第二节　免疫系统组成

13.为什么免疫器官是免疫系统重要的组成部分
答：免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。免疫器官分为中枢免疫器官和外周免疫器官。中枢免疫器官由骨髓和胸腺组成，是免疫细胞分化、发育和成熟的场所，对外周免疫器官的发育和免疫功能的发挥起主导作用。外周免疫器官包括淋巴结、脾和黏膜相关淋巴组织等，是成熟淋巴细胞定居的场所，也是这些淋巴细胞针对外来抗原刺激后启动初次免疫应答的主要部位。淋巴细胞经血液循环及淋巴循环，进出于外周淋巴组织及免疫器官，形成免疫网络。通过免疫网络，免疫细胞能及时到达机体各脏器及皮肤黏膜的病原微生物入侵部位，又能将机体各部位的抗原成分经抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）携带至相应淋巴组织及免疫器官，活化淋巴细胞，执行适应性免疫应答功能。
14.为什么骨髓是重要的免疫器官
答：一方面，骨髓是免疫细胞产生和分化的重要部位。骨髓多能造血干细胞在骨髓微环境中首先分化为髓样祖细胞和淋巴样祖细胞。前者进一步发育为各种血细胞；后者则发育为各种淋巴细胞的前体细胞。骨髓中产生的各种淋巴细胞的祖细胞及前体细胞，一部分进入胸腺发育成为成熟的T细胞；另一部分则在骨髓内继续分化为成熟的B细胞。另一方面，骨髓也是机体发生再次体液免疫应答的主要部位。在外周免疫器官，记忆性B细胞受到抗原刺激后活化，随后可经淋巴液和血液返回骨髓，在骨髓中分化成熟为浆细胞，产生大量抗体，并释放至血液循环，成为血清抗体的主要来源。因此，骨髓是机体重要的免疫器官。
15.为什么胸腺对T细胞的发育至关重要
答：胸腺（thymus）是T细胞发育的重要中枢器官，是T细胞分化、发育和成熟的主要场所。胸腺包含胸腺细胞与胸腺基质细胞。胸腺细胞是处于不同分化阶段的T细胞。胸腺基质细胞包括胸腺上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）和成纤维细胞等。胸腺上皮细胞相互连接成网状，间隙中充满胸腺细胞和少量巨噬细胞等。由胸腺基质细胞、细胞外基质及局部活性因子组成的胸腺微环境是决定T细胞分化、增殖和选择性发育的重要条件。胸腺上皮细胞则是胸腺微环境最重要的组分，其以分泌细胞因子和胸腺肽类分子及细胞-细胞间相互接触的方式影响T细胞的分化和发育。T细胞在胸腺内分化、成熟后，就离开胸腺随血流到达外周免疫器官定居。
16.为什么脾脏是重要的外周免疫器官
答：外周免疫器官是成熟T细胞和B细胞定居的场所，也是介导适应性免疫应答的场所。脾脏富含T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等，其中T细胞约占35%，B细胞约占55%，巨噬细胞约占10%，在脾脏内B细胞和T细胞被分隔定位于不同的区域。同时，脾脏亦是免疫应答的主要场所。随血流而来的抗原异物进入脾脏后，由树突状细胞及巨噬细胞加工提呈抗原，并刺激T、B淋巴细胞活化增殖，产生效应T细胞和效应B细胞，发挥免疫效应。这些T、B淋巴细胞又随血液运出脾脏并分布于全身进行再循环。此外，脾脏内的巨噬细胞具有很强的吞噬能力，能够有效地清除血液中的病原体、衰老的红细胞和白细胞、免疫复合物以及其他异物，具有过滤和净化血液等功能。因此，脾脏是人体重要的外周免疫器官。
17.为什么炎症感染时淋巴结会肿大
答：淋巴结（lymph node）既是成熟T细胞和B细胞的定居场所又是免疫应答的主要场所之一，数量有500～600个之多。淋巴结分为皮质区和髓质区。皮质区又分为浅皮质区和深皮质区，浅皮质区主要包括B细胞组成的初级淋巴滤泡，受抗原刺激后可形成生发中心（次级淋巴滤泡）；浅皮质区与髓质之间的深皮质区又称为副皮质区，是T细胞定居的场所，其内可见高内皮小静脉，是联系血液循环与淋巴循环的重要通道，淋巴细胞从血液循环进入淋巴结。髓质由髓索和髓窦组成。髓索由致密的淋巴细胞组成，主要为B细胞和浆细胞，也含部分T细胞及巨噬细胞，有较强的捕捉和清除病原体的作用。当机体感染时，病原体通过淋巴管进入局部淋巴结，通过增生性次级淋巴滤泡和免疫细胞的增殖，产生免疫反应，从而导致淋巴结肿大。
18.为什么肠道具有免疫器官的功能
答：肠道不仅是机体消化和吸收的器官，还具有免疫器官的功能。肠道在吸收营养物质的同时还必须要阻挡病原微生物感染，发挥肠道自身的免疫作用。肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）是肠道发挥免疫应答的主要防线。GALT是黏膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue，MALT）之一，它由肠道集合淋巴结、淋巴小结、上皮细胞间淋巴细胞和固有层淋巴细胞等组成。肠道集合淋巴结亦称派尔集合淋巴结（Peyer’ s patch，PP），是肠道黏膜固有层中的一种无被膜淋巴组织，亦是发生肠黏膜免疫应答的重要部位。派尔集合淋巴结富含B淋巴细胞、巨噬细胞和少量T淋巴细胞等，产生人体80%的抗体。GALT靠近肠腔侧有一种细胞，称为微皱褶细胞（microfold cell，MC），该细胞基膜向细胞内凹陷形成口袋，其内有T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞。巨噬细胞或树突状细胞识别抗原后进入派尔集合淋巴结，激活T细胞、B细胞，从而启动肠道黏膜免疫应答。上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocyte， IEL）位于肠黏膜上皮细胞之间，主要为T细胞，IEL在免疫监视和细胞介导的黏膜免疫中具有重要作用。
