作为机体重要的能量分子之一，血浆葡萄糖浓度受到一系列神经及体液的严格调控，被控制在一个非常狭窄的范围内。如果血糖调控网络出现异常，会导致糖代谢失调，主要包括低血糖症及糖尿病。糖尿病（diabetes mellitus，DM）是指因胰岛素绝对或相对缺乏，导致糖、脂、氨基酸等代谢紊乱的代谢综合征，以高血糖为主要特征。胰岛素的分泌及作用，是糖脂代谢调控的核心过程。胰岛素分泌及其作用异常，在糖尿病的发生发展过程中起重要作用。

正常人的空腹血糖浓度介于3.9～6.0mmol/L之间。目前诊断糖尿病的主要方法有：①空腹血糖浓度（fasting blood glucose）大于或等于 7.0mmol/L；②随机血糖浓度（random blood glucose）大于或等于11.1mmol/L；③口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），2h 血糖浓度大于或等于11.1mmol/L，可诊断为糖尿病。临床上，对于无糖尿病症状的患者，需要至少2次血糖超过以上标准，才能最终确诊糖尿病。空腹血糖浓度介于6.1～7.0mmol/L之间，称为空腹血糖受损；OGTT检测2h后，血糖浓度介于7.8～11.1mmol/L之间，称为糖耐量受损。空腹血糖受损和（或）糖耐量受损的人群，称为糖尿病前期患者（prediabetes）。

目前，我国成年人群中，糖尿病的发病率已超过11%，糖尿病前期患者的发病率已超过50%。糖尿病已成为严重危害我国国民健康的重大流行病。

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）的主要机制是在遗传因素的控制和环境因素的共同影响下，启动自身免疫反应，使循环中出现自身抗体，通过细胞介导的免疫反应导致胰岛β细胞进行性破坏，血浆胰岛素（insulin）绝对水平降低，从而导致糖尿病的发生。

与1型糖尿病发生相关的基因较多，主要有HLA相关基因、免疫球蛋白基因、T细胞受体基因等。

人类HLA基因位于第6对染色体短臂上，呈高度多态性，有多个位点，每个位点又有多个等位基因。这些基因可分为三类：Ⅰ类基因包括 A、B、C；Ⅱ类基因包括 DR、DQ 和 DP；Ⅲ类基因主要编码补体、TNF等。研究显示Ⅱ类基因中DR3和DR4与1型糖尿病呈正相关，与DR2呈负相关。通过全基因组筛查确认了两个易感基因：IDDM1和 IDDM2，为 HLAⅡ类分子 DR、DQ编码基因，分别构成遗传因素的40%和10%。目前较为一致的看法是与DQ基因关系最密切。但是在不同种族和不同人群中，易感基因相关位点的作用是不同的。研究还表明1型糖尿病患者Ⅰ类基因B15、B8和B18出现频率高，而B7出现频率低。

某些免疫球蛋白基因的异形体，如免疫球蛋白轻链（Km）和重链（Gm）与 1型糖尿病有关。Km和Gm并不直接导致糖尿病易感性，它们通过与 HLA基因的相互作用影响糖尿病易感性。此外，免疫球蛋白基因的异形体可与T细胞受体基因相互作用，通过影响自身免疫反应破坏胰岛β细胞，导致1型糖尿病的发生。

T细胞受体（T-cell receptor，TCR）基因包括 TCRα、TCRβ、TCRγ和 TCRδ。TCR-Cγ基因的多形性在DR3/4表达阳性的糖尿病患者中的表达增加，表明TCR可能与1型糖尿病的发生有关。TCR在CD4辅助T淋巴细胞上的表达可以识别外来肽。体内和体外抗原刺激TCR形成和表达机制不清楚，但当TCR形成后，可以激活各种T淋巴细胞，导致自身免疫反应而破坏胰岛β细胞，从而引发糖尿病。

据报道与T1DM有关的病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等。病毒感染可直接损伤胰岛β细胞，迅速、大量破坏β细胞或使细胞发生微细变化、数量逐渐减少。病毒感染还可损伤胰岛β细胞而暴露其抗原成分、启动自身免疫反应，这是病毒感染导致胰岛β细胞损伤的主要机制。

