阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种最常见的神经退行性疾病，以进行性的认知功能减退为临床特征。该病最早由德国医生Alois Alzheimer于1906年描述提出，并以其名字命名。其两大病理学特征为，细胞内的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）形成和细胞外的老年斑（senile plaques，SP）的沉积。NFT主要由聚积成双螺旋细丝（paired helical filaments，PHF）的过度磷酸化的tau蛋白组成。

tau蛋白是一种分布于中枢神经系统的微管相关蛋白，具有诱导与促进微管蛋白聚合成微管、防止微管解聚和维持其功能稳定的作用。在AD患者脑中，tau蛋白被异常过度磷酸化以及泛素化，形成NFTs，丧失其促微管组装和维持其稳定的生物学功能，导致细胞骨架的异常。老年斑则主要由β-淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein，β-APP）水解产生的β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）聚积而成。APP先被β-分泌酶（β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1，BACE1）切割，产生一个N末端可溶性片段sAPPβ和一个C末端片段，后者随后被γ-分泌酶复合物（早老素、PS-1/PS-2）切割，生成 Aβ（包括 Aβ ₄₀和 Aβ ₄₂）。

研究发现，AD的病理形成与ER应激密切相关。Hoozemans等发现在AD患者脑内UPR被激活。免疫组化显示在相对于非痴呆对照组，AD患者大脑海马神经元中的Bip、磷酸化PERK、磷酸化eIF2α和磷酸化IRE-1α表达明显增高，且呈粒状空泡变性（granulovacuolar degeneration，GVD）样改变。对海马不同区域磷酸化PERK阳性神经元所占比例进行检测发现，CA1、CA4和海马回含有大量磷酸化PERK阳性神经元。且在弥散分布磷酸化tau蛋白的神经元中，磷酸化 PERK含量丰富，然而，在含有NFTs的神经元内磷酸化PERK的含量较少，由此提示，UPR在 NFTs形成早期被激活。染色进一步发现磷酸化PERK阳性神经元的GSK3β表达丰富。分别对Braak0-6期病例海马各区磷酸化 PERK、AT8、GSK3β和 GSK3β pSer9 阳性神经元所占比例进行统计发现，相对于Braak 0期，Braak 3～6期患者海马CA1和海马回区磷酸化PERK、AT8、GSK3β和 GSK3β pSer9 阳性神经元所占比例均明显增加，且具有明显相关性。体外实验也有报道，分别用 ER应激诱导剂 thapsigargin或tunicamycin处理细胞，可以通过降低GSK3βSer9位点去磷酸化水平，增加其活性。由此提示，GSK3β是ER应激诱导AD样tau蛋白过度磷酸化的重要激酶。Unterberger等也同样发现在AD患者脑内，PERK、eIF2α和p38 MAPK的激活与异常tau蛋白间存在相关性。PS1突变小鼠脑内 CHOP的表达明显增加，同样在PS1缺陷细胞内，ER诱导剂可使CHOP的表达明显增加。PS1突变也可抑制ER激酶IRE-1，抑制 UPR的激活，由此提示在存在PS1突变的情况下，ER的反应能力下降。PS1突变小鼠脑内CHOP的表达明显增加，同样在PS1缺陷细胞内，内质网诱导剂可使CHOP的表达明显增加。PS1突变也可抑制IRE-1，抑制UPR的激活，由此提示在存在PS1突变的情况下，ER的反应能力下降。Aβ聚积的动力学研究同样显示，其可通过影响细胞内钙离子水平和细胞膜，损伤神经元的多条信号途径和突触功能，是AD发生发展的重要毒性因素，但ER应激在其中的具体机制仍需更进一步的研究。

帕金森病（Parkinson disease，PD），主要病理特征是中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元进行性变性死亡、残存的神经元中路易小体（Lewy body）形成。患者出现临床症状时，其脑内黑质DA能神经元死亡超过50%，纹状体DA含量减少80%以上。越来越多的研究表明ER应激参与PD发病、促进PD神经元变性。

