哺乳动物中，ER应激、氧化应激、炎症反应组成主要的防御网络。一定程度的ER应激可帮助细胞在病理条件下适应和存活，从而对细胞起保护作用。然而，长期或过度的ER应激则导致细胞损伤，参与疾病的发生和发展。

当长期处于应激状态或应激较严重而损伤了ER的功能时，ER应激/UPR能够通过激活下游的凋亡信号清除受损细胞，减少无功能或功能不全的蛋白产生，保证机体正常的功能。这些凋亡信号分子包括 CHOP/GADD153、JNK、caspase以及 Bcl-2家族等。

属 ICE（interleukin-1βconverting enzyme）家族，是执行细胞凋亡和炎症因子加工的水解酶。其各家族成员作用各不相同，彼此形成级联反应系统，caspase-9居凋亡信号系统的枢纽位置，caspase-3负责拆卸细胞等。caspase-12仅产生于ER，是调控ER应激诱导的特异性凋亡的关键。缺乏caspase-12可使多种细胞抵抗ER应激所诱导的凋亡，但不能抵抗其他应激因素所诱导的凋亡。研究发现ER应激时，激活的IRE-1可导致caspase-12水解、激活。研究发现激活的IRE-1α与 TRAF2结合，TRAF2进一步吸附并激活ER特异的蛋白酶caspase-12，从而激活细胞凋亡过程。caspase-12也能被细胞内Ca ²⁺激活的钙蛋白酶（calpain）所切割而激活，被激活的caspase-12能直接激活caspase-9，从而诱发不依赖于线粒体的细胞凋亡过程。此外，caspase-7从胞质到ER的转位也可激活caspase-12。人类并不含有 caspase-12，研究发现人类 caspase-4和啮齿类caspase-12结构最为相近，在 ER应激时可能发挥重要的蛋白水解功能。有研究发现在人神经母细胞瘤中通过siRNA诱导 caspase-4缺失，可保护ER应激诱导剂（如 thapsigargin、amyloid-βpeptide）所诱导的细胞凋亡；但对线粒体损伤因素（如紫外线照射、DNA损伤药物）诱导的细胞凋亡并未发挥保护作用。可见caspase-4参与了ER应激所诱导的凋亡。

ER应激诱导剂thapsigargin，可直接激活 c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、p38丝裂原活化蛋白激酶 （p38 mitogen activated protein kinases，p38 MAPK）导致细胞凋亡。同时，ER应激可通过ASK1间接激活JNK，进而激活促凋亡蛋白 Bim（Bcl-2 interacting mediator of cell death，Bcl-2家族促凋亡成员之一）和抑制抗凋亡蛋白Bcl-2，导致细胞凋亡。另外，ER应激发生时，酪氨酸蛋白激酶c-Abl从ER表面转移至线粒体。c-Abl是一种非受体型酪氨酸激酶，在胞核和胞质中都有分布，通过调控多种信号通路而参与多种细胞活动。细胞核中的 c-Abl在DNA损伤应激中被激活并参与调控细胞凋亡；细胞质中的c-Abl参与调控细胞增殖、细胞周期、黏附迁移和细胞凋亡等活动。对c-Abl ^-/-成纤维细胞进行研究发现，其可抵抗布雷菲德菌素（brefeldin）A和 tunicamycin诱导的细胞凋亡，但 c-Abl影响凋亡的具体机制有待系统深入研究。

CHOP/GADD153是ER应激反应特异的转录因子，参与各种细胞活动特别是能量代谢、增殖、分化、凋亡的调节。CHOP/GADD153在正常情况下表达很低，在ER应激反应时表达显著升高。CHOP基因启动子含有多个结合位点，可与 ATF4、ATF6、XBP-1结合，促进其自身转录。有研究在 PERK ^-/-细胞、ATF ^-/-细胞以及转入eIF2α（S51A）的细胞中诱导ER应激，CHOP/GADD153表达并不增高，由此可见 CHOP/GADD153为 PERK、IRE-1、ATF6的下游蛋白。CHOP/GADD153在凋亡中发挥重要作用，可被IRE-1/TRAF2/Ask1途径激活，通过 JNK和 p38 MAPKs导致细胞凋亡。缺氧也可通过ATF2激活CHO/GADD153P导致细胞凋亡。过表达CHOP/GADD153可通过抑制 Bcl-2诱导凋亡。CHOP/GADD153也可通过诱导ER固有蛋白的基因表达（加重ER内蛋白负荷）以及通过诱导内质网氧化酶1α（endoplasmic reticulum oxidoreductin 1α，ERO1α）进而加重 ER应激。另外，CHOP/GADD153可以和编码Bim蛋白的基因启动子结合。相对于正常细胞，Bim缺陷细胞可以更好地抵抗 ER应激刺激所诱导的细胞死亡。Bim基因作为抑癌基因，其表达缺失可促使多种肿瘤的发生，包括前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌等。CHOP/GADD153在 ER应激诱导的凋亡中发挥了重要作用，但仍有文献报道其并非不可或缺的，其机制有待深入研究。