链脲佐菌、四氧嘧啶及吡甲硝苯脲所造成的人类糖尿病属于非自身免疫性胰岛β细胞破坏（急性损伤）或自身免疫性胰岛β细胞破坏（小剂量、慢性损伤）。

许多证据提示T1DM为自身免疫性疾病：①遗传易感性与HLA区域密切相关，而HLA区域与免疫调节以及自身免疫性疾病的发生有密切关系；②常伴发其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、艾迪生病等；③早期病理改变为胰岛炎，表现为淋巴细胞浸润；④许多新诊断患者存在各种胰岛细胞抗体；⑤免疫抑制治疗可预防小剂量链脲佐菌素所致动物糖尿病；⑥同卵双生子中有糖尿病的一方从无糖尿病一方接受胰腺移植后迅速发生胰岛炎和β细胞破坏。在遗传的基础上，病毒感染或其他环境因素启动了自身免疫过程，造成胰岛β细胞破坏和 T1DM的发生。

已发现90%新诊断的T1DM患者血清中存在胰岛细胞抗体，比较重要的有胰岛细胞胞质抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体和胰岛抗原 2（IA-2）抗体等。胰岛细胞自身抗体检测可预测T1DM的发病及确定高危人群，并可协助糖尿病分型及指导治疗。GAD抗体和IA-2抗体还可能通过“分子模拟”机制，导致胰岛β细胞损伤。

在T1DM的发病机制中，细胞免疫异常更为重要。T1DM是T细胞介导的自身免疫性疾病，免疫失调体现在免疫细胞比例失调及其所分泌细胞因子或其他介质相互作用紊乱，其间关系错综复杂。

目前，检测血清中是否存在包括胰岛素抗体，胰岛细胞抗体及GAD抗体在内的多种自身抗体以及血清胰岛素及C肽水平是1型糖尿病确诊的主要指标。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）主要因胰岛素抵抗导致的胰岛素相对不足伴随着胰岛β细胞功能障碍发生的。临床上，2型糖尿病常发生于中年后，但近年来呈年轻化发病趋势。当胰岛素抵抗发生时，胰岛β细胞会代偿性增加功能并增殖，将血糖维持在正常的水平。随着病情的进展，部分胰岛素抵抗患者的胰岛β细胞会失代偿，从而向糖尿病演化。在糖尿病患者中，2型糖尿病患者超过90%。胰岛素抵抗是绝大部分2型糖尿病发生的始动因素，本章节将重点介绍胰岛素抵抗的定义及发生机制。同时，也将系统介绍肥胖与胰岛素抵抗的关系。

胰岛素由胰岛β细胞分泌。胰岛β细胞表达的前胰岛素原（preproinsulin）在加工成熟过程中，分泌信号肽先被切除，变成胰岛素原（proinsulin，由A、B链及C肽组成）。在胰岛素分泌颗粒中，胰岛素原经蛋白水解酶加工切除其C肽及末端片段后形成由A、B链经二硫键相连的51个氨基酸组成的成熟胰岛素。胰岛素分子以非活性的稳定六聚体形式储备，但其发挥作用的活性形式是单体分子。在胰岛素分泌过程中，C肽是伴随胰岛素分泌的，因此血清C肽的水平在很大程度上可以反映β细胞的胰岛素分泌功能。当涉及外源胰岛素注射时，常用血清C肽的水平来判断内源性胰岛素分泌的水平及评估残存β细胞的功能。需要指出的是，虽然C肽不参与成熟胰岛素的生理学作用，但其在胰岛素A链及B链正确折叠及胰岛素三维结构形成过程中起重要作用。

作为唯一的胰岛素分泌细胞，胰岛β细胞的胰岛素分泌受到营养物质、神经递质和激素等多重因素的精确调控。在正常的生理代谢及调控中，葡萄糖及氨基酸是刺激胰岛素分泌的最主要物质。