研究证实，聚积的α-突触核蛋白（α-synuclein）是路易小体的主要成分，Parkin蛋白异常选择性损伤黑质DA能神经元。α-突触核蛋白和Parkin相关内皮素受体样受体（Parkin-associated endothelin receptor-like receptor，PAELR）等错误折叠蛋白积累是触发UPR的关键因子。

正常情况下，α-突触核蛋白是可溶的，翻译后修饰，如磷酸化和亚硝基化，使其异常折叠、溶解性下降，聚积并形成路易小体。α-突触核蛋白突变型A53T异常表达激活 UPR，使 CHOP、GRP78/Bip升高，eIf2α磷酸化增强；抑制 eIf2α磷酸化能抑制UPR，从而减缓α-突触核蛋白突变型A53T过表达引起的损伤。此外，常染色体显性遗传性PD基因LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）突变，会导致蛋白质降解通路和自噬溶酶体通路损伤，氧化蛋白、α-突触核蛋白和泛素蛋白积聚。LRRK2定位于路易小体的核心部位，可上调GRP78/Bip水平。除了α-突触核蛋白和LRRK2，散发性PD病例的路易小体核心也检测到PAELR聚积。常染色体隐性PD基因Parkin编码一种E3泛素连接酶，错误折叠PAELR蛋白代谢依赖Parkin蛋白介导的泛素化和蛋白酶体进行降解。Parkin基因突变导致E3连接酶突变失活，进而使错误折叠PAELR在细胞内聚积，引起ER应激。因此，错误折叠的PAELR聚积引起ER应激，可能是常染色体隐性遗传PD的另一个发病机制。

关于AD和PD的研究充分表明ER应激与这些疾病中神经元进行性损伤密切相关。ER应激同样参与了其他神经退行性疾病的发生，如进行性肌萎缩性脊髓侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、朊病毒病等。

在大量的人类疾病中，都记载有UPR激活，特别是神经退行性和免疫系统疾病。虽然精确的UPR信号对控制病原体感染和组织应激是至关重要的，但在炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、呼吸道疾病等多种疾病中观察到，持续的 ER应激可能导致免疫耐受失败。

肠黏膜上皮细胞（intestinal epithelial cell，IEC）代谢旺盛，具有发达的ER结构。其中潘氏细胞和杯状细胞蛋白分泌能力最强，最容易受到ER应激的影响。

IBD被认为是由基因、微生物和环境敏感性因素之间复杂的相互作用而引起。目前，多个全基因组关联研究确定了XBP1定位的染色体22q12是IBD的一个危险因素。对1200例IBD患者分别进行深度测序，发现几个 XBP1的等位变异体。在Ern2 ^-/-小鼠和靶向敲除肠道上皮细胞 Xbp1或 Ern1的小鼠中进行的研究证实，UPR信号缺陷是IBD关键驱动因素之一。肠道上皮细胞条件性敲除 Xbp1的小鼠，产生了类似人类IBD的回肠炎； Xbp1敲除的 IEC内 grp78、atf4转录增加；在潘氏细胞数量减少、分泌抗微生物物质的能力减少的同时，杯状细胞发生凋亡、减少30%。因此， Xbp1缺陷时，IEC对炎性因子、肠道共生菌群的产物的敏感性增加。此外，多个 GWAS研究提示自噬相关蛋白，如ATG16L1、IRGM，是IBD的易感性位点。在状态稳定的潘氏细胞中， ATG16L1风险等位基因可选择性触发ER应激，目前尚不能解释这种选择性。选择性去除肠道上皮细胞的 Atg7，代偿性上调了ER信号通路、轻度增加了炎性病理改变。同样， Xbp1缺失也导致了自噬代偿性增加，使肠道避免过度炎症损伤。

许多其他UPR信号的异常也可能通过类似的影响肠道上皮细胞分化和稳态的方式，改变了对IBD的易感性。抑制 eIF2α磷酸化、敲除黏蛋白Muc2、敲除蛋白二硫化物异构酶前体 2（anterior gradient 2，Agr2），导致潘氏细胞稳态失衡及基底肠道炎症，而缺少 ATF6α的小鼠对葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的结肠炎高应答。化学性分子伴侣牛磺脱氧胆酸钠（taurodeoxycholic acid，TUDCA）或PBA，能通过降低ER应激、改善DSS诱导结肠炎的严重程度。最近，研究者们认为糖皮质激素和IL-10的抗炎作用，可能部分因为它们具有降低蛋白质错误折叠的能力。