Bcl-2/Bax家族蛋白和ER膜相连接，调节钙稳态和ER应激诱导剂（tunicamycin、brefeldin A、thapsigargin）诱导的细胞凋亡。其中，Bcl-2和Bcl-xL发挥抗凋亡作用，Bax、Bak和Bik发挥促凋亡作用。BH-3 only蛋白可以通过抑制Bcl-2或Bax的寡聚化诱导凋亡。BH-3 only蛋白Puma通过p53途径参与了tunicamycin、thapsigargin诱导的凋亡，而 Puma ^-/-细胞则不易发生凋亡。

含有 6个跨膜结构域的蛋白 BI-1（Bax inhibitor-1）锚定于ER上，与Bcl-2家族蛋白发挥相互作用。BI-1可阻断氧化应激所诱导的细胞死亡，而BI-1蛋白缺失小鼠对tunicamycin诱导的肾损伤和脑卒中的敏感性增高。过表达BI-1选择性减少ER应激所诱导的细胞死亡，BI-1缺陷细胞则相反。然而，BI-1对于其他凋亡诱导剂（作用于线粒体或TNF/Fas家族死亡受体）所诱导的细胞死亡影响较小。由此提示BI-1主要在ER应激诱导的损伤中起保护作用。

B细胞受体相关蛋白31（B cell receptor associated B，BAP31）是 ER的重要跨膜蛋白，分子量28kD，广泛表达于各个组织。BAP31可与 Bcl-2、Bcl-xL结合，参与调节细胞凋亡。BAP31胞质区含有两个相同的 caspase识别位点，caspase-8活化后常通过 BAP31剪切产物 p20发挥作用。此外，BAP31通过从ER向线粒体传递钙离子信号，使凋亡反应在两个细胞器间形成环路。

ER是细胞内钙库，Ca ²⁺在ER内可以游离状态存在，也可与ER内钙网蛋白（calreticulin）、钙联蛋白（calnexin）等结合。ER通过其膜上的Ca ²⁺-ATPase摄取钙，通过通道蛋白IP ₃受体（inositol triphosphosate receptor，IP ₃R）或兰尼碱受体（ryanodine receptor，RyR）释 放 Ca ²⁺。IP ₃R、RyR表达水平的降低使细胞变得对凋亡诱导因素不敏感。ER钙摄取或释放障碍可直接导致细胞凋亡。Thapsigargin抑制Ca ²⁺-ATPase，是常用的ER应激诱导剂和凋亡诱导剂。

ER钙释放可促发线粒体凋亡物质的释放。20世纪70年代，研究者在电镜下发现线粒体外膜与ER膜紧密接触。随着电镜断层成像技术的进步，20世纪末，研究者发现线粒体外膜与ER膜在特定部位形成特殊的物理连接，称为“线粒体-内质网结构偶联（mitochondria-endoplasmic reticulum physical coupling，mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane）”，此区域形成高浓度 Ca ²⁺微区，有几十种蛋白质（包括 IP ₃R、mitofusion2、grp75、PACS-2等）富集于两细胞器外膜之间，与钙信号传导、脂质代谢、线粒体形态、ER应激和细胞凋亡等密切相关。研究表明，IP ₃R释放的钙能直接诱导线粒体的膜孔开放、被线粒体膜上的钙吸收蛋白吸收。线粒体释放的细胞色素 C（cytochrome C，Cyt C）能直接与IP ₃R结合，并激活并促使其钙释放。因此，ER和线粒体在凋亡调控中存在直接的相互对话：ER通过其钙库在凋亡信号接收和放大中起关键作用，而线粒体在接收ER释放的钙信号后，一方面通过释放大量的凋亡物质来执行线粒体途径的细胞凋亡，另一方面通Cyt C促进ER钙释放、诱导或加重ER内的钙失衡。

