钙离子是调节细胞代谢和功能的基本因素之一。心肌、骨骼肌收缩与舒张，神经递质释放和传递，转录因子的激活与基因的表达，细胞凋亡与坏死等均受到钙离子的影响和调控。胞质游离钙浓度的升高是内钙释放和外钙内流共同作用的结果。

钙离子进入细胞内的方式是多种多样的，常见的有电压敏感型钙离子通道、钙贮池排空激活的钙内流（store-depletion activated Ca ²⁺influx）、离子型谷氨酸受体（NMDA受体）等。以上方式中，电压敏感型钙离子通道与疾病的关系研究较多。电压敏感型钙离子通道又可分为低电压敏感型钙离子通道（T型钙通道）和高电压敏感型钙离子通道。低电压敏感型钙离子通道，即T型钙通道（transient），而高电压敏感型钙离子通道则包括 L（long lasting）、N（neuronal）、P（Purkinje）、Q 和 R 五型。以上六种钙通道在神经细胞上均有分布。细胞内钙贮池中钙离子的释放是通过两种细胞内钙释放通道，即兰尼碱受体和1，4，5-肌醇三磷酸受体来完成的。细胞内钙释放通道与疾病关系的研究近来受到关注。离子型谷氨酸受体等细胞膜上分布的特异性受体可以通过介导外钙内流来参与某些疾病的发生和发展。

脑特异性P/Q型钙离子通道α 1亚单位的基因突变可引起三种先天性神经系统疾病，即家族性偏瘫性偏头痛（familial hemiplegia migraine）、阵发性共济失调（paroxysmal ataxia）、小脑共济失调（cerebellar ataxia）。

P型钙离子通道因最早发现于小脑Purkinje神经细胞而得名。P型钙离子通道广泛分布于哺乳动物神经细胞。P型和Q型钙离子通道α 1亚单位由同样的基因编码，该基因定位于 19p13.1。两型钙离子通道的不同药理和电生理特征可能是α 1亚单位基因的不同剪切引起的，也可能是α 1亚单位和其他亚单位的不同组合引起的。P/Q型钙离子通道被认为是神经末梢以及神经肌肉接头处神经递质传递的主要调节因素。

已发现四种突变型α 1亚单位基因可引起家族性偏瘫性偏头痛，这四种突变型均是点突变，引起α 1亚单位高度保守区分别发生精氨酸→谷氨酸、蛋氨酸→苏氨酸、丙氨酸→缬氨酸、异亮氨酸→亮氨酸的替代。该病为常染色体显性遗传，表现为一过性偏瘫等为先兆的偏头痛。典型的偏头痛表现为严重的、不可控制的单侧搏动性头痛，并伴有恶心、呕吐、畏声、畏光等症状。

该病系常染色体显性遗传，有两种基因突变型，即单个核苷酸的缺失和剪切位点突变，均导致通道无功能，表现为重复发作的全身性共济失调及其他脑功能障碍症状，常见诱因包括精神紧张、运动等。

该病表现为慢性轻度的进行性小脑共济失调、定位障碍、眼球震颤以及脑萎缩。它是由α 1亚单位基因末端翻译区CAG片段多样性重复引起的，CAG片段的重复引起多个谷氨酸延伸（一般大于20个），谷氨酸延伸的长度与疾病的严重程度密切相关。谷氨酸延伸越长，该型小脑共济失调发作年龄越早。

家族性低钾血症性周期性麻痹（hypokalemic periodic paralysis）系常染色体显性遗传病，其临床表现为伴有血钾浓度降低的阵发性肌无力，常从肢体远端向躯干逐步进展，其机制与骨骼肌膜上电压依赖型钙通道的基因位点突变有关，导致钙内流受阻，肌肉的兴奋-收缩偶联障碍，补钾治疗有助于纠正瘫痪。该病发作时，血钾浓度常低于1.8mmol/L，因此除了肌麻痹之外，患者还可能伴有心律失常等其他症状。引起胞外钾离子向胞内转移的因素常成为该病发作的诱因，如注射胰岛素、高碳水化合物饮食、运动后的休息等。该病是一种少见的常染色体显性遗传疾病，发作时出现低钾血症和骨骼肌瘫痪。