最近，胃肠道细菌定植被认为是将病理性UPR扰动转变成肠道炎症的重要因素。那么，微生物及其副产品能否可以直接调节UPR过程，以及后续的肠道炎症？研究发现，细菌毒素（subtilase cytotoxin）通过剪切、失活GRP78/Bip而诱导UPR，进而增强炎症信号。

因此，功能全面稳定的蛋白质加工体系，对保护IEC的耐受性至关重要。深入了解ER应激、自噬、肠道微生物、炎症之间的复杂关系，对解决遗传易感性和环境因素如何共同诱导IBD的发生具有重要意义。

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种全身性、慢性的自身免疫性疾病，其病理学特征主要有滑膜衬里细胞增生、间质大量炎性细胞浸润，以及微血管的新生、血管翳的形成、软骨和骨组织的破坏等。在活动性RA病例的关节滑液中分离的巨噬细胞中，发现 UPR激活，GRP78/Bip、XBP1等高表达；RA病例滑膜细胞中CHOP表达显著低于骨关节炎患者。RA和各种脊柱关节病的一个主要风险因素是 HLA-B27MHCⅠ类等位基因。与其他MHC蛋白相比，HLA-B27由于结构不稳定而容易发生错误折叠，继而触发ER应激反应。过表达人HLA-B27的转基因大鼠，自发出现多种自身免疫表型，包括关节炎、IBD、银屑病，而且针对 TLR配体反应，IL-23产生能力显著增强。

RA病例滑膜细胞中GRP78/Bip水平显著增高；63%RA患者体内存在特异性的抗 GRP78/Bip抗体，而其他风湿性疾病中只有7%；GRP78/Bip基因沉默能增加RA滑膜细胞凋亡；GRP78/Bip过表达则使滑膜细胞对凋亡诱导因素的刺激不敏感。这些研究说明GRP78/Bip在RA发生发展过程中的重要作用，但机制仍不清楚。目前，研究者对RA如何介导UPR激活仍然了解甚少，但一致认为它可能是慢性炎症促使促炎细胞因子产生以及微环境应激的结果。有研究表明，抑制 IRE-1α/XBP1信号轴可能对RA治疗带来显著疗效。

气道上皮细胞代表着第二黏膜边界区，面对高度变化、不可预测的外界环境，必须保持耐受性。与胃肠道上皮细胞类似，气道黏膜产生黏液和抗菌化合物而使炎症最小化。对囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）的研究，为 ER应激、蛋白质错误折叠、肺部炎症之间建立直接联系提供了依据。

CF是一种遗传性外分泌腺疾病，累及多个脏器。主要表现为外分泌腺的功能紊乱、黏液腺增生、分泌液黏稠、汗液氯化钠含量增高，常出现由于肺脏、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管、子宫颈等的腺管被黏稠分泌物堵塞而引起系列症状，如慢性梗阻性肺部病变、胰腺外分泌功能不良等。在CF中，氯离子通道囊性纤维化跨膜转运调节蛋白（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）遗传性功能丧失，导致了黏液分泌异常、细菌感染频繁、肺功能进行性恶化。尽管黏液产生异常能直接促进细菌定植和免疫刺激，CFTR遗传性缺陷还能够通过扰动ER应激及其他蛋白质稳定系统来产生炎症。某些 CFTR突变体（如 F508del-CFTR）在ER中聚积，并通过ER应激诱导NF-κB、p38激活，从而诱导慢性的轻度炎症、增强TLR介导免疫激活。有趣的是，在病例样本、多个实验模型，以及通过诱导eIF2α磷酸化而抑制炎症的过程中，PERK都被选择性抑制。此外，CFTR功能缺失直接阻碍自噬过程，从而可通过降低UPR激活阈值而诱发炎症反应。