自噬（autophagy）是指胞质中的成分和（或）细胞器被转运至溶酶体经酸性溶酶体酶降解的细胞内代谢过程，包括 3种途径：大自噬（macroautophagy），常简称为自噬；小自噬（microautophagy）；分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy）。通过以上不同途径进入溶酶体的胞质成分和（或）细胞器，在溶酶体各种酶的作用下分解，以实现细胞稳态、细胞器更新和物质再利用。大自噬（通常意义的自噬）由自噬相关基因（autophagy-related gene，ATG）编码的相应蛋白质与其他蛋白质形成各种功能复合体介导，并按照起始（initiation）、延伸（elongation）、成熟与融合（maturation and fusion）、降解（degradation）顺序进行。自噬始于自噬体前体结构的形成，自噬体前体结构可来源于质膜的脂质双层结构，包括内质网、高尔基体、线粒体、细胞膜等。进入延伸环节后，自噬体前体结构不断伸展并将局部的胞质成分或受损的细胞器包裹，形成自噬体、并通过双层膜结构与胞质隔离。LC3Ⅱ（microtubule-associated protein 1 light chain 3Ⅱ）是自噬体形成的标志蛋白。自噬体在胞质中随机产生后，沿微管转运至溶酶体富集的微管组织中心，使自噬体与初级溶酶体有机会融合形成自噬溶酶体（属于自生性的次级溶酶体）。动力蛋白 Dynein能显著影响自噬体的运输。成熟与融合环节（初级溶酶体与自噬体融合形成自噬溶酶体）的标志蛋白是Rab7。自噬体和初级溶酶体结合时，其外层膜与初级溶酶体膜融合，内层膜断裂、释放被包裹的物质，最终自噬体内容物被酸性水解酶降解。

三种主要蛋白复合体在自噬体形成中发挥重要作用：mTORC（mammalian target of rapamycin complex）、ULK1/2（uncoordinated 5 1-like kinase 1/2）/ATG1 3/FIP200 （family-interacting protein of 200kD）复合体、Beclin-1/Vps34/ATG14L 复合体。mTORC1抑制自噬激活。除mTOR外，mTORC1特异性包含调节蛋白 Raptor（the regulatory-associated protein of mTOR）、抑 制 蛋 白PRAS40（proline-rich Akt substrate of 40 kD）。ULK1/2通过Raptor与mTORC1发生联系。mTORC1被抑制从而导致ULK1/2/ATG1 3/FIP200复合体激活，这是自噬起始的关键环节。需要强调的是，自噬启动之前，Beclin 1与 Bcl-2结合、被Bcl-2抑制；自噬激活后，Beclin 1 Thr1 1 9位点被磷酸化而激活、进而与Bcl-2分离、与Vps34结合。Vps34为哺乳动物中的第Ⅲ类PI3K。ATG14L促使ULK1/2结合并激活Beclin 1/Vps34。此 外，Atg5-Atg12-Atg1 6、Atg8-LC3连接系统参与了LC3Ⅱ形成。

自噬通常被认为是未折叠或错误折叠的蛋白过载超过了蛋白酶体容量而发生的一种细胞保护策略，故ER应激也被认为是诱导自噬发生的一种机制。

UPR和自噬：错误折叠蛋白的细胞内聚积和ER应激的关系已被广泛研究。细胞质多聚谷氨酰胺（polyQ）的聚积可以诱发 ER应激、进而激活caspase-12诱导细胞死亡。研究发现polyQ72异位表达触发 PERK/eIF2α依赖的 ATG12表达上调，从而继发自噬；某些因素激活典型 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路的同时伴随自噬调控因子ATG6和ATG8的产生。说明PERK依赖的 eIF2α的磷酸化在未折叠蛋白的积累诱发的自噬中起重要作用。此外，eIF2α的非 PERK依赖的途径也ER应激诱导自噬过程中起重要作用，虽然具体机制尚不清楚，但ATF4依赖的ATG12表达很可能是其中的关键环节。

ER应激激活自噬也需要IRE-1/JNK参与。IRE-1的促自噬作用取决于其与胞质衔接蛋白TRAF2相互作用，这一过程可激活JNK，并可通过磷酸化Bcl-2以及阻碍Bcl-2与Beclin-1的相互作用来调节自噬。XBP1在调控自噬中的作用不同于TRAF2/JNK。最近有研究表明，在亨廷顿病细胞和动物模型、癌症以及帕内特肠道炎症中，XBP1不足会导致FOXO1水平上升以及大自噬作用增强，FOXO1水平上升触发自噬的分子机制有待进一步研究。

钙信号和自噬：ER应激时常伴有Ca ²⁺释放到细胞质，从而激活钙调控的信号转导途径。AMPK是存在于几乎所有的真核细胞中的细胞能量传感器，在 ATP耗竭（cAMP/ATP比率增加）或被激酶磷酸化时，AMPK激活。激活AMPK可抑制能量消耗并诱导分解代谢过程产生ATP，从而恢复细胞内能量稳态。AMPK也可通过磷酸化结节性硬化症复合物2和磷酸酶从而抑制mTOR通路。此外，AMPK可通过磷酸化并激活eEF-2激酶诱导自噬，从而阻止新的蛋白质的翻译。ER应激调节自噬的另一个钙调激酶为死亡相关蛋白激酶1（death associated protein kinase 1，DAPK1），DAPK1 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为一种肿瘤抑制基因，可促进细胞凋亡和自噬。研究发现基于ER应激的DAPK激活依赖由蛋白磷酸酶 2A（protein phosphatase 2A，PP2A）介导的自磷酸化位点的去磷酸化作用，表明激活DAPK的促自噬作用需要ER应激激活信号。此外，蛋白激酶C θ参与ER应激诱导的钙离子依赖的自噬，其下调促进了急性ER应激诱导的自噬。