该病系骨骼肌L型钙通道型α 1s亚单位的基因突变引起。导致钙内流受阻，肌肉的兴奋-收缩耦联障碍，该基因定位于1q31-32，已发现三种突变型，其中两种常见类型突变是高度保守的第四跨膜区精氨酸与组氨酸的替代，另一种较少见的突变系该区精氨酸与甘氨酸的替代。骨骼肌L型钙通道第四跨膜区是电压感受区，精氨酸被代替之后，该区所带的净正电荷量随之改变，突变型钙通道电压依赖性的兴奋收缩耦联和钙电导性等特征发生病变。上述突变型L型钙通道其激活速率明显减低，电流密度轻度下降。

应特别指出的是，近年研究表明有部分低钾血症性周期性麻痹系电压敏感型钠离子通道β亚单位的编码基因（ SCN4A）发生突变所引起，可视为低钾血症性周期性麻痹Ⅱ型。

中枢核疾病（central core disease）是一种常染色体显性遗传病，其典型临床表现为婴儿肌张力减退和远端肌无力。家族性遗传分析发现绝大多数该病患者是由兰尼碱受体（Ⅰ型）单基因突变引起。

兰尼碱受体是一种细胞内钙释放通道，因与植物碱——兰尼碱具有高亲和性，且受其调控而得名。兰尼碱受体分为三型，分别主要分布于骨骼肌、心肌、神经等多种组织细胞。兰尼碱受体 1、2、3型的编码基因分别定位于染色体 19q13.1、1、15q14-15。兰尼碱受体的一个重要特征是其开放与关闭受到钙离子本身的双重调控。即在一定范围内（≤5～10μmol/L），钙离子浓度的增加可促进该通道开放，钙离子释放增加；当钙离子浓度的增加超过一定阈值（＞5～10μmol/L），该通道的开放则被抑制，减少钙离子释放。已发现多种兰尼碱受体（Ⅰ型）单基因突变引起中枢核疾病。新近发现的一种突变发生于兰尼碱受体（Ⅰ型）跨膜区，由于碱基T→C互换，导致氨基酸密码异亮氨酸→苏氨酸的替代。

突变型兰尼碱受体（Ⅰ型）对咖啡因等刺激的反应缺乏，与兰尼碱的结合力下降，但对钙离子的敏感性增高。因此它在正常静息钙离子浓度时就可能被钙离子激活释放钙离子，从而导致肌质网钙贮存量下降和胞质钙离子浓度持续升高。肌质网钙储存量的减少，可使刺激引起的胞质钙离子浓度的净增加达不到触发骨骼肌收缩所需的水平，从而导致肌无力等临床症状的出现。

恶性高热（malignant hyperthermia）是一类常染色体显性遗传病。患者在应用吸入性麻醉剂和去极化肌松剂时会出现骨骼肌强直、心动过速、皮肤发绀、通气过度、乳酸酸中毒、高热甚至死亡。骨骼肌损伤可引起早期的血钾，血钙升高，以及后期血尿肌酸激酶和肌红蛋白含量升高。钙离子通道的基因突变增加该病的易患性，其中Ⅰ型兰尼碱受体的基因突变已发现于多数恶性高热的患病家族，另两种基因突变分别发生于L型钙离子通道的α 1和α 2亚单位。现认为该病的发生源于骨骼肌细胞胞质游离钙浓度持续升高所引起的代谢和收缩过度增强。