哮喘，是一种慢性2型辅助性T细胞（helper T cell，Th）驱动的气道炎症性疾病，最终可以导致纤维化和气道重构。GWAS研究确定了鞘脂生物合成酶 ORMDL3基因是哮喘一个易感基因。ORMDL3基因编码一个含有153个氨基酸的ER四次跨膜蛋白，其在人类组织中表达广泛。ORMDL3蛋白在ER上与钙泵共定位，抑制钙泵的功能、影响钙离子平衡，并且能够促进 ER应激和UPR。提示 ORMDL3可能参与 ER有关的炎症反应。

同样，内质网 Ca ²⁺-ATP酶（sarco/endoreticulum Ca ²⁺ATPase，SERCA）功能缺陷，公认的 ER应激因素，已经被认为参与了过敏性气道重构。IRE-1α或 IRE-1β介导的Xbp1剪切能维持增强的ER钙储存，这种ER钙储存增强常发生于炎性气道黏膜，以及过敏性气道疾病中IL-13驱动大量气道上皮黏液产生的过程中。最近的一项研究表明，化学分子伴侣剂量依赖性地降低UPR基因表达和炎症标记物水平。

过去的研究大大提升了我们对ER应激、炎症和微生物稳态的之间复杂关系的理解。炎症既是ER应激的原因也是结果，确定不同反应过程的对话信号，对治疗自身免疫性疾病和其他相关疾病具有重要意义。

肿瘤微环境，是肿瘤细胞赖以生存的局部环境，由肿瘤细胞、基质细胞、基质组成。基质细胞包括：成纤维细胞、免疫炎性细胞、肌纤维母细胞、内皮细胞、周细胞、间质干细胞、胶质细胞、平滑肌细胞等。基质细胞对肿瘤细胞的生长、血管生成以及细胞代谢起着重要的支持作用。基质由肿瘤细胞和基质细胞分泌到细胞外的各种成分组成，包括各种趋化因子、细胞因子。肿瘤微环境具有低氧、pH降低（6.5～6.9）、间质高压、血管高渗透性、高炎症反应性等特点。

肿瘤微环境的成分与肿瘤细胞之间存在相互刺激作用，在调节肿瘤生长、代谢和转移中起关键性作用。在此过程中，肿瘤细胞表现出以下特征：自给自足的生长信号（self-sufficiency in growth signals），抗生长信号的失敏（insensitivity to antigrowth signals），抵抗细胞死亡（resisting cell death），潜力无限的复制能力（limitless replicative potential），持续的血管生成（sustained angiogenesis），组织浸润和转移（tissue invasion and metastasis），避免免疫摧毁（avoiding immune destruction），促 肿 瘤 的 炎 症（tumor promotion inflammation），细胞能量异常（deregulating cellular energetics），基因组不稳定和突变（genome instability and mutation）。

GRP78/BIP是ER的主要分子伴侣，参与防止ER新生肽聚集、调节ER钙稳态、抗ER应激诱导的细胞凋亡、启动UPR等，ER应激诱导其水平升高。GRP78/BIP不仅存在于 ER中，在细胞质膜、细胞质、线粒体、细胞核以及细胞分泌物中都有发现。GRP78/BIP的高表达通常与多种肿瘤微环境相关，包括缺氧、缺糖、乳酸性酸中毒、炎症反应等，是一个可以感受肿瘤微环境变化的应激感受器，也参与肿瘤细胞的增殖、凋亡抵抗、免疫逃避、新陈代谢、血管生成等过程。当炎症反应、缺氧、营养缺失和酸中毒等使微环境发生改变时，GRP78/BIP高表达并转移至肿瘤细胞的表面使其获取一系列肿瘤的标志。另一方面，肿瘤细胞中的GRP78/BIP表达上调又反过来促进了肿瘤细胞的生存，过表达GRP78同时对肿瘤血管生成也有促进作用。因此，GRP78/BIP被认为是肿瘤细胞与肿瘤微环境之间联系的关键分子。

癌症被认为是基因的不稳定性导致的一类疾病。多数人类肿瘤疾病都有基因不稳定性的表现，包括DNA连续性的改变、染色体重排、染色体的非整倍性或是基因扩增。这些改变会影响细胞生长相关基因的功能，如与细胞的恶性转化相关的原癌基因和抑癌基因。DNA突变会导致原癌基因激活或者抑癌基因失活，从而导致肿瘤的失控生长。