血糖升高导致β细胞内的糖代谢增加，进而刺激胰岛素分泌。糖代谢过程的相关限速酶参与了胰岛素分泌的调控。其中葡萄糖激酶（glucokinase，GK）是糖代谢的第一个限速酶，因而也是调控胰岛素分泌过程中最重要的限速酶之一。经葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）转运进胰岛β细胞的葡萄糖被GK磷酸化后经糖酵解及三羧酸循环产生ATP的过程在整个胰岛素分泌调控中起着至关重要的作用。在合成ATP的过程中，ATP/ADP比例明显增加，进而关闭ATP敏感性钾离子通道，引起细胞膜去极化。去极化的细胞膜膜电位发生变化，驱使受膜电位控制的Ca ²⁺通道开放，导致细胞外大量Ca ²⁺内流。胞质中升高的Ca ²⁺能激活多种激酶的活性，进而促使胰岛素分泌颗粒转运到细胞膜上并与细胞膜融合，并最终外排。肝脏GK的Km为10mmol/L，胰岛GK的Km为5mmol/L，比其他己糖激酶亚型（hexokinase，HK）的 Km 值高 1～2个数量级，这能保证GK的活性在很大程度上随着血糖水平升高而增强，加强葡萄糖代谢从而促进更多的胰岛素分泌。同时，GK的另一个重要特性是其活性不受其产物葡萄糖-6磷酸的反馈抑制，这对维持GK活性在持续的高血糖刺激时不会下降也极其重要。当胰岛功能正常时，GK的这些特性保证无论进餐多少及餐后血糖升高的程度，都能通过调节相应的胰岛素分泌量，使得血糖能在餐后 1～2h内恢复正常。葡萄糖除了直接刺激胰岛素分泌，也能激活前胰岛素原基因的转录，这进一步保证胰岛β细胞中的胰岛素不会因为持续的分泌而降低。在人类，GK基因的激活型突变会导致低血糖症，而失活型突变会导致2型糖尿病。GK的激活剂已被用于临床研究，其有可能成为治疗2型糖尿病新药物。然而，近年研究发现在β细胞内过表达GK或其他亚型的己糖激酶并不能明显提高葡萄糖刺激的胰岛素分泌水平，提示GK可能并非调节β细胞胰岛素分泌的唯一限速酶，其他限速酶可能也参与调控胰岛素分泌。最近的研究发现β细胞的胰岛素分泌极限是由线粒体功能决定的。

前面已提及，正常进餐后，血清中的葡萄糖及氨基酸是刺激β细胞分泌胰岛素的最主要营养物质。在所有的氨基酸中，谷氨酸及亮氨酸的组合是一种非常强的胰岛素分泌刺激物，其往往能达到与葡萄糖相当的刺激效果。在β细胞中，谷氨酸首先被谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase，GDH）脱氢为α-酮戊二酸，其随后进入氨基酸代谢通路，生成的丙酮酸最终在线粒体中经三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）被氧化产生 ATP。GDH 是谷氨酸脱氢氧化代谢的限速酶，而亮氨酸则是GDH酶的异构激活物。谷氨酸或亮氨酸单独对β细胞胰岛素分泌刺激效应并不明显，但它们共同作用却能强烈地刺激胰岛素分泌。亮氨酸的一个非代谢类似物 2-氨基-2-去甲菠烷羧酸[2-aminobicyclo-（2，2，1）-heptane-2-carboxylic acid，BCH]也能通过异构激活GDH而刺激胰岛素分泌。此外，其他支链氨基酸如异亮氨酸及缬氨酸也能异构激活GDH从而刺激胰岛素分泌，但作用较亮氨酸弱。在临床上有一类GDH激活突变的患者，在饥饿的状况下吃富含碳水化合物的食物后血糖与正常人无异，但在吃了富含蛋白质（如牛奶及烤肉等）的食物后，往往会出现低血糖症状。这类患者在服用或注射支链氨基酸溶液时，也往往会突发低血糖症状，因此需要特别注意。

