20世纪70年代初，Brown和 Goldstein首先报道低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷可使细胞摄取外源性胆固醇障碍，结果可致家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolaemia，FH）。两人因在受体病理学研究方面所做的开创性工作，双双荣获1985年诺贝尔生理学或医学奖。之后随着受体研究的继续深入，越来越多的与疾病相关的受体异常被揭示。由于受体是蛋白质，因此导致受体结构和功能改变的主要因素是编码受体的基因突变。突变如发生在生殖细胞可导致遗传性受体病，而发生在体细胞的突变与肿瘤的发生发展有关。遗传性受体病通常是单种受体的异常，而肿瘤中涉及的受体改变则可有多种，如既可有促进增殖的受体的增多或激活，也可有增殖抑制性受体的减少或失活，还有些受体异常与肿瘤转移或对药物的抗性有关。由于篇幅所限，以下仅举例说明之。

恶性肿瘤的特征是高增殖、低分化，并具有转移能力。在肿瘤发生发展过程中，通常积累了与DNA损伤修复、细胞增殖、分化、凋亡、运动迁移等相关的一系列基因突变和表达改变。肿瘤的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因改变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，使细胞出现增殖失控、分化受阻和（或）凋亡障碍。而晚期则是控制细胞黏附和运动性的基因发生变化，使肿瘤细胞获得了转移性。这些基因的编码产物除了有促进肿瘤增殖、代谢和血管生成的生长因子等，还有各类受体，如生长因子的受体、细胞因子受体、激素受体、与细胞凋亡相关的受体、细胞黏附分子等，它们的表达异常或者由于基因突变导致的异常激活或者失活在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用。

酪氨酸蛋白激酶受体（RTK）是多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。它们的配体包括转化生长因子-α（TGF-α）、表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）等。这类膜受体的特征是细胞内区具有酪氨酸蛋白酶（PTK）活性。生长因子与其结合后，可导致受体二聚化和相互磷酸化从而激活受体的PTK，进而启动 Ras-Raf-MEK-ERK 通路、PLCγ-DAG-PKC 通路、PI3K-Akt通路等多条信号转导通路，促进基因表达和细胞的增殖、代谢等（图7-2）。受体如EGFR激活后被内吞，并被泛素化降解，从而导致受体下调，生长因子的作用被减弱。RTK是与肿瘤发生发展关系最为密切的一类受体，在促进肿瘤细胞的生长、代谢、侵袭转移和血管的生成等方面发挥重要作用。

目前除了已证实肿瘤组织中自分泌或者旁分泌的生长因子增多外，肿瘤的发生发展还与其受体的表达/结构异常有关。迄今已发现至少有十多种RTK基因在不同的恶性肿瘤中有扩增、过度表达或发生组成型激活突变，使得肿瘤细胞对相应生长因子信号敏感性增加，进而加速了肿瘤细胞的生长、代谢、侵袭转移和血管的生成。如有报道神经胶质瘤中有神经生长因子受体（NGFR）明显增多，且其表达量与肿瘤的生长速度密切相关。人多发性骨髓瘤细胞及成人T细胞白血病（ATL）细胞膜上的IL-2受体及IL-6受体表达异常增高，且增高值与病情的严重程度呈正相关。此外，肿瘤的发生发展还与血管的增生密切相关。已证明在脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤组织中证实有血管内皮细胞生长因子（VEGF）受体、FGF受体以及 PDGF受体的高表达。它们与其配体结合后能促进血管生长，在肿瘤的进展过程中也发挥重要作用。生长因子受体以及具有促进血管生长的受体都是肿瘤治疗的靶点。其中研究最深入以及靶向治疗最早的是表皮生长因子受体。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是原癌基因 c-erbB1的表达产物。EGFR 家族包括 c-erbB1（HER1，EGFR）、c-erbB2（HER2）、c-erbB3 （HER3）、c-erbB4 （HER4）。EGFR广泛分布在除血管组织外的上皮细胞膜上，HER2（erbB2，neu）主要分布在人体的体腔上皮和腺上皮。其配体包括 EGF、转化生长因子-α（TGF-α）、双调蛋白（amphireguin）、肝素结合的 EGF（heparin-binding EGF，HBEGF）等。配体与受体结合后，诱导受体发生二聚化，激活受体胞内区的PTK，二聚体的受体相互交叉磷酸化，在受体的C端形成多个含有磷酸化酪氨酸位点（pY）的基序，并募集下游多种含有SH2区和PTB区的靶蛋白到pY基序，由此激活 Ras-Raf-ERK、PLCγ-DAG-PKC、PI3K-Akt、JAK-STAT等通路，引起核内基因转录水平的增加，促进肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及抑制细胞凋亡。

