本节从细胞生物学行为的角度，阐述了细胞凋亡、增殖、分化、迁移和衰老等细胞行为的基本过程和主要信号转导通路。同一生物学行为，在不同种类的细胞其信号转导途径会有一定的差别，由于篇幅所限，在此仅列举一二。细胞凋亡有别于细胞坏死，有特异的形态改变。它既参与细胞的生理过程，也参与疾病的病理过程。其信号转导主要有细胞外死亡受体通路和细胞内线粒体通路。细胞增殖的信号转导体现在对细胞周期的自身调控和细胞外信号的调控上。细胞分化的信号转导则通过分化诱导因子和分化抑制因子来实现基因按序表达和选择性表达。细胞迁移是高度整合的多步骤过程，涉及多种信号分子的协同作用。细胞则通过p53信号通路和P16-pRB信号通路来进行衰老的信号转导。

细胞凋亡（apoptosis）是由细胞内外信号引发细胞的死亡信号程序而导致细胞死亡的一种方式，又称程序性死亡。凋亡是由较弱刺激或机体为维持内环境稳定、正常生长发育而发生的生理性或病理性细胞死亡。在凋亡过程中有新蛋白质的合成及耗能，这一点有别于细胞坏死（necrosis）。细胞凋亡有特异的形态改变，胞质浓缩，细胞体积逐渐缩小，核染色质固缩和碎裂，凋亡晚期有细胞核质高度浓缩融合、聚集，细胞膜皱缩内陷，形成凋亡小体。最后凋亡的细胞碎片或凋亡小体由吞噬细胞或邻近的细胞吞噬消化。整个过程中没有细胞内容物的外漏，不伴有局部炎症。

细胞凋亡既参与生理过程，如胚胎发育和内环境稳态的维持；也参与疾病的病理过程，许多疾病时细胞凋亡增加，如休克、心肌梗死、再灌注损伤、血管动脉粥样硬化、神经退行性疾病（多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、Alzheimer病、Huntington病、Parkinson病）；也有的疾病细胞凋亡减少，如肿瘤和自身免疫性疾病。

细胞凋亡的信号通路在进化过程中相当保守。引起细胞凋亡的信号转导主要有细胞外死亡受体通路和细胞内线粒体通路（图13-3）。细胞外信号如死亡因子介导的细胞凋亡，TNF、Fas配体、TNF相关的凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）以三聚体的形式与靶细胞上死亡受体结合，激活的受体通过与多种具有死亡域的受体连接蛋白结合，形成死亡信号复合体，同时激活caspase-8和caspase-10，二者活化后可激活 caspase-3从而启动caspase级联反应或降解Bid形成tBid，引起线粒体细胞色素C释放，诱发细胞凋亡。细胞内信号如线粒体损伤启动的细胞凋亡，诱导细胞凋亡的信号可使线粒体功能受损，Bcl-2蛋白家族成员传递这种损伤信号。如Bax和tBid直接与线粒体外膜结合或与内质网结合，释放出钙离子，引起线粒体膜的通透性增大，释放细胞色素C和Smac/DIABLO。释放到胞质中的细胞色素C与大分子骨架蛋白凋亡蛋白酶激活因子-1（apoptotic proteaseactivating factor-1，Apaf-1）和 procaspase-9 结合，形成凋亡体（apoptosome）。活化的 caspase-9可激活caspase-3，启动细胞内 caspase级联反应，从而引起细胞凋亡。

参与细胞凋亡信号转导的信号分子主要包括caspase家族、Bcl-2蛋白家族和 Apaf-1/CED-4蛋白。caspase是结构特征相似的同源蛋白酶，能特异性切断底物的天冬氨酸肽键。目前至少发现有13种家族成员，按照分子结构和N端介导蛋白质-蛋白质相互作用的结构域可分为两大类。一类为启动型，包括 caspase-1、caspase-4、caspase-5 和 caspase-11，它们含有一段较长的前功能域（prodomain），通过其中的 CARD（caspase recruitment domain）或CARD样基序与活化 caspase的分子（如FADD或Apaf-1）结合，使得caspase自身激活，进而发挥调控和靶向功能；另一类为效应型，包括 caspase-3、caspase-6和caspase-7，它们不含 CARD基序，但能分解蛋白质，执行酶的功能。caspase平时以无活性的酶原形式存在，死亡因子诱导的和线粒体损伤诱导的凋亡信号经细胞内信号转导后，汇总并激活caspase家族成员，激活的 caspase能酶切其他caspase成员的天冬氨酸残基，如此caspase酶活性呈级联放大效应，最终导致细胞凋亡。Bal-2蛋白家族是以含有一个或多个Bcl-2同源结构域为特点的蛋白质。依据其功能可分为促进凋亡和抑制凋亡两大类。促凋亡成员有 Bid、Bax、Bak和 Bik；抑制凋亡的成员有Bcl-2和Bcl-xL。