作为第二信使，肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP ₃）通过其受体IP ₃R偶联激活钙离子信号，IP ₃R是一种ER钙释放通道。用光溜海绵素B（xestospongin B）抑制 IP ₃R、小干扰 RNA 沉默IP ₃R或锂抑制IP ₃合成，均能触发自噬体形成，这表明IP ₃R活性与自噬发生密切相关。此外，光溜海绵素B可影响IP ₃R与Beclin-1的相互作用。

mTOR在ER应激诱导自噬中的作用：调解自噬和细胞生长之间平衡的一个关键因素是mTOR，包括两个不同的复合物（mTORC1和 mTORC2），不同复合物具有不同的亚基和功能。mTORC1活性在真核生物细胞饥饿触发自噬中被抑制。mTORC1同时也介导生长因子信号，由胰岛素/胰岛素样生长因子Ⅰ/PI3K/Akt途径抑制自噬。此外，mTORC2在禁食条件下抑制自噬以及骨骼肌细胞的萎缩。mTORC2对自噬的抑制作用主要由FOXO3介导，FOXO3是 Akt下游的转录因子，参与调节自噬相关基因的表达。ER应激抑制Akt活性。Akt和MAPK途径是参与细胞生存的两大信号转导途径，可通过UPR激活以对抗不利刺激。而过度或长期的 ER应激（如长期药物治疗）可诱导Akt/mTORC1失活、进而诱发自噬和凋亡。

总之，目前认为自噬是细胞防止ER应激扩大的适应性机制，被降解的蛋白可供细胞回收再用以维持细胞存活，JNK和 p38MAPK已经被证实是ER应激引起细胞自噬的关键分子。

炎症（inflammation）是机体对于外界刺激的一种防御性反应，其发生有利于致病因子的消除。根据炎症反应所持续时间可分为急性炎症和慢性炎症两种。当致炎因子持续存在，且损伤组织难以恢复正常状态时则会迁延为慢性炎症。在慢性炎症中巨噬细胞和淋巴细胞扮演着非常重要的角色。最近许多报道指出慢性炎症是心血管疾病、癌症、代谢性疾病等多种疾病的基本病理过程，而ER应激和炎症信号在多种生物过程中有着共同的调节机制，与多种慢性炎症疾病的发生密切相关。

细胞内病原体（特别是病毒）常劫持细胞器（如ER）来促进自身生存和复制。因此，细胞防御中发展了识别与感染有关的生物过程，如质膜融合、糖蛋白产量迅速增加，进而激活定位ER的抗病毒模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）、激活 UPR。为了精细地维持物种特异性复制需求与免疫逃避机制之间的平衡，病毒介导的UPR激活因病毒种类不同而有很大差异：单纯疱疹病毒 1（herpes simplex virus 1）通过病毒糖蛋白 gB（viral glycoprotein gB）选择性阻断PERK激活；而非洲猪瘟病毒（African swine fever virus，ASFV）和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）只激活ATF6α途径。最近的研究表明，病毒介导的精确的UPR信号变化直接抑制了抗病毒免疫反应和抗病毒UPR信号分子，从而平衡了病毒有效复制与干扰素反应（interferon response）逃避。UPR可以被某些分泌的细菌毒素直接激活，如成孔毒素（pore-forming toxins）、亚麻酶细胞毒素（pubtilase cytotoxin）、霍乱毒素（cholera toxin）等，机制可能分别涉及膜合成需求增加、诱导蛋白质错误折叠、直接激活UPR信号分子等。微生物介导的UPR改变因而导致了后续免疫反应性质和程度的不同。

许多研究已经证实在急性和慢性感染中UPR激活，但其中直接的分子机制知之甚少。TLR（Toll-like receptor）直接结 合特 异性激活 IRE-1α/XBP1信号、而抑制 PERK信号途径，进而在损伤UPR的靶基因（如 P4hb、Dnajb9）的条件下增加促炎细胞因子产生。然而，从结核分枝杆菌肉芽肿样载脂泡沫细胞分离的巨噬细胞，常在动脉粥样硬化病变中被发现，呈现 IRE-1α、eIF2α、CHOP 激活，以及ER应激转录信号的激活。特殊的致病机制或次生环境的ER应激原可能使刚建立的自适应性PERK抑制失活，对后续炎症信号带来的影响尚有待研究。