EGFR在成年组织中是低表达的。已证实很多实体肿瘤细胞的EGFR会发现以下改变：

已在脑胶质瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌和前列腺癌等中发现有EGFR过表达。这主要与编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增有关，但也可存在EGFR的翻译或翻译后异常。EGFR在肿瘤中的高表达还可能与活化后降解减少有关，一些研究指出c-Src可通过抑制受体泛素化和内吞作用而上调EGFR水平。

已在许多肿瘤中发现有突变型EGFR存在，并已报道了多种EGFR突变型。表现为EGFR基因的缺失、突变和重排。如在亚裔不吸烟的腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右。已至少发现8种位于胞外区和胞内区的EGFR的突变。以胞外区为主，最常见的有Ⅲ型EGFR缺失突变体（EGFRvⅢ），EGFRvⅢ的 N 端配体结合区部分缺失，这种头部截短的EGFR受体不能与配体结合，但却处于持续激活状态，被称为配体非依赖性的激活。EGFRvⅢ能持续刺激细胞的增殖和转化。EGFR的突变还可促进受体二聚体的形成和激活，以及导致受体下调机制障碍。

由于多种肿瘤细胞能自分泌EGF，并有EGFR的高表达，因此肿瘤细胞的EGF可通过自分泌形式激活 EGFR，增强受体介导的信号转导。而 EGFR的突变和异二聚体的形成又可导致受体配体非依赖性的持续性激活，其结果导致肿瘤的异常增殖和代谢、减少细胞凋亡，并促进肿瘤细胞的侵袭转移和血管生成（图7-7）。由于EGFR基因高表达和突变的肿瘤通常恶性程度高，患者的预后差，因此靶向EGFR家族的抗肿瘤药物已经成为研发的热点，一些药物已成功地应用于临床。靶向EGFR家族的抗肿瘤药物可以分为单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂两大类。单克隆抗体能与EGFR胞外区结合阻止受体与其配体（EGF和 TGF-α）结合；单克隆抗体也能与抗癌药物或毒素相偶联，起抑制肿瘤生长的作用。这类药物包括西妥昔单抗（cetuximab）、帕尼单抗（panitunumab）和曲妥珠单抗（trastuzumab）等。其中曲妥珠单抗（商品名赫赛汀）是人表皮生长因子受体（HER2）的单抗，主要用于治疗HER2阳性的乳腺癌患者。小分子酪氨酸激酶抑制剂能与受体的胞内激酶区结合，抑制激酶的自身磷酸化和下游信号通路激活。它们分为两类，一类是非特异性酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），能抑制所有的酪氨酸激酶；另一类是使用较多的选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。第一代EGFR抑制剂如吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）等，目前已应用于临床治疗胶质瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌等。患者对 EGFR-TKI治疗的敏感性与EGFR是否存在EGFR基因激酶区的突变相关。检测患者肿瘤组织的EGFR基因突变有助于预测患者对药物的敏感性和提高疗效。通常接受一代靶向药物治疗后产生的患者在1～2年后会产生耐药性，其中60%的可能性是因为EGFR基因产生了T790M突变。新一代EGFR靶向药物的研制将为这类患者提供了更好的选择。总之，靶向EGFR的生物治疗与手术、放疗和化疗相结合的综合治疗将是肿瘤治疗的发展趋势。

激素依赖性肿瘤主要有雌激素依赖性乳腺癌以及雄激素依赖性的前列腺癌等。雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）属于核受体，作为配体依赖性的转录调节因子，它们和各自的激素结合后被激活，激活的受体通过调节靶基因，如编码细胞因子、受体、信号转导蛋白，细胞周期调节蛋白等的表达，促进乳腺和前列腺的生长和发育。已证明大部分乳腺癌和前列腺癌细胞也能表达ER和AR，它们和各自配体结合后能促进肿瘤的增殖、抑制凋亡和促进肿瘤的侵袭转移。

内分泌治疗，即通过减少激素的产生或拮抗激素的作用，抑制ER和AR介导促进肿瘤增殖和进展的作用，是激素依赖性肿瘤治疗中的重要手段之一。以乳腺癌患者为例，内分泌治疗包括去势或用芳香化酶抑制剂（AIs）减少雌激素的产生，或用抗雌激素受体药物他莫昔芬（tamoxifen，TAM）阻断雌激素/ER促进乳腺癌细胞的增殖和进展的作用。在治疗过程中一些患者会出现对内分泌治疗的不敏感，表现为肿瘤在低激素环境或应用ER拮抗剂后仍能增殖。多年来的研究表明，肿瘤对内分泌治疗抵抗的机制非常复杂，有些与相关激素及核受体的信号转导通路异常有关，有些通过核受体旁路方式起作用。肿瘤中核受体信号通路的改变主要为受体表达增多或突变造成受体的结构功能异常，使受体的转录激活功能增强，导致肿瘤细胞对激素的敏感性增高，能够在低激素的环境中生长。突变还可改变受体与配体结合的特异性，使得部分拮抗剂对受体表现出激动剂样作用。此外，还发现在激素依赖性的肿瘤中有共激活因子的表达增多以及共激活因子和共抑制因子的相对水平改变。如已在乳癌组织及乳癌细胞系中，发现了多种ER突变体，它们能改变雌激素的信号转导及雌激素的作用，导致肿瘤对内分泌治疗的抵抗。