细胞增殖（cell proliferation）是指细胞分裂和再生的过程，细胞以分裂的方式进行增殖。细胞进行有丝分裂是有周期性的。细胞周期是指细胞从上一次细胞分裂结束到本次分裂完成的过程。细胞增殖既受细胞外信号的调控使细胞周期有序地进行，又依靠细胞内的级联反应进行调控。细胞周期常被分为四个期：即从上一次有丝分裂完成到本次DNA复制之前的过程称G1期。随后进行DNA复制，称DNA合成期或S期。从DNA复制完成到有丝分裂开始的时间区间称G2期。最后细胞进行有丝分裂称有丝分裂期或M期。细胞周期具有以下特点：①单向性，即细胞只能沿G1-S-G2-M方向推进而不能逆行；②阶段性，各期细胞的形态和代谢特点有明显的差异，细胞可因某种原因在某时相停滞下来，待生长条件合适后，细胞又可重新活跃起来过渡到下一时相；③检查点（check point），各时相交界处存在检查点，只有通过检查点的检查，细胞才能进入下一个时相；④微环境，细胞周期能否顺利推进与细胞所处微环境（细胞外信号）密切相关。

可分为细胞周期的自身调控和细胞外信号的调控。细胞周期的自身调控主要是通过细胞的周期蛋白（cyclin）随细胞周期不同时相进行合成和降解，周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）有序地磷酸化和去磷酸化，以及周期蛋白依赖性激酶抑制因子（cyclin-dependent kinase inhibitor，CKI）等实现。而周期蛋白是因在细胞周期连续合成不断积累而出现周期性变化得名。它是一组结构类似，能结合且调节周期蛋白依赖性激酶活性的蛋白质，统称周期蛋白家族。目前已在哺乳动物细胞中发现的周期蛋白至少有8种，共14个成员。周期蛋白在细胞周期的不同时相程序性合成与释放，当达到一定浓度时，它们作为调节亚基，与CDK的不同催化亚基结合形成复合物（cyclin/CDK），通过对靶蛋白的磷酸化修饰，来调控细胞周期。周期蛋白的定时降解是通过多聚泛素化修饰和迅速被蛋白水解酶水解来实现的。CDK是一组丝/苏氨酸蛋白激酶，各成员有不同程度的同源性，故称CDK家族，已发现有9种成员。CDK的活化需要与cyclin结合形成复合体，同时还需要活化部位丝/苏氨基酸残基处于磷酸化和抑制部位处于去磷酸化状态，才显现活性。同时，CDK活性还受上游CDK激酶（CDK-activating kinase，CAK）的影响。调控 CDK的失活，除了泛素介导的蛋白水解体系外，CKI也可特异性抑制CDK的活性。常见的CKI有Ink4（inhibitor of CDK4）和 Kip（激酶抑制蛋白，kinase inhibition protein）等。Kip成员包括 p21、p27、p57，其 N 端均含有一个保守的80个氨基酸序列，经非共价键与cyclin/CDK复合物结合，形成三元体或四元体而抑制CDK。

细胞外环境可影响细胞周期。细胞外信号包括增殖和抑制信号，通过激活细胞信号转导通路，导致周期蛋白等细胞周期基因表达的改变，影响cyclin/CDK复合体功能，实现对细胞周期的调节。

细胞分化（cell differentiation）是指由同一来源的细胞通过细胞分裂产生结构和功能上有特定差异的子代细胞过程。细胞增殖与分化在细胞生命活动中是紧密相连的，细胞在增殖过程中进行分化，在分化过程中细胞增殖。如果细胞增殖低下、分化不良可以导致组织器官发育不全；相反，增殖过度，分化不全就可能导致肿瘤发生。

细胞分化的过程是基因按序表达和选择性表达的结果，正是由于基因表达的差异，才可能出现形态和功能上不同的细胞。高等动物细胞的分化主要是通过影响细胞分化的活性物质来实现的。活性物质经细胞信号转导系统在基因转录水平调节表达。目前已知有分化诱导因子和分化抑制因子两类活性物质。分化诱导因子，主要是生长因子（如 TGF-β超家族）、细胞因子、激素以及细胞黏附因子和细胞外基质。各种分化诱导因子通过作用于相应的靶细胞，引起不同的效应。但多数情况下一种靶细胞的分化是多种分化诱导因子综合作用的结果。例如SCF、IL-3和GM-CSF促进造血干细胞向各种血细胞分化；而粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）、集落刺激因子-1（colony-stimulating factor-1，CSF-1）、促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）则促造血干细胞分别向粒细胞、巨噬细胞、红细胞分化。细胞因子的下游信号分子主要是非受体酪氨酸蛋白激酶如Jak、Src、Fps/Fes、Tec/Btk和 Syk/ZAP70家族成员。分化抑制因子，有些细胞必须保持不分化，在成体中的全能、多能和单能干细胞必须在分化过程中保持一部分增殖的子细胞不再进一步分化。如成纤维细胞生长因子-4可促进内细胞团增殖但抑制分化；白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）可抑制胚胎干细胞分化。