葡萄糖及氨基酸都是通过代谢的途径产生ATP，进而刺激胰岛素分泌的。葡萄糖及氨基酸通过代谢产生的丙酮酸经过三羧酸循环产生NADH。NADH需经过线粒体呼吸链氧化，最终产生ATP。ATP合酶，即线粒体呼吸链中的复合物Ⅴ（complexⅤ），是控制ATP合成的关键酶。ATP合酶利用线粒体膜间隙与内膜腔之间 H ⁺梯度电位差（Δψ）合成ATP。ATP合酶β亚基（ATPSβ）在胰岛素分泌过程中也起着重要的调控作用。过表达ATPSβ及GK能显著提高大鼠β细胞的ATP含量与葡萄糖响应性胰岛素分泌。激活2型糖尿病患者胰岛细胞ATPSβ也能显著增加β细胞ATP含量，进而改善葡萄糖响应性胰岛素分泌功能的受损。这进一步支持线粒体功能代谢在胰岛素分泌调控过程中起决定性作用（图3-1）。

胰岛素的作用通过细胞膜上的胰岛素受体（insulin receptor，IR）介导。IR为酪氨酸蛋白激酶型受体，与胰岛素结合后，通过胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）激活 PI3K-Akt通路和Ras-Raf-MEK-ERK等多条信号转导通路，发挥生物效应。以下主要介绍胰岛素与调控糖脂代谢相关的信号转导通路（图3-2）。

胰岛素受体是一种由两个α亚基及两个β亚基组成的异源四聚体跨膜糖蛋白。位于膜外的α亚基介导与胰岛素的结合，β亚基的胞内部分具有酪氨酸激酶活性。胰岛素的结合使受体构象改变导致β亚基上酪氨酸位点发生自身磷酸化（或两个β亚基在胰岛素刺激下彼此磷酸化酪氨酸位点）。酪氨酸磷酸化的β亚基其激酶活性进一步增加。激活后的胰岛素受体β亚基能招募并磷酸化一系列 IRS，后者整合受体信号经接头分子向下游通路的传导。目前已发现的IRS家族成员有4种，其中人类组织表达IRS1、2、4三种。IRS蛋白家族的分子量在 60～180kD。蛋白结构中均包含一个PH域（pleckstrin homology domain）、一个蛋白酪氨酸结合域（PTB）以及若干酪氨酸残基。激活后的胰岛素受体β亚基能磷酸化IRS蛋白家族的酪氨酸位点。磷酸化的IRS蛋白征募含有SH2域的蛋白（如PI3K的调节亚单位 p85），进而激活一系列下游信号通路，如PI3K-Akt通路、Ras-Raf-ERK通路等。以下主要介绍PI3K-Akt通路。

磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是胰岛素信号转导通路最主要的中介分子之一。PI3K的活性受酪氨酸磷酸化激活后的IRS调控。根据结构和底物特异性，PI3Ks分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3个亚型。其中Ⅰ _A型PI3K能直接被细胞表面受体激活。Ⅰ _A型的PI3K是由调节亚基p85和催化亚基p110组成的异源二聚体。哺乳动物的Ⅰ _A型PI3K的p85调节亚基又包括p85α（及其剪切体p55α和 p50α）、p85β和 p85γ，它主要介导受体的结合、激活及酶的定位；催化亚基 p110包括 p110α、p110β和 p110δ三种亚型，其中 p110α和 p110β在多种组织中广泛表达，而p110δ主要在白细胞中表达。p85调控亚基含有两个SH2结构域，其能识别并结合特异的磷酸化酪氨酸位点。p85直接与酪氨酸磷酸化的IRS结合，激活催化亚基p110并催化生成磷脂酰肌醇三磷酸PIP ₃。PIP ₃作为第二信使对下游多种信号通路起到调节作用。