在感染和其他炎症损伤期间，这种选择性的UPR触发因素是丰富的。在包括胰腺β细胞、肝细胞、巨噬细胞和少突胶质细胞的多种细胞中，感染触发释放的促炎细胞因子，如 TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ，可以反馈性放大或延续 ER应激。如，在纤维肉瘤细胞中，TNF-α可触发 ER应激，激活PERK、IRE-1α、ATF6；肝细 胞中，TNF-α、IL-1β、IL-6可诱导ER应激，介导急性期反应；少突神经胶质细胞中，T细胞来源的IFN-γ与PERK激活、ER应激诱导的凋亡密切相关；IL-1β、IL-6水平上升可刺激ER钙释放，以及ER应激标志物GRP78/BiP、ATF4、CHOP水平上调。

此外，由于炎症引起的微血管血液供应改变等因素，感染和组织损伤常常伴有缺氧；同时，感染部位的中性粒细胞和巨噬细胞的抗菌功能主要依赖于无氧糖酵解，造成局部葡萄糖缺乏和乳酸堆积而导致微环境酸化。单核细胞和中性粒细胞诱导的呼吸爆发能对微环境中的脂质进行氧化，可能会产生ER应激诱导配体（ER-stress-inducing ligands）。在炎症微环境中发现的大量UPR诱导应激原也在免疫抑制的肿瘤微环境中被确认。最近发现，在内皮细胞中血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以激活完整的 UPR，而不影响蛋白质折叠与分泌过程。

在免疫反应的多个阶段存在大量的UPR诱导信号，在炎症的发生发展过程中，ER应激信号的改变与炎症微环境如何相互影响及相关机制有待深入研究。

ER应激能促进炎性因子的产生，并与细胞内炎症反应信号转导通路偶联，是非感染性致病原引发炎症反应的主要原因，ER应激-炎症反应在特定的细胞发生偶联是许多炎症疾病的发病机制。

核因子κB（nuclear facto-κB，NF-κB）是一种重要的转录调控因子，从多种类型造血细胞的分化与生存，到促炎细胞因子产生和抗体类别转换，在调节先天和适应性免疫反应的许多方面中起重要作用。正常条件下，NF-κB二聚体存在于胞质中，与二聚体结合的 NF-κB抑制因子（inhibitor of NF-κB，IκB）使 NF-κB 处于非活性状态。各种因素导致 IκB 激酶（IκB kinase，IKK）激活时，IκB 磷酸化，触发 IκB 从 NF-κB 上解离并被泛素化、降解，NF-κB则被激活、进入细胞核。病毒感染时，ER内蛋白质折叠负荷增加可导致NF-κB激活，其机制涉及钙稳态失衡及氧化应激、PERK-eIF2α介导的翻译抑制、IRE-1通路激活等。

IRE-1α可能在ER应激与炎症反应信号转导整合中具有重要作用。ER应激时IRE-1α自磷酸化、其细胞质区发生构象变化，与 TRAF2结合，IRE-1α-TRAF2 复合物能招募 IKK、磷酸化 IκB，导致IκB 降解、NF-κB 核转位。其中，IRE-1α的激酶活性对IRE-1α-TRAF2-IKK复合体的形成、维持 IKK活性至关重要。单独的翻译抑制通过强烈降低IκB α的翻译就能激活 NF-κB，这一发现提示：PERK介导的翻译抑制可能协同IRE-1α介导的复合物形成，以 更 大 程 度 地 激 活 NF-κB。　此 外，IRE-1α-TRAF2复合物也能招募蛋白激酶JNK、导致JNK激活。

但是，ER应激并不总是放大NF-κB信号。如内皮细胞中，低剂量的ER应激预处理减缓了TNF-α诱导的NF-κB激活，从而降低细胞黏附分子的炎性上调。NF-κB的一种负性调节因子——锌指蛋白 A20，可被 ER应激诱导。研究发现，A20为NF-κB依赖性表达，当 NF-κB被激活入核后，A20与IKK结合，阻止 IκB被 IKK磷酸化，从而抑制NF-κB被进一步激活。因此，A20参与了ER应激下NF-κB对炎性刺激的迟钝反应。此外，TRAF2水平下调也可能参与了此过程。

MAPKs 是一个应激诱导型激酶家族，包括JNK、p38、ERK。一旦磷酸化，这些激酶参与调节不同的反应，包括增殖、自噬、分化、血糖调节、炎症和应激适应等。研究已证实 ER应激可激活JNK、p38和ERK这3个MAPK通路，但p38和ERK上游精确的调节机制仍存在争议。PI3K介导了ER应激触发的ERK激活，有益于增强细胞生存能力。