细胞迁移（cell migration）是指细胞接收到迁移信号或感受到某些物质的浓度梯度时而产生的移动。细胞迁移是高度整合的多步骤过程，参与了多种多样化的细胞活动，例如胚胎的发育、组织的修复和再生、免疫反应、癌细胞的转移等。迁移过程中细胞重复着向前伸出突足，进而牵拉胞体定向运动的过程。细胞骨架及其结合蛋白是这一过程的物质基础，还有多种物质参与对迁移的精密调节。

细胞接受了趋化因子、生长因子或者基质分子的刺激，通过细胞膜上的相应受体，启动一系列级联反应，包括激活G蛋白或者酪氨酸激酶、激活GEFs进而激活 Cdc42、激活脂酶募集活化的Rac。Rac/Cdc42局部激活后，与其他调节因子WASP/WAVE家族蛋白和Arp2/3复合物共同在细胞前端形成细丝蛋白网（actin filament network）突起，这个突起引导了细胞迁移的方向。以白细胞的趋化运动为例，介绍细胞迁移过程中的主要信号转导途径（图13-4）。细胞外趋化信号，如趋化因子，在细胞前后端形成浓度梯度分布，首先激活细胞前端的趋化因子受体（G蛋白偶联受体），活化的G蛋白中 G _s亚单位通过Ras或G _βγ亚单位激活PI3K，PI3K是决定细胞运动方向的核心分子，然后活化Rho家族成员Rac1/Cdc42，活化的Rac1/Cdc42既可激活 WASP/Arp2/3复合物，参与细胞前端的F-actin多聚化，也可激活PAK1，通过磷酸化下游底物，如LimK，磷酸化并失活cofillin，从而抑制cofillin介导的actin解聚；或者PAK1磷酸化MLCK，其磷酸化MyosinⅡ尾部的苏氨酸位点，促进 MyosinⅡ介导的细胞运动。

细胞衰老（cellular aging，cell senescence）概念是Hayflick于1961年提出来的。当细胞进行体外培养时，尽管初始时细胞增殖旺盛，但经过一定时间的生长后，大多数细胞停滞生长，逐渐死亡。即使提供最适培养条件，细胞也将走向死亡。这就是所谓的细胞增殖极限，又称为“Hayflick极限”。细胞衰老的特点：细胞衰老发生在分裂细胞。当细胞接受到衰老信号时，细胞不可逆地停止增殖（称生长抑制，growth arrest），且不易被细胞死亡信号诱导凋亡（apoptosis resistance）和多种基因表达发生改变，特别是细胞周期的抑制因子或增强因子。

细胞感受到衰老信号后，通过p53-p21和 p16-pRB信号通路引起细胞生长抑制，发生衰老（图13-5）。这两条信号通路既相互作用也能独自停止细胞周期，它们分别感受不同的信号刺激。细胞究竟通过哪条信号通路介导衰老具有种属和细胞的特异性。

DNA损伤（如放射性照射和端粒功能紊乱）诱发的细胞衰老主要通过p53信号通路。该信号通路有多个关键节点：如E3泛素蛋白连接酶（E3 ubiquitin-protein ligase）可促进 p53降解，其活性可被可变读码蛋白（alternate-readingframe protein，ARF）抑制。P21被 p53转录激活并介导p53诱导的细胞衰老。p53-p21信号介导的是瞬时的DNA损伤诱导的生长抑制，快速DNA修复能迅速终止p5 3-p2 1信号通路，而缓慢DNA修复时，衰老信号通路持续激活，产生细胞衰老。

P16-pRB信号通路也参与DNA损伤介导的细胞衰老，但常是继发于p53信号通路。然而，也有诱发衰老的刺激主要通过p16-pRB信号通路，这点在上皮细胞表现较为突出。与成纤维细胞相比，上皮细胞倾向于通过p16-pRB信号通路抑制增殖。

上述两条信号通路具有交互作用：p16和 p21都是周期蛋白依赖性激酶抑制因子。二者都能使pRB维持低磷酸化的活化状态，从而抑制E2F转录启动细胞增殖所需基因，从而发挥协同效应。E2F转录因子也能促进ARF表达，而ARF是能激活p53信号通路的，所以p16-pRB信号通路激活能抑制p53-p21信号通路的功能，从而精细调节两条信号通路的平衡。