Ⅰ型兰尼碱受体基因碱基T→G互换引起半胱氨酸→精氨酸的替代。单通道电生理实验发现，病变兰尼碱受体开放时间延长，而关闭时间缩短，从而使通道开放率增加，但单通道的电导性无改变。突变的兰尼碱受体较正常兰尼碱受体对咖啡因、氟烷或Ca ²⁺的敏感性升高，而对抑制性的高浓度Ca ²⁺和Mg ²⁺的敏感性下降，骨骼肌细胞因此发生钙调控异常。当患者吸进相应麻醉剂时，骨骼肌兰尼碱受体因敏感性异常升高而释放过量钙离子进入胞质，触发肌细胞收缩，引起肌强直等症状。胞质钙离子浓度的升高和骨骼肌收缩等过程消耗ATP，刺激葡萄糖酵解和线粒体氧化磷酸化，进一步消耗葡萄糖和氧，产生大量乳酸、二氧化碳及热量。骨骼肌细胞受损释放大量钾离子，导致高钾血症等电解质紊乱，心动过速等心律失常；肌红蛋白分解产物可引起肾功能损伤，加剧电解质紊乱，坏死肌细胞产物还可引起弥散性血管内凝血，引起死亡。

心肌细胞膜表达两种钙离子通道，即L型和T型钙离子通道。L型钙离子通道在膜电位≥-30mV时激活。而T型钙离子通道则是在膜电位大约-60mV时激活。L型钙离子通道广泛存在于心肌细胞；而T型钙离子通道仅在窦房结细胞有高表达，在心室肌细胞极少表达（在心室胚胎发育过程中可能有短暂的表达，随后其表达下降直至消失于正常成人心室）。

L 型钙离子通道由α 1、β、α 2δ和γ几个不同亚单位组成。α 1亚单位以及多个β、α 2δ亚基的组合是L型钙离子通道组织特异性的决定因素。T型钙离子通道有两种α 1亚单位，也可能含有α 2δ亚单位。心脏L型和T型钙离子通道的组织分布、电生理、药理特征以及生理、病理生理作用则显著不同，如表8-2所述。

心衰模型研究发现心肌肥厚代偿阶段，L型钙通道基本不变，早期可能有L型钙通道密度的增加和电流峰值的升高。随着肥厚心肌由代偿向失代偿，即心衰发展，L型钙离子通道的密度和电流峰值出现明显下降，这种变化在心衰患者的心肌细胞上也得到了验证。应指出的是动物心衰模型或心衰患者心肌细胞的L型钙通道的电生理和药理特征无显著变化。T型钙通道在心衰过程中的变化近来受到重视，这是因为在动物模型中，正常成年动物心室肌细胞上极少表达的T型钙通道在心肌肥厚和心衰时重新表达。

由于L型钙通道的电生理特性不变，T型钙通道的重新表达可能是心肌肥厚与心衰的重要机制。T型钙通道选择性抑制剂显著提高慢性心衰大鼠成活率。T型钙通道在人心肌肥厚和心衰发生中的作用尚待深入研究。

在多种心肌肥厚和（或）心衰模型中，随着压力负荷的增加，T型钙通道表达增加，并且重新表达于心室肌细胞。其电流动力学特征也明显异常，表现为电流密度增高，激活与失活曲线向负方向漂流，从而使窗式电流的电压范围向静息膜电位靠近，这种改变可能会引起病变组织产生自发性动作电位以及随之引起的异常收缩。T型钙通道与自发性动作电位以及致命性心律失常有关。由于T型钙通道不显著参与心肌动作电位平台期电流的形成，对心肌收缩时钙内流贡献不大，所以T型钙通道的异常可能不影响心肌收缩性，这可能也是T型钙通道选择性抑制剂不像L型钙通道阻滞剂那样产生负性心力作用的原因。

T型钙通道可能参与心肌肥厚和（或）心衰时心肌重建。首先T型钙通道重新表达于肥厚的心肌组织，能够介导血管紧张素Ⅱ、内皮素等因素引起的细胞增生、细胞分化；再者T型钙通道可介导肾上腺的醛固酮分泌，引起的心肌胶原沉积，是心肌纤维化形成与发展的一个重要因素。

T型钙通道抑制剂对于心肌肥厚，心衰的治疗具有显著的优越性。对于急性心衰，选择性T型钙通道阻滞剂可以降低心率，防止致命性心律失常的发生。由于T型钙通道并不参与心肌收缩性的调节，治疗剂量的选择性阻滞剂对心衰患者并不产生负性心力作用。其外，对于高血压患者，T型钙通道阻滞剂通过舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而减轻心肌压力负荷。对于慢性心肌肥厚心衰患者，选择性T型钙通道阻制剂不仅可减轻心肌前、后负荷，减少心律失常，还可抑制胶原形成和心肌纤维化。