ASK1，属于MAPKKK家族，可通过直接磷酸化并激活 MAPKK家族分子 SEK1/MKK7和MKK3/MKK6，进而激活 JNK和 p38通路。TNF-α或Fas配体刺激细胞可激活 ASK1。TNF-α通过TRAF2直接激活ASK1。在非应激情况下，硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）可直接与ASK1结合并抑制其激酶活性，而给予H ₂O ₂、硫氧还蛋白氧化剂等活性氧自由基后，则能诱发 Trx从 ASK1解离。当ERS发生时，激活的IRE-1α通过其胞质的酶结构域招募接头分子TRAF2，并与ASK1形成IRE-1-TRAF2-ASK1复合物，进而激活JNK。活化的JNK可通过磷酸化转录因子活化蛋白（transcription factor activator protein1，AP-1）诱导炎症基因表达，包括TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1 等。因此，在 IRE-1α持续激活的情况下，持续的JNK激活驱动了组织炎症、促炎细胞因子和趋化因子的产生。在经高脂饲养的小鼠中，喂养化学性分子伴侣显著降低了JNK激活、提高了胰岛素敏感性，表明代谢应激诱发的ER应激能激活JNK，而抑制ER应激能有效改善JNK激活所产生的病理变化。

某些MAPKs可以调节UPR信号输出。在秀丽隐杆线虫中发现，p38通过激活XBP1，保护了宿主免受病原细菌感染引起的严重炎症反应。p38激活也能增强XBP1核输入、维持胰岛素敏感性，p38可能在加强ER应激信号通路和炎症信号通路之间的密切联系中扮演重要角色。

细胞分化是UPR在体内最完善的功能之一。Xbp1 ^-/-小鼠胚胎期死亡是源于肝脏发育失败。同样，成年动物缺少 Ern1、Xbp1和 Eif2ak3导致明显组织畸形、亚细胞分泌结构杂乱无章、分泌障碍或（和）增加胰腺β细胞死亡。分化是UPR调节免疫力的基础。通过控制浆细胞、树突状细胞、潘氏细胞和造血干细胞的发育和功能正常，UPR支撑着自我耐受和外源性防御所必需的完整的免疫效应器。

浆细胞是终末分化的专门分泌大量免疫球蛋白的B细胞，因此它们需要一个复杂且高精度的ER网络。许多研究支持XBP1在维持浆细胞最佳功能状态中具有重要作用。而且，在浆细胞恶性多发骨髓瘤治疗中，干扰XBP1激活的蛋白酶体抑制剂具有较高的临床疗效。

潘氏细胞是在肠隐窝底部的专门的肠上皮细胞，含有显著的嗜酸性分泌颗粒，能合成一系列抗菌蛋白在胃肠道的宿主-微生物接触面控制炎症反应。UPR有助于维持肠道稳态，而过度的UPR则可通过阻止潘氏细胞的发育而导致免疫耐受的崩溃。

长期保持造血系统的功能稳定依赖于休眠的具有强大的自我更新能力的长期造血干细胞（long-term HSCs）。各种刺激如 DNA损伤、氧化应激将导致细胞死亡或进入细胞周期，进而丧失自我更新能力，表现为防御功能丧失或白血病。近期研究表明各种干细胞群对ER应激和蛋白质稳态的改变具有同样的高敏感性，这可能是保护干细胞免受细胞和（或）DNA损伤的关键机制。ER应激条件下，肠上皮干细胞产生PERK依赖的保护性分化反应。通过微阵列分析比较人造血干细胞和更高分化的后代细胞来显示 HSC选择性上调的PERK靶基因，发现UPR的XBP1分支在更下游的祖细胞中高表达。HSCs对化学性ER应激诱导的细胞死亡更加敏感。因此，严格控制UPR对保持正确的HSCs功能至关重要。

一般认为UPR仅参与分泌细胞的发育和分化，然而XBP1缺陷的骨髓细胞表现出DCs活性受损。目前XBP1依赖的DCs生存机制仍不清楚。

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）即胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性降低，通常指胰岛素介导的葡萄糖利用率下降。IR是肥胖和2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的主要特征。2006年在肥胖小鼠中首次发现存在ER应激，并且ER应激被认为是IR的风险因素。持续存在ER应激促进 IR，并与IR的不同发展进程相关，包括炎症、脂质积累、胰岛素生物合成和β细胞凋亡。