GRP78/BIP通过抑制p53活性或者易化病毒感染导致了基因不稳定性和基因突变。p53蛋白是维持基因组完整性的一个中心蛋白，被看作“基因卫士”。GRP78/BIP和p53的相互作用已经在鼻咽癌癌细胞中得到证实，这种作用使p53的稳定性增加并导致鼻咽癌癌细胞内p53堆积。

细胞表面的GRP78/BIP可作为病毒进入宿主细胞的受体，病毒基因插入宿主基因中、导致宿主基因突变。细胞质中的GRP78/BIP能促进细胞质中病毒体组装和输出。同时，病毒感染或者微环境的压力通过ER应激使 GRP78/BIP增加，进而抑制p53、导致基因的不稳定性。

许多癌症都由感染、慢性刺激和炎症引起。流行病学显示，慢性炎症使个体更易患不同种类的肿瘤疾病。炎症细胞能够诱导基因的不稳定性，例如DNA链的分解，姐妹染色单体互换以及突变。肿瘤细胞中微环境因素介导的ER应激反应会转移到巨噬细胞中，这种可传递的ER应激可能是肿瘤细胞能够控制骨髓细胞向促炎症表型转化以及能够易化肿瘤生长的一种机制。

微环境因素促使癌细胞内GRP78/BIP水平增加，GRP78/BIP能提高肿瘤细胞对抗细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）介导的溶胞作用。细胞表面GRP78/BIP使病毒感染易化，对Ⅰ型主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex classⅠ，MHCⅠ）降解、使病毒从 CTL介导的溶菌作用中逃逸。细胞内GRP78/BIP水平增加也会伴随着分泌型 GRP78/BIP增加，分泌型GRP78/BIP通过调节 IL-10、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、吲 哚胺-（2，3）-双 加 氧 酶 （indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）使调节性T细胞与M2型巨噬细胞分化。分泌型GRP78/BIP介导的肿瘤相关炎症还能抑制CD8 ⁺T细胞介导的溶胞作用。

肿瘤发生中，由于局部血供不能给快速生长的肿瘤提供足够的氧和营养物质，从而限制了肿瘤的扩散。有证据表明，压力环境能够对肿瘤细胞的增殖和存活产生不利影响，从而选择那些更具有侵略性的克隆细胞。GRP78/BIP在抵抗微环境压力并使肿瘤细胞更易存活过程中起到重要作用。GRP78/BIP在ER应激诱导的凋亡中起到保护作用：能够与ER中的 caspase-7和 caspase-12相互作用并抑制这些促凋亡因子的激活；还能与线粒体外膜上的Raf-1蛋白相结合，维持线粒体的渗透性。此外，肿瘤细胞中的一种GRP78/BIP突变体在应激条件下升高，有利于肿瘤细胞存活。肿瘤细胞表面的GRP78/BIP能够作为桥梁，将细胞外刺激因子转化成细胞内的信号，促进肿瘤细胞增殖和生存。细胞表面的GRP78/BIP能作为α 2-M、GRP78/BIP自身抗体、Cripto（CR-1，一种表皮生长因子）的受体分别与它们结合，激活 ERK1/2、NF-κB和 PI3K/Akt通路。Cripto与细胞表面GRP78/BIP的结合也能抑制TGF-β依赖的生长抑制效应。

与正常细胞相比，即使在正常氧浓度条件下，肿瘤细胞仍表现出糖酵解能力增加：通过转移葡萄糖以增加有氧糖酵解来获得能量，而不是通过线粒体的氧化磷酸化进行能量代谢。肿瘤细胞通过这种代谢的转换摄取高比例的葡萄糖以满足其日益增长的能量需求。Akt1、HIF-1α、c-myc被证实能促进肿瘤细胞的糖酵解，p53则起抑制作用。GRP78/BIP则可通过调节 Akt1、HIF-1α、c-myc和 p53间接影响肿瘤细胞的代谢调节。