原发性高血压（essential hypertension，EH）指外周血管阻力增加，而心输出量不变。小动脉和微动脉等外周阻力血管的口径是外周血管阻力的决定因素，而外周血管口径是由动脉平滑肌的收缩状态决定的。平滑肌细胞胞质游离钙浓度的升高是平滑肌收缩的主要环节。钙离子与钙调蛋白结合所形成的钙-钙调蛋白复合物通过消耗ATP来激活肌球蛋白轻链激酶，从而使肌动-肌球蛋白接触，引起桥联滑行。可见在ATP存在时，只要胞质游离钙高于静息水平，平滑肌就可能会维持在收缩状态。在体血管平滑肌细胞胞质游离钙高于其完全舒张状态时的水平，从而使其处于一种部分收缩状态，也称为肌原性收缩。

平滑肌胞质游离钙的增加主要有两种途径：内钙释放和外钙内流。内钙释放可引起短暂的收缩，持续的收缩则依赖细胞外钙内流。而持续收缩是血压长时程调控的主要因素。在平滑肌的细胞，细胞外钙离子可通过电压敏感型钙通道和受体开启钙离子通道两种途径进入胞质。

血管平滑肌细胞分布有L型和T型两种电压敏感型钙通道，与分布在其他组织上的同种钙通道特征相似，血管平滑肌T型钙通道在低电压时激活，并快速失活。经T型钙通道发生的外钙内流快而少，此外，其激活电压较静息膜电位低，静息状态时可能处于失活状态，故不大可能直接参与血管静息张力的调控。而L型钙通道则是在较高的膜电位时激活，其失活缓慢且不完全，因此在血管静息张力调控中起主要作用。此外，L型钙通道的激活曲线和失活曲线有一定程度的交叉，L型钙通道就可发生虽然较小但却是持续的外钙内流，这种电流被称为窗式钙电流（Ca ²⁺window current）。窗式钙内流可能是上述血管平滑肌肌原性收缩的机制。简言之，L型钙通道的特征决定了它在高血压发生发展中的重要作用。

自发性高血压大鼠以及盐敏感性高血压大鼠模型研究发现，其血管平滑肌的膜电位出现一定程度的去极化；胞质游离钙的基础水平明显升高；L型钙电流的幅度和密度显著增大；此外，血管紧张素Ⅱ引起的胞质游离钙上升的幅度也明显增高。血管平滑肌L型钙电流的增加直接参与了高血压时平滑肌细胞的收缩和血管张力的升高。

有研究认为T型钙通道也参与高血压的形成，但其作用机制不仅在血管平滑肌，而且在肾上腺。肾上腺髓质细胞膜分布有T型钙通道，血管紧张素Ⅱ或细胞外钾离子浓度的升高可刺激经T型钙通道发生的持续外钙内流，从而引起醛固酮的合成和分泌增加，导致水和盐潴留，参与高血压的形成。T型钙通道的这一机制可能对盐敏感性高血压发生起重要作用。血管平滑肌上T型钙通道在高血压形成中的作用可能与其介导内皮素引起的外钙内流有关。内皮素是最强的血管收缩剂之一。T型钙通道阻滞剂对高血压有确切的治疗效果。

除上述L型和T型钙通道以外，非电压敏感型钙离子通道也参与高血压的形成。近年来研究较多的是参与介导电容式钙内流，受体激活钙内流等多种细胞外钙内流机制的TRP通道（transient receptor potential）。在血管组织中表达的TRP通道有多种亚型如TRPC3、TRPC5、TRPV1等。TRP 通道的功能障碍可能是高血压发生发展的机制之一。研究发现原发性高血压患者TRPC3和TRPC5的表达水平升高，其介导的离子内流也相应增强。亦有报道提示TRPV1介导的扩管活性物质的释放可能调节高血压的发展。