尽管PI3K在包括细胞生长、存活、分化及葡萄糖转运和机体代谢过程中起重要的作用，但PI3K多种亚基在胰岛素信号及糖脂代谢调控中的具体作用及机制尚不清楚。分别敲除了编码催化亚基p110α和p110β基因的小鼠在胚胎早期发育的过程中死亡。虽然存活的杂合子小鼠并未表现出胰岛素抵抗及明显的糖代谢异常，但是这两种基因双敲除的杂合子小鼠却表现出明显的糖耐量受损，胰岛素敏感性降低及高胰岛素血症，提示这两种亚基在糖代谢过程中的作用具有一定的重叠性。此外，在p110α酶活性缺失的转基因杂合子小鼠（p110α ^D933A/WT）中，由于突变的 p110α与野生型的p110α和p110β共同竞争与调控亚基p85的结合，这些小鼠表现为胰岛素抵抗和糖耐量受损，同时有摄食量和脂肪的沉积增加。p110α的特异性抑制剂可以显著抑制胰岛素诱导的Akt激活，降低小鼠的葡萄糖转运及胰岛素敏感性，而p110β和p110δ的特异性抑制剂没有明显的影响。最新的研究发现，肝脏中特异性敲除p110α的小鼠表现为胰岛素敏感性降低、葡萄糖耐量异常及肝脏糖异生增加，并伴有高瘦素血症和高脂血症。在p110α敲除小鼠肝脏过表达p110β并不能逆转上述表型，提示p110α可能是胰岛素信号通路中发挥主要作用的PI3K催化亚基。

敲除 PI3K 调节亚基 p85α（p85α ^-/-p55α ^-/-p50α ^-/-）或p85β基因的小鼠胰岛素敏感性反而增强了。此外，仅敲除 p55α和 p50α剪切体的小鼠的胰岛素敏感性较野生型小鼠也显著提高。研究发现，未与催化亚基p110形成复合体的游离p85可与p85/p110复合体竞争与磷酸化的 IRS1的结合。p85和p110的比例对胰岛素敏感性也起着重要的调控作用，过量游离的p85对胰岛素信号通路可能起负调控作用。近来，p110α抑制剂PIK-75、PI-103及 PIK-90、p110β抑制剂 TGX221 以及 p110β/δ双抑制剂 TGX115及 TGX286在糖代谢异常及其他疾病中的潜在治疗作用正在研发之中。

蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）或 Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是胰岛素受体-受体底物-PI3K信号通路的直接下游分子。PI3K产生的PIP ₃可以征募包括肌醇三磷酸依赖性蛋白激酶（PDK1）及 Akt在内的多种丝/苏氨酸蛋白激酶至胞质膜。最终Akt被PDK1磷酸化并激活。Akt的两个磷酸化位点，分别是 Thr308和 Ser473，对Akt活性都是必需的。激活的Akt又磷酸化其下游底物来介导胰岛素的生物学效应。Akt包括三种亚型：Akt1、Akt2 和 Akt3，分 别 由 PKBα、 PKBβ 和 PKBγ编码。其中Akt2主要表达在胰岛素敏感型组织，是对代谢调控起关键作用的Akt亚型。Akt2基因敲除的小鼠由于β细胞数目减少及外周组织中的胰岛素抵抗而发生 2型糖尿病。Akt2基因突变也见于某些严重的胰岛素抵抗及2型糖尿病的患者，提示Akt2在胰岛素抵抗及2型糖尿病发病过程中可能起重要的作用。

上游信号激活的Akt又通过磷酸化其下游底物来介导胰岛素的生物学效应。例如：①通过磷酸化AS160促进葡萄糖转运蛋白 4（glucose transporter 4，GLUT4）转位和葡萄糖内流；②磷酸化转录因子叉头框蛋白 O1（forkhead box O1，FOXO1）使其失活，进而抑制糖异生过程；③磷酸化糖原合酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）解除其对糖原合酶的抑制，刺激糖原合成；④磷酸化Bad-Bcl-2复合物来促进细胞存活；⑤激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路来增加蛋白合成及细胞生长；⑥通过磷酸化细胞周期抑制蛋白p21及p27来促进细胞增殖；⑦磷酸化内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）来促进一氧化氮释放及血管舒张等。

由 TBC1D4 基因编码的 160kD 蛋白。AS160通过其GTPase激活区与Rab蛋白的相互作用参与转运囊泡的形成，Akt磷酸化抑制其GTPase活性、激活 Rab2a、8a、10、14，从而促 进GLUT4转位及葡萄糖的转运。此外，AS160分子也含有一个钙调蛋白结合区，介导肌肉组织中磷酸化非依赖性葡萄糖摄取。