脂肪组织与体内代谢平衡相关，餐后脂肪组织能储存能量而空腹时能够消耗能量。此外，脂肪组织是产生特定细胞因子至关重要的分泌组织，参与体内全部的代谢平衡。许多研究表明肥胖啮齿动物中的脂肪组织存在ER应激，肥胖人群的脂肪组织中也存在ER应激。肥胖患者脂肪组织中 IRE-1α、JNK 激活增加，而 XBP1下调。XBP1属于CREB/ATF转录因子家族中的一员是ER信号通路中的一个重要转录因子，参与细胞分化的调控，是UPR的一个重要元件。XBP-1的表达改变可影响ER应激的反应强度，影响胰岛素信号的传导。通过胃旁路手术减肥的肥胖患者白色脂肪组织中XBP1和Bip/GRP78的表达减少，eIF2a和JNK的磷酸化水平也下降；肥胖啮齿动物经过运动训练后白色脂肪组织中的ER应激和IR降低。在体研究表明ER应激在高脂饮食（high fat diets，HFD）诱导的炎症中起着重要作用，肥胖患者的内脏脂肪组织释放非酯化脂肪酸（nonesterified fatty acid，NEFA）能引起ER应激，ER应激通过PERK相关机制增加TNF-α和IL-6水平。这些细胞因子水平增加会导致进一步促进ER应激，使IR持续和恶化。除了饱和NEFA，人类脂肪细胞暴露于脂多糖或者葡萄糖会激活ATF6和IRE-1α相关信号。肥胖脂肪组织中IRE-1α激活可能激活JNK，进而磷酸化IRS-1丝氨酸残基、促进IR。通常发生在肥胖患者中高胰岛素血症会导致脂肪组织中ER应激，可能是通过增强蛋白质的生物合成和翻译后修饰，这也可能导致未折叠/错误折叠蛋白和泛素化蛋白积累。极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL），通过VLDL受体（very low density lipoprotein receptor，VLDLR）参与脂肪细胞肥大。VLDLR与巨噬细胞结合，在肥胖的脂肪组织炎症和代谢紊乱中至关重要。最近的研究显示VLDLR缺陷显著减少HFD诱导的脂质积累、炎症以及脂肪组织的ER应激，减少VLDLR与巨噬细胞的结合。硫氧环蛋白相互作用蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）在脂肪组织IR和ER应激的相互作用中起着重要作用，调节IR和脂肪形成，抑制脂肪和肌肉中葡萄糖吸收。此外，TXNIP调节ER应激通过激活蛋白质二硫键异构酶（protein disulfide isomerase，PDI）。PDI活性改变与ER应激中蛋白质错误折叠相关，在糖尿病患者中 TXNIP是显著升高的蛋白之一。

肝脏在葡萄糖和脂类代谢中起着重要的作用。餐后胰岛素通过促进糖原和FA合成、抑制葡萄糖的产生促进葡萄糖储存。ER应激是肝脏IR的初始阶段重要因素。ER应激通过激活转录因子调节糖异生作用基因表达促进肝脏IR。然而随着下游不同UPR途径被激活，糖异生可能会加强或者抑制。ER应激诱导肝脏IR也可能是UPR间接通过促进肝细胞脂肪积累的结果。ER应激能促进细胞内的复杂脂质中间产物的积累，例如二酰甘油（diacylglycerol，DAG）和神经酰胺。DAG积累对肝细胞的毒性是ER应激导致IR和肝性脂肪变性的关键因素。高血糖或者饱和脂肪酸盐诱导HepG2细胞发生ER应激，通过激活PERK-eIF2α通路、激活固醇转录因子调节元件结合蛋白-1（sterol regulatory element binding protein 1，SREBP-1），增加脂质的积累。ER应激也可以通过增加肝脏的VLDLR表达引起肝脂肪变性，VLDLR增加促进脂蛋白转运到肝脏。mTORC1是调节SREBP-1的主要调节分子，mTORC1激活 ER应激促进肝脏 IR和促进脂质积累。

然而，一些学者认为肝脏IR中ER应激在脂质生成的作用是次要的，或者脂质的积累本身不会诱导IR。如，小鼠C/EBPT同源蛋白（CHOP）基因表达受ER应激诱导，小鼠敲除该基因后尽管表现出显著肥胖，但葡萄糖水平和胰岛素敏感性却保持正常。因此，IR可能不是由自身脂肪积累的结果而是CHOP控制炎症进程的结果。有研究发现PERK可以通过磷酸化肝脏转录因子FOXO来抑制胰岛素的敏感性。由于胰岛素信号通过 Akt减少FOXO激活和促进胰岛素的反应性，表明抑制PERK可能会提高肝脏的胰岛素信号。因此，UPR可阻碍胰岛素信号、直接促进IR。