Lambert-Eaton肌无力综合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）是一种由抗体介导的神经肌肉传递障碍的自身免疫性疾病，其特征为肌无力，尤其是肢端肌无力，神经反射减弱或无反射以及迷走神经功能障碍，如唾液和汗液的减少、便秘、虚弱。LEMS与电压敏感型钙通道的自身抗体的形成有关。

神经肌肉接头处突触前运动神经末梢神经递质的释放（乙酰胆碱）主要依赖P/Q型钙通道介导的外钙内流。90%以上LEMS患者可检测出P/Q型钙通道的自身抗体，自身抗体通过直接与P/Q型钙通道α 1A以及β2亚单位的结合，导致其功能障碍，该通道介导的外钙内流受到阻滞，乙酰胆碱释放减少，引起肌无力。LEMS患者P/Q型钙通道自身抗体的含量与疾病的严重程度呈线性相关。

迷走神经细胞递质释放则依赖N型、P/Q型电压敏感型钙通道的外钙内流。约50%LEMS患者可检测出针对N型钙通道的自身抗体。LEMS患者针对P/Q型和N型钙通道的自身抗体可能通过影响交感，副交感神经脊后神经节神经递质的传递引起迷走神经功能障碍。

LEMS患者出现针对电压敏感型钙通道自身抗体的机制尚不清楚。因有约60%LEMS患者伴有小细胞型肺癌，而这种癌细胞上又有 L型、N型和P/Q型钙通道的表达，癌细胞上钙通道的异常表达诱发了相应的自身抗体出现，自身抗体通过交叉反应作用于神经肌肉接头处的同种钙通道，从而引起临床症状。

血管内皮细胞损伤和功能障碍是动脉粥样硬化、高血压等一系列心血管疾病发生发展过程中的重要环节。过氧化物（如过氧化氢）、炎症介质（如组胺）、机械性刺激等多种因素均可引起血管内皮损伤。血管内皮损伤可表现为血管活性物质的合成、分泌或释放失调，如扩张物质减少，缩血管物质增加；血管内皮细胞通透性的增强；细胞内乳酸脱氢酶释放；血管内皮细胞膜表面黏附分子表达增加；血管内皮细胞肿胀，直至死亡、剥脱等。细胞内钙释放通道（intracellular Ca ²⁺release channel）调节了过氧化物以及炎症介质所致内皮细胞损伤。

血管内皮细胞含有多种细胞内钙释放通道，已比较明确的是肌醇三磷酸受体。该受体在结合 1，4，5-肌醇三磷酸后，内质网钙离子向胞质转移，即所简称的内钙释放。肌醇三磷酸受体的亚型有三种（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ），它们的氨基酸序列相似（约 70%相同），但有不同的基因编码。人Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型肌醇三磷酸受体的编码基因分别定位于染色体 3p25-26、12p11和 6p21。与 1，4，5-肌醇三磷酸结合后，Ⅰ型和Ⅱ型（可能也包括Ⅲ型）肌醇三磷酸受体释放钙离子的活性受钙离子浓度的双重调控：即在一定范围内（一般认为≤300nmol/L），钙离子浓度的升高可促进肌醇三磷酸受体释放钙离子；而当钙离子浓度超过一定阈值时（一般认为＞300nmol/L）则抑制该受体释放钙离子，因此钙离子浓度-肌醇三磷酸受体钙释放活性曲线呈双相钟型。钙离子对肌醇三磷酸受体的这种双重调控是胞质钙振荡（calcium oscillations）形成的重要机制。

过氧化物可引起血管内皮细胞钙振荡，过氧化氢（100～500μmol/L）作用数分钟后，人主动脉内皮细胞胞质游离钙发生振荡。这种钙振荡的动力学特征包括三个时相：胞质钙离子浓度的逐步增加以及随之发生的胞质钙离子浓度重复性的快速的大幅度上升和迅速的下降至略高于上升前的水平，最后胞质钙离子浓度保持在高于静息水平的平台期。过氧化氢所引起钙振荡的另一重要特征是钙振荡的振幅自发性地逐步降低。其他特征还包括过氧化氢浓度的增加使钙振荡的频率显著加快，而最大振幅无明显改变，但平台期胞质钙离子浓度的水平随过氧化氢浓度的增加而升高。过氧化氢引起的钙振荡主要源于细胞内钙释放通道，这是因为在无细胞外钙离子的溶液中，过氧化氢仍然能够触发人主动脉内皮细胞发生钙振荡。而预先排空或部分排空细胞内钙贮池，则可阻止过氧化氢引起钙振荡。