自 1989年在果蝇中发现第一个forkhead基因以来，forkhead转录因子家族目前已有超过100个成员，分为FoxA-Q共17个亚家族。它们的共同结构特征是具有一个由3个α-螺旋和2个翼型环构成的DNA结合区，也称为Fox（forkhead box）。FOXO转录因子在哺乳动物细胞中由四个不同的基因 编 码：FOXO1（FKHR）、FOXO3（FKHRL1）、FOXO4（Afx）和 FoxO6。在人类的4个同源基因中包括 FOXO1、FOXO2、FOXO3a 和 FOXO4。FOXO蛋白通过丝氨酸或苏氨酸以及赖氨酸残基的磷酸化和乙酰化等转录后修饰而发挥作用。FOXO1作为胰岛素信号通路的一个重要靶分子，被Akt磷酸化后出核失活并降解，从而抑制其对糖异生关键酶葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）的转录调控作用，抑制肝脏的葡萄糖异生，从而降低血糖。在胰岛β细胞中，FOXO1也介导胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）的效应。此外，FOXO1 也可通过与代谢性核受体PPAR家族的共激活蛋白PGC-1α以及胆固醇代谢通路中重要的调节分子调节蛋白1（sirtuin 1，SIRT1）相互作用，在肝脏的脂质合成过程中发挥重要的作用。在肝脏中过表达FOXO1能在肝细胞内诱导脂质沉积，而敲减肝脏 FOXO1的表达对脂肪肝及极低密度脂蛋白甘油三酯（VLDL-TG）分泌具有明显的缓解作用。在严重的脂肪肝和2型糖尿病患者的肝脏组织中也观察到FOXO1表达水平及活性明显升高。抑制FOXO1对于代谢综合征和糖尿病具有治疗作用。在严重胰岛素抵抗并伴随胰岛功能衰竭时，以非胰岛素依赖的方式抑制FOXO1，进而抑制肝脏糖异生及糖输出，对缓解 2型糖尿病具有重要的意义。

受 Akt调控的另一重要下游分子糖原合酶激酶 3（GSK3）是由 Axin、β-连环蛋白和腺瘤性结肠息肉病蛋白组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。GSK3有两种亚型：GSK3α和 GSK3β，这两种亚型的催化活性区的氨基酸序列有97%的同源性。它们在细胞和组织中广泛表达，具有相似的生物学特性。GSK3β能磷酸化多种内源性底物，包括参与代谢的多种蛋白和转录因子等，在细胞生长、发育、肿瘤发生、血糖稳态调控等过程中起到重要的作用。GSK3是体内第一种被证实的 IRS-1激酶，在体内组成性表达，在细胞静息状态下维持IRS-1丝氨酸位点的磷酸化，对 IRS-1的活性具有抑制作用。GSK3特异性抑制剂可以逆转GSK3对IRS-1的抑制作用，通过上调酪氨酸位点磷酸化的IRS-1水平增强胰岛素信号转导，改善大鼠肌肉组织的胰岛素抵抗状态。GSK3通过使糖原合酶磷酸化而抑制其活性，使糖原合成减少。因此Akt能通过磷酸化而抑制GSK3的活性，增加糖原合酶的活性，促进细胞摄取葡萄糖并合成糖原，降低血糖。研究还显示GSK3抑制剂可以促进大鼠骨骼肌细胞内的葡萄糖转运蛋白4向细胞膜转位，提高骨骼肌中胰岛素刺激的葡萄糖转运。

在胰岛β细胞中，敲减GSK3β对由内质网应激诱导的细胞凋亡具有保护作用。特异性GSK3β小分子抑制剂也可保护胰岛β细胞由高糖和软脂酸诱导的细胞凋亡，同时抑制GSK3β可以促进细胞的增殖。因此，GSK3可以从糖原合成、葡萄糖转运、肝脏糖异生及β细胞功能调控等方面参与机体糖代谢调节过程。