已报道的遗传性GPCR异常主要为脑垂体分泌的促激素的受体，这些受体与配体结合后，通过与其偶联的Gs，激活腺苷酸环化酶（AC），使cAMP增多，导致生物效应。受体的异常（突变或受体抗体的作用）可使受体功能减退或失活，导致受体介导的功能障碍；或者突变造成受体的组成型激活，或抗体使受体激活，导致受体介导的功能亢进（表7-1）。

以促甲状腺激素（TSH）受体为例。如前述，TSH受体存在于甲状腺滤泡上皮的细胞膜上，与TSH结合后，能通过激活G蛋白和下游的信号转导通路，导致甲状腺素分泌和促进甲状腺增殖效应。已证实TSH受体具有失活性突变和功能获得性（激活性）突变，前者使甲状腺细胞对TSH不敏感，造成TSH抵抗征，患者表现为甲状腺功能减退，而后者导致甲状腺功能亢进。如已在Plummer病、常染色体显性遗传的甲状腺功能亢进、先天性甲状腺功能亢进症患者的甲状腺细胞上发现TSHR的激活型突变，导致细胞内 cAMP增高，甲状腺激素分泌过高而使患者出现甲亢症状。

发生在生殖细胞中RTK的突变与多种遗传性疾病和家族遗传性肿瘤的发生有关。

胰岛素受体（insulin receptor，IR）属于酪氨酸蛋白激酶型受体。成熟的IR为α ₂β ₂的四聚体。α亚基位于细胞外，是识别和结合胰岛素的部位；跨膜的β亚基胞内具有PTK活性区及C端的自身磷酸化位点。胰岛素与IR结合导致受体PTK的激活，激活的PTK通过磷酸化被称为胰岛素受体底物（IRS）的接头蛋白，激活PI3K-Akt通路和Ras-Raf-ERK通路等，促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转位到膜上，增加外周组织摄取葡萄糖的能力；使无活性的糖原合酶转为激活的形式，增加糖原合成，并可促进细胞的增殖。胰岛素受体（IR）基因异常可以导致遗传性胰岛素抵抗性糖尿病。后者包括Leprechaunism综合征、Rabson-Mendenhall综合征和A型胰岛素抵抗症，这种患者一般有家族史，患者表现为严重的高血糖和高胰岛素血症，多数患者伴有黑色棘皮及多毛症，面容丑陋。迄今全世界已报道了几十种胰岛素受体的基因突变，突变呈明显的异质性，以点突变为主，散在分布于受体往胞外区和酪氨酸激酶区，通过多种机制，如损害受体的合成，受体往细胞膜运输受阻，受体与胰岛素亲和力下降，酪氨酸激酶活性降低及受体降解加快等，使得靶细胞对胰岛素反应丧失。

有报道成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族成员的突变与颅缝早闭症（craniosynostosis）及侏儒症的发病有关。此类受体的突变多为组成型激活突变，如在大多数头盖骨缝早期闭合症患者中发现有FGFR2的胞外区突变，导致受体因分子间的异常二聚化而激活。侏儒症包括无软骨形成症（achondroplasia）、低软骨形成症和新生儿致死性综合征，后者如Ⅰ型和Ⅱ型致死性异位（thanatophoric dysplasia，TDⅠ和 TDⅡ）。它们的发生与FGFR3基因突变有关。有报道在无软骨形成症患者中发现有FGFR3跨膜区的突变（G380R），使受体稳定在二聚化状态，从而导致受体组成型激活。此外，这一突变还可因配体介导的受体内吞障碍而使突变受体增多。TDⅠ患者主要是在FGFR3的胞外区产生了异常的半胱氨酸残基，通过受体分子间二硫键的形成，导致受体的二聚化。TDⅡ的突变主要为位于FGFR3激酶区的K650E，结果使受体激酶的活性增强。此外，还有报道血小板衍生生长因子（PDGF）受体家族中的KIT突变可致花斑、白花病（piebaldism）。其中杂合性缺失引起轻度或中度的白化病，而发生在激酶区的错义突变则引起重度的白化病。而血管内皮细胞生长因子受体3（VEGFR3）突变可造成遗传性淋巴水肿（lymphedema），神经生长因子受体家族中的 TrkA的失活性突变与先天性疼痛不敏感综合征伴缺汗症（congenital insensitivity to pain with anhidrosis，CIPA）的发生有关。

胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）受体家族中的 RET（rearranged during transfection）的突变可以导致先天性肠神经节缺乏症和Ⅱ型多发内分泌瘤（MENⅡ）。后者包括家族性髓样甲状腺癌（FMTC）、嗜铬细胞瘤和神经节瘤病。FMTC患者的RET突变最容易发生在胞外近膜区的 6 个半胱氨酸残基（C609、C611、C618、C620、C630和C634）。这些突变可导致受体分子间异常的二聚化形成及组成型激活，使受体激酶活性增高。编码肝细胞生长因子受体的MET基因突变可以使受体激酶活性增高，与具有遗传倾向的多发性乳头状肾细胞癌（HPRCC）有关。而编码 PDGFR家族的KIT基因突变导致受体组成型激活与家族性胃肠基底肿瘤（GIST）有关。

PTK连接的受体主要是细胞因子受体超家族成员。这类受体在调节造血、免疫和炎症反应中发挥重要作用。有报道IL-2R受体介导的信号转导与淋巴细胞的增殖、分化及细胞的功能有关，已证明IL-2Rγ亚基的突变，介导 IL-2受体信号转导的JAK3的突变等可导致X连锁重症联合免疫缺陷病（X-linked severe combined immunodeficiency disease，XSCID）。患者的特点是T细胞数严重减少，B细胞数量虽正常但无功能（T ^-B ⁺SCID）。粒细胞集落刺激因子受体（G-CSFR）与粒细胞的分化发育有关，在有些严重的先天性中性粒细胞减少症（Kostmann综合征）患者中发现有 G-CSFR的突变。促红细胞生成素（EPO）受体胞内负调节区缺失的杂合型个体，因其红系祖细胞对 EPO高度敏感可发生良性的红细胞增多症。

生长激素受体（growth hormone receptor，GHR）也属于细胞因子受体超家族成员，其异常可导致Laron型侏儒症。这是一种常染色体隐性遗传病，已在Laron型侏儒症患者靶细胞的GHR中发现有多种形式的突变，如错义突变、无义突变、移码突变，还有基因的缺失。突变的受体有的合成后不能装配到膜上，有的受体不能与生长激素结合，有的结合后不能二聚化，结果导致靶细胞对生长激素不敏感/抵抗，临床出现身材矮小，肥胖、低血糖以及血中游离脂肪酸增高等侏儒症症状。

临床上，由于核受体遗传性突变造成受体表达减少或者结构和功能异常所致的疾病并非罕见，如雄激素受体（AR）突变引起的雄激素不敏感综合征（AIS）、糖皮质激素受体（GR）突变引起的全身性糖皮质激素抵抗症、维生素D ₃受体（VDR）突变引起的 1，25-（OH） ₂-D ₃抵抗性佝偻病、甲状腺素受体（TR）突变引起的全身性甲状腺激素抵抗症以及雌激素抵抗症等。目前在这些疾病中所证实的核受体突变主要为各种形式的点突变，受体基因的大片段缺失或插入等突变类型比较少见。突变大都发生在受体的DNA结合区或激素结合区，使受体失去激素结合活性或转录激活活性，使靶细胞对相关激素不敏感，临床表现为相关的激素抵抗综合征。以雄激素抵抗征为例。雄激素具有促进男性性分化发育的作用，这些作用通过雄激素受体（androgen receptor，AR）介导。AR的减少和失活性突变可致雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome，AIS）。AIS可分为：①男性假两性畸形，是一种男性性分化发育障碍性疾病。患者染色体核型为XY，有睾丸。轻度患者表现为不同程度的尿道下裂和阴茎短小；严重患者外生殖器女性化，睾丸多在腹股沟内，没有女性内生殖器，称为睾丸女性化综合征。②特发性无精症和少精症。③延髓脊髓性肌萎缩（spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA），是一种运动神经元变性所致的疾病，表现为进行性的延髓及脊髓性肌无力及肌萎缩。本病患者均为男性，除了肌萎缩外，近50%的患者尚有乳房女性化及生育能力低下表现。我们实验室曾从两例AIS患者中证实了发生在编码配体结合区的两种AR基因新突变体（T2919缺失、G2882缺失）。研究显示，这两种单碱基缺失突变导致的移码使受体丧失了与雄激素结合及转录激活功能。这两种受体的失活型突变与AIS表型一致。