细胞外钙离子则在维持钙振荡持续间期，加速钙振荡的频率以及提高平台期钙离子浓度水平上发挥重要作用。细胞外钙离子的这些作用是通过外钙内流来实现的。外钙内流则受到细胞内钙贮池排空的调控。即细胞内钙贮池的排空或部分排空触发外钙内流，并且调节外钙内流的程度，这一机制被称为钙贮池操作的钙内流（store-operated calcium entry）。

细胞膜迄今尚未发现存在过氧化氢受体，而过氧化氢在引起上述钙振荡的有效浓度范围内并不促进血管内皮细胞膜肌醇磷脂的分解和细胞内1，4，5-肌醇三磷酸浓度的增加，那么过氧化氢是如何引起人主动脉内皮细胞的细胞内钙释放通道释放钙离子，进而形成钙振荡的呢？进一步的研究提示过氧化氢引起钙振荡的重要机制是过氧化氢使细胞内钙释放通道对 1，4，5-肌醇三磷酸的反应性增强。在透析的人主动脉内皮细胞上，通过连续观察内质网钙贮池中钙离子浓度的变化发现，100μmol/L的过氧化氢并不触发钙释放通道释放钙离子；而当存在一定有效剂量的 1，4，5-肌醇三磷酸时，过氧化氢则可触发钙释放通道进一步释放钙离子，这说明过氧化氢所引起的细胞内钙释放依赖 1，4，5-肌醇三磷酸，而不是过氧化氢直接释放钙贮池中的钙离子。作者更进一步的观察发现当过氧化氢存在时，1，4，5-肌醇三磷酸引起钙释放的阈值水平下降，半数有效剂量降低，说明过氧化氢提高细胞内钙释放通道对1，4，5-肌醇三磷酸的兴奋性。由于正常静息状态下，细胞内即存在一定量的 1，4，5-肌醇三磷酸，而过氧化氢又不促进细胞内 1，4，5-肌醇三磷酸水平的增加，因此人主动脉内皮细胞的细胞内钙释放通道对1，4，5-肌醇三磷酸兴奋性的增强，可能是过氧化氢触发钙振荡的首要条件。

由于血管内皮细胞在多种病理生理条件下都会暴露于过氧化物，如过氧化氢。如缺血-再灌注时有过氧化氢产生，单核巨噬细胞黏附于血管内皮时也会释放过氧化氢，上述过氧化氢所引起的钙振荡在内皮损伤或内皮功能障碍中可能发挥重要作用。内皮功能障碍的标志之一是细胞膜表面黏附分子（如细胞间黏附分子ICAM）等的基因表达增强，而钙振荡对于基因表达，尤其在转录水平上具有独特的调控作用。

钙振荡可以通过增强转录因子，如NF-κB等的活性，在转录水平上增加黏附分子的表达。当钙振荡的频率加快时，NF-κB等多种转录因子的活性随之增强。炎症介质组胺引起人主动脉内皮细胞钙振荡的实验中发现，当钙振荡的频率下降时，转录因子NF-κB的活性也相应降低，从而进一步提示生理或病理条件下发生的钙振荡可以通过频率来调控NF-κB等转录因子的活性。黏附分子ICAM基因的调控区包括有结合NF-κB的特异性序列。可推测过氧化氢和组胺所引起的钙振荡，是血管内皮细胞功能障碍时黏附分子ICAM等基因表达增强的重要机制。新近的研究进一步证实缺氧/再灌注过程中产生的过氧化氢可引起人主动脉内皮细胞钙振荡，并导致ICAM-1基因表达的增强。