PI3K-Akt信号转导通路受多种因子的调节，其中肿瘤抑制因子同源性磷酸酶-张力蛋白（phosphatase and tensin homolog，PTEN）通过催化 PIP ₃生成的逆反应：即将PIP ₃转化为 PIP ₂，抑制 PI3K-Akt信号转导通路，进而抑制细胞的增殖、存活、生长及糖代谢。抑制PTEN的活性可以激活Akt及其下游的信号转导通路。PTEN基因敲除的小鼠在发育的过程中由于多种组织异常增殖而死亡，这些小鼠各种组织中的PIP ₃水平较野生型小鼠显著增高，同时Akt被持续性激活。在β细胞中特异性敲除PTEN的小鼠胰岛β细胞数量及体积显著增加并引发低血糖。同时PTEN敲除小鼠的β细胞还可以抵抗由链脲佐菌素诱导的凋亡。总之，现有的研究表明PTEN能通过调控Akt的活性在葡萄糖稳态调节过程起重要作用。

体内血糖水平受到激素的严格调控。应激状态下，肾上腺素的分泌增加了肝细胞糖原分解使血糖水平升高。而日常生活中，机体则主要依赖胰岛分泌胰岛素与胰高血糖素（glucagon）这两种激素的动态平衡来维持正常血糖水平。胰岛主要由β细胞（约占 60%～70%）和α细胞（约占15%～20%）组成。胰岛素由胰岛β细胞分泌，而胰高血糖素则是由胰岛α细胞分泌。胰高血糖素能刺激肝脏增加葡萄糖生成及释放，升高血糖。在正常的生理血糖范围内（3.5～5.5mmol/L），胰岛β细胞以脉冲的方式向血浆中释放低水平的胰岛素，维持血浆的基础胰岛素水平。当餐后葡萄糖超过正常浓度（5.5mmol/L）时，可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，同时抑制α细胞分泌胰高血糖素，这种协调作用能保证机体快速降低血糖（葡萄糖响应性胰岛素分泌）（图3-1）。胰岛素通过结合胰岛素受体（insulin receptor，IR），激活胰岛素信号通路，促进葡萄糖经外周组织（肝脏、肌肉、脂肪）靶细胞膜的葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）进入细胞；增加肌肉和肝脏的糖原合成，从而使血糖回归正常水平。同时，胰岛素也抑制肝脏的葡萄糖生成水平，抑制其向血浆中释放葡萄糖。而当饥饿、禁食造成血糖低于正常时，低血糖刺激胰岛α细胞分泌胰高血糖素，同时抑制β细胞分泌胰岛素。胰高血糖素通过结合肝脏的胰高血糖素受体、激活腺苷酸环化酶/cAMP通路抑制糖原合成、刺激糖原分解产生并释放葡萄糖来维持空腹血糖稳态。同时低胰岛素水平也降低了外周组织对葡萄糖的摄取及利用。临床上有一类特殊的胰高血糖素瘤（glucagonoma）患者，其体内的胰岛α细胞过度增殖，导致血清中胰高血糖素水平异常增高。这类患者临床上主要表现为皮肤坏死性迁移性红斑，口角、唇、舌等部位的慢性炎症，指甲松动，外阴阴道炎，贫血及糖尿病。

胰岛素对于脂肪及脂质代谢同样具有重要的调节作用。其基本作用是促进脂肪酸合成及脂肪储存并抑制脂肪的分解（图3-2）。胰岛素能调控转录因子胆固醇调节元件结合蛋白-1C（sterol regulatory element binding protein1C，SREBP-1C）的表达及激活剪切，从而刺激脂肪酸合成通路基因的表达及脂质合成。SREBP-1C是细胞内控制脂肪酸合成的关键因子之一。胰岛素也可通过抑制FOXO1活性，进而抑制脂质合成。

胰岛素通过激活脂蛋白脂酶将循环中极低密度脂蛋白（VLDL）降解为低密度脂蛋白（LDL），并促进所释放的游离脂肪酸进入脂肪细胞，合成甘油三酯加以储存。此外，胰岛素也通过抑制脂滴包被蛋白（perilipin）的降解与激素敏感性脂酶（HSL）的活性来减少甘油三酯的水解。