证明该因果网络结构能对基因扰动响应做出有效预测，并且为检验LOAD的疾病机制模型提供了框架。

综上所述，功能蛋白质组学研究突破了过去传统研究方法静态、局部的局限性，让人们可以从动态、整体的高度全景式研究全部蛋白质的相互作用，故在揭示复杂、动态、多因素的重大疾病的发病机制中必将发挥重要作用。虽然现有蛋白质组学技术的局限性致使还不能全面地揭示出所有蛋白质相互作用以及疾病相关的相互作用，但是大规模相互作用研究仍将是系统地了解疾病分子机制的重要途径。