过氧化氢所引起的细胞内钙释放还可以通过钙依赖性酶的激活产生相应的细胞损伤。有研究发现过氧化氢刺激血管内皮细胞胞质游离钙浓度升高之后，一氧化氮合成酶的活性显著增强，而细胞内乳酸脱氢酶的释放明显增多。当预先使用透细胞膜的钙螯合剂阻止胞质游离钙升高之后，过氧化氢所引起的一氧化氮合成酶活性的明显增强及细胞内乳酸脱氢酶释放的增多均受到显著的抑制，这提示过氧化氢刺激血管内皮细胞胞质游离钙浓度的升高进一步激活一氧化氮合酶，过量生成的一氧化氮可与氧自由基结合形成细胞毒性作用更强更持久的氮氧自由基，从而共同引起和（或）加速细胞损伤和死亡以及细胞内乳酸脱氢酶的释放。

综上所述，血管内皮细胞内钙释放通道在受到过氧化物（过氧化氢等）和（或）炎症介质（如组胺）刺激后释放大量钙离子，胞质游离钙浓度的持续升高或钙振荡，一方面使细胞内某些酶的活性增强，造成细胞损伤或生成细胞损伤性物质；另一方面可活化胞质中的转录因子（NF-κB等）促其向细胞核内转移，相应地增加某些基因的转录和表达（如ICAM），上述过程可简述如图8-2所示。

肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）表现为进行性皮质和脊髓运动神经元的丧失，从而导致肌瘫、呼吸抑制直至死亡。ALS迄今病因未明，也缺乏有效的治疗手段。新近研究提示ALS可能源于脊髓运动神经细胞上一种谷氨酸受体的病变，谷氨酸诱导的兴奋性毒性与肌萎缩性侧索硬化症的神经元死亡有关。谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，它通过与谷氨酸受体的结合发挥作用。谷氨酸受体包括代谢型和离子型。离子型受体又分为三种，即 AMPA受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate）、KA 受体（kainate），以及 NMDA 受体（N-methyl-D-aspar-tate）。

AMPA受体可被AMPA、谷氨酸激活。正常条件下，AMPA受体对Na ⁺和K ⁺具有一定电导性，而对Ca ²⁺的电导性较低。由于AMPA受体的激活很快，并且呈现脱敏的特征，一般认为AMPA受体介导快速的兴奋型突触后电位。AMPA受体由4种AMPA选择性亚单位，即 GluR1～4组成，其中GluR2是AMPA受体钙电导性的决定因素。当AMPA受体含有一个GluR2亚单位时，其钙电导性低；而当AMPA受体缺失GluR2亚单位时，其钙电导性高。有研究认为ALS的发病机制是由于GluR2亚单位的RNA剪接效率降低，使AMPA受体的钙电导性升高，脊髓前侧灰质发生选择性损伤。

AMPA受体亚单位包含三个跨膜区，具有四个亚单位的第二跨膜区是保守区，仅在其中一个位点上，GluR2含有带电正电荷的精氨酸。AMPA受体正常条件下的低Ca ²⁺电导性正是由GluR2亚单位的这一精氨酸决定的。一旦精氨酸被谷氨酸替代，AMPA受体的Ca ²⁺电导性就会显著增强。有趣的是，编码GluR2的染色体DNA相应序列中所包含的是谷氨酸密码子，而不是精氨酸密码子。GluR2所含精氨酸被证实是由于其mRNA表达过程中发生单核苷酸代替，即 A→G，这一过程是由双链RNA腺苷脱氨酸催化的RNA转录后剪接过程实现的。GluR2 mRNA的剪接效率可高达100%，确保AMPA受体正常条件下的低Ca ²⁺电导性。ALS患者脊髓前侧灰质组织GluR2 mRNA的编码效率明显下降，这种GluR2 mRNA编码效率的下降并不发生于ALS患者的脊髓后角或其白质，因此它是组织选择的。由于GluR2 mRNA编辑效率下降，使至少部分AMPA受体的GluR2亚单位未实现精氨酸与谷氨酸的替代，AMPA受体的钙电导性增加，使胞质游离钙浓度升高，从而引起神经细胞损伤直至死亡。而ALS患者脊髓前侧灰质选择性的GluR2 mRNA编辑效率下降，可能是双链RNA腺苷脱氨酶活性降低引起的。