成纤维细胞生长因子 21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是一种主要由肝脏分泌的一种对新陈代谢存在广泛影响的激素。最近的研究表明ER应激和自噬损伤分别通过 IRE-1α-XBP1和PERK-ATF4通路诱导FGF21表达。此外，肥胖导致的自噬下调和肝脏蛋白酶体激活的减少这反过来又导致慢性UPR激活、肝脏发生IR、促进葡萄糖产生。在肥胖小鼠肝脏中控制FGF21水平、恢复自噬能够缓解tunicamacin诱导的肝脏ER应激和脂肪变性、提高胰岛素反应性和糖耐量，而且 FGF21对脂质代谢的有益作用是通过抑制ER应激而产生。

在骨骼肌中异常积累的FAs（脂毒性）是导致IR主要原因。胰岛素刺激相关的葡萄糖绝大部分被骨骼肌利用，因此骨骼肌在全身营养平衡中起着重要作用，也是IR累及的组织之一。tunicamycin、thapsigargin能够通过IRE-1/JNK途径磷酸化IRS蛋白、增加肌小管中 ER应激所诱导的IR。据报道ER应激参与了饱和的非酯化脂肪酸（nonesterified fatty acid，NEFA）诱导的炎症和 IR。肌小管直接暴露于饱和FA棕榈酸盐能诱导ER应激。同样的，长期HFD处理的小鼠无论在6周还是20周均激活了UPR。但6周高脂饮食的人类却没有激活UPR，尽管该人群已经出现了糖耐量的改变和肌内脂质的聚积。此外，糖尿病模型动物的骨骼肌内也发生ER应激。相对棕榈酸盐，单一不饱和FA油酸盐不会导致人类和鼠科动物肌小管ER应激，而且油酸盐能够通过激活AMP激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）而抑制棕榈酸盐诱导的ER应激、炎症和IR。研究证实，AMPK具有多种保护作用包括抑制炎症、氧化应激和IR，此外，还能减弱ER应激，从而减少 T2DM和肥胖发展的风险。此外，ER应激降低胰岛素的敏感性的机制涉及TRB3（tribbles 3）和蛋白酪氨酸磷酸酶 1B（protein tyrosine phosphatase-1B，PTP-1B）。

胰岛β细胞内胰岛素的合成始于ER，新生的胰岛素原必须正确高效地折叠后由 ER运送到高尔基体，在包装和随后的剪切后形成成熟的胰岛素。脂肪毒性、糖毒性、炎症、胰岛素原和胰岛淀粉样蛋白聚积等许多因素能激活ER应激而诱导β细胞功能紊乱。胰岛素原合成增加发生在明显的T2DM之前的高胰岛素血症阶段，错误折叠的胰岛素原在胰岛β细胞的ER聚积从而导致UPR通路的激活使β细胞凋亡。短暂（1～3h）高浓度葡萄糖（10～25mmol/L）暴露后，β细胞发生 ER应激、IRE-1α激活；IRE-1α进一步激活凋亡信号调节激酶1（apoptosis signal-regulating kinase1，ASK1）、促进β细胞凋亡。ER应激发生时，通过PERK-eIF2α与GADD34/PP1的调节，eIF2α的磷酸化持续维持一定水平，进而引起β细胞功能障碍甚至死亡。胰岛β细胞通过增加胰岛素合成以代偿IR的能力是有限的，在应激因素作用下，失代偿β细胞不断死亡，功能正常的β细胞数目减少；剩余的β细胞进一步代偿，然后又在刺激因素作用下走向失代偿，形成恶性循环，最终发生T2DM。

研究者尝试通过减轻ER应激，提高胰岛素敏感性来治疗T2DM。肥胖受试者中，4-苯基丁酸（4-phenylbutyric acid，PBA）部分阻断脂质诱导β细胞功能紊乱。PBA，属于化学分子伴侣，有助于稳定蛋白质构象并且提高ER中蛋白质的折叠能力。研究发现PBA可增加肝脏、肌肉和脂肪组织中的胰岛素敏感性，降低肥胖甚至有糖尿病小鼠的血糖浓度和使脂肪肝消退。饱和FAs通常具有细胞毒性，而不饱和FAs通过抑制ER应激抑制β细胞凋亡。小鼠胰岛β细胞中ER分子伴侣Bip/GRP78水平增高，可以保护HFD诱导的肥胖、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症和IR。

小檗碱（黄连素），是黄连、黄柏等中药中提取的一种生物碱，临床常用于消化性溃疡和腹泻。研究发现，小檗碱主要是通过抑制JNK通路活化而改善ER应激从而抑制IR。在T2DM啮齿类模型动物中，小檗碱显著降低血糖、血脂，并减轻IR。由于小檗碱能抗炎、抑制IR、降低血糖浓度、促进胰岛素分泌、调节脂类代谢，小檗碱在T2DM的防治中可发挥更重要作用。