新生血管生成对肿瘤生长和血行转移也至关重要。研究表明，GRP78/BIP对肿瘤血管生成也有促进作用。在GRP78/BIP杂合体宿主内皮细胞内敲除GRP78/BIP，可引起肿瘤血管显著减少，而对正常组织内微血管密度作用微弱。血管内皮细胞生长因子（VEGF）可诱导 GRP78/BIP增加，沉默GRP78/BIP后可显著抑制VEGF介导的ERK1/2、磷酸酯酶 C（PLC）-γ和血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）的激活和VEGF介导的内皮细胞增殖。因此，GRP78/BIP通过VEGFR-2通路调节VEGF介导的内皮细胞增殖，在肿瘤的进展中具有重要的作用。

肿瘤浸润和转移是一个整体过程，需要多种激酶和磷酸酶等信号分子的共同调节。高度恶性的细胞有两个特性，一是运动性的增加，二是蛋白酶类的分泌，这些特性使得细胞浸润周围基底膜并发生转移。转移的肿瘤细胞中GRP78/BIP增加与肿瘤的淋巴转移高度相关。

研究发现，GRP78/BIP与尿激酶受体（urokinase receptor，uPAR）和β1-整联蛋白一起位于结肠癌细胞表面，呈簇状分布。uPA底物纤溶酶原可与GRP78/BIP结合，uPA可与其受体uPAR结合，从而引起纤溶酶原转化为纤溶酶，促进肿瘤细胞迁移和侵袭。而且GRP78/BIP与β1-整联蛋白相互作用还可以引起FAK信号激活，促进细胞增殖。恶性肿瘤的侵袭与转移不仅和 GRP78/BIP表达增强有关，还与抗GRP78/BIP的自身抗体增加有关。前列腺癌患者循环中抗GRP78/BIP的自身抗体显著增加，是侵袭性肿瘤的生物学标志。抗GRP78/BIP抗体还可在体外通过Akt通路刺激黑色素瘤细胞增殖，在体内可加速肿瘤生长。研究发现，抗GRP78/BIP抗体糖基化水平在肿瘤发生的不同阶段不同。

正常体细胞生长到一定阶段就会不可逆地进入生长停滞状态，还有一部分有限数量的细胞分化之后功能也会随之改变，这个过程叫做复制性衰老。肿瘤细胞可以绕过复制性衰老程序从而无限增殖。迄今为止仍没有直接证据表明GRP78/BIP参与了肿瘤细胞无限复制和永生性的调节。活性氧（ROS）被认为是诱导复制性衰老的重要因素，GRP78/BIP能抑制ROS的增加。p53也是调节复制性衰老的一个主要因素，因此GRP78/BIP可能是通过抑制p53的活性从而抑制复制性衰老。

肿瘤组织中GRP78/BIP的高表达与肿瘤的分期、分级、侵袭及转移等密切相关，因此GRP78/BIP可作为判断肿瘤预后的良好生物学标志。此外，GRP78/BIP仅在一些肿瘤细胞表面表达，而不表达于正常细胞表面，提供了利用GRP78/BIP将抗肿瘤药靶向运输到肿瘤细胞的可能性。然而，GRP78/BIP在细胞表面表达是否局限于部分类型的肿瘤，且GRP78/BIP的哪一部分结构位于细胞表面，肿瘤细胞如何将GRP78/BIP运输到细胞表面，细胞表面的GRP78/BIP内化对位于ER的GRP78/BIP有何作用，均有待进一步研究。

葡萄糖调节蛋白 94（glucose regulated protein 94，GRP94）是一种ER分子伴侣蛋白，与 HSP90有50%的同源性。GRP94可以和Ca ²⁺结合，能协助新合成的多肽转位、折叠、寡聚体的组装、降解，抑制错误折叠蛋白的分泌。GRP94还具有抗原呈递的作用，可作为肿瘤细胞的伴侣蛋白，参与肿瘤细胞的新陈代谢，保护肿瘤细胞免受有害因素的侵害。现已证实，GRP94与多种肿瘤的发生有关，其表达的增高可能是肿瘤发生发展的一个重要因素。

肿瘤的生长、代谢和转移，依赖于肿瘤微环境的成分与肿瘤细胞之间的密切的相互作用。ER应激信号如何在肿瘤细胞及其微环境之间传递、调节，有待深入研究。