19.为什么免疫分子具有重要的生物学功能
答：免疫分子主要是由免疫活性细胞或相关细胞合成的蛋白质及小分子多肽物质组成，主要功能是介导免疫细胞参与免疫应答或免疫调节，不同的免疫分子有不同的生物学功能。主要分为分泌型分子和膜型分子。前者包括抗体、补体、细胞因子及趋化因子等，后者包括T细胞抗原受体（TCR）、B细胞抗原受体（BCR）、细胞因子受体、趋化因子受体、CD分子和黏附分子等。抗体是由B淋巴细胞在抗原刺激下分化为浆细胞所产生的。每种免疫球蛋白与相应抗原特异性的结合，使抗原凝集、沉淀或溶解。T淋巴细胞受抗原刺激后所产生的免疫分子包括细胞因子趋化因子等。细胞因子能促进T细胞的分化成熟，活化B淋巴细胞和巨噬细胞，发挥抗病毒和抗肿瘤等免疫功能。抗体与抗原结合后可激活补体，补体是免疫系统中重要的免疫分子，能发挥溶解细菌和杀伤病毒感染细胞的作用。黏附分子以配体-受体相对应的形式发挥作用，介导细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞-基质-细胞之间的黏附，参与细胞的信号转导与活化、细胞的伸展和移动、细胞的生长分化、炎症、血栓形成、肿瘤转移及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程。
20.为什么抗体是介导体液免疫的重要效应分子
答：抗体（antibody，Ab）是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白，主要存在于血清等体液中，通过与相应的抗原特异性结合发挥体液免疫功能。具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白已被统一命名为免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）。免疫球蛋白分为膜型免疫球蛋白和分泌型免疫球蛋白。前者构成B细胞膜上的抗原受体；后者主要存在于血液及组织液中，具有多种生物学功能：
（1）激活补体：
抗体与相应抗原结合后可通过经典或旁路途径激活补体显示多种效应功能。
（2）调理作用（opsonization）：
是指抗体的Fc段与中性粒细胞、巨噬细胞上的Fc受体结合，从而增强吞噬细胞的吞噬作用。
（3）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）：
具有杀伤活性的细胞如自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）通过其表面表达的Fc受体识别包被于靶抗原上的抗体Fc段，直接杀伤靶细胞。
（4）介导Ⅰ型超敏反应：
IgE可通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力Fc受体结合，并使其致敏，若相同变应原再次进入机体与致敏细胞表面的特异性IgE结合，即可促使致敏细胞合成和释放生物活性物质，引起Ⅰ型超敏反应。
21.为什么免疫球蛋白有不同类别
答：免疫球蛋白（Ig）的基本结构由对称的四条肽链组成，包括两条重链（heavy chain，H chain）和两条轻链（light chain，L chain）。重链和轻链之间，分别由数量不等的二硫键连接。这种四肽链的结构又称为免疫球蛋白的单体。重链的相对分子质量为50 000～70 000，由450～550个氨基酸残基组成。各类Ig重链恒定区的氨基酸残基组成和排列顺序不尽相同，因而其抗原性也不同。据此，可将Ig分为五类，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，其相应的重链分别称为μ链、δ链、γ链、α链和ε链。不同类别的Ig具有不同的特征，即使是同一类Ig其铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目、位置也不同，据此又可将同一类Ig分为不同的亚类。如人IgG可分为IgG1～IgG4；IgA可分IgA1和IgA2。轻链相对分子质量约为25 000，由214个氨基酸残基构成。轻链有两种，分别为κ链和λ链，据此可将Ig分为两型，即κ型和λ型。尽管一个天然Ig分子上两条轻链的型别总是相同的，但同一个体内可存在分别带有κ和λ链的Ig分子。
22.为什么免疫球蛋白定量测定可显示机体体液免疫功能状态
答：免疫球蛋白（Ig）是介导体液免疫应答的重要分子，因此血清Ig测定是观察体液免疫功能最常用的方法。
（1）IgG：
在人体五种血清Ig中IgG含量最高，占Ig总量的75%～80%，有四个亚型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。IgG是再次免疫应答的主要抗体，其亲和力高，在体内分布广泛，在机体抗感染及中和毒素等免疫防御中发挥重要作用。IgG也是唯一能够通过胎盘的抗体，参与新生儿抗感染免疫。大多数抗细菌抗体、抗病毒抗体和某些自身抗体及Ⅱ型、Ⅲ型超敏反应抗体均属于此类。
（2）IgA：
分为两型，血清型IgA为单体，主要存在于血清中，仅占血清免疫球蛋白的10%～15%；分泌型IgA（secretory IgA）为二聚体，经分泌型上皮细胞分泌至外分泌液中，参与黏膜局部免疫，通过与相应病原微生物结合，阻止病原体附着到细胞表面，在局部抗感染中发挥重要作用。
（3）IgM：
由五个单体组成的五聚体，又称为巨球蛋白，占血清Ig总量的5%～10%。IgM是初次体液免疫应答中最早出现的抗体，在机体早期免疫防御中发挥重要作用；血清中检出IgM提示新近发生了感染，可用于早期诊断。
（4）IgE：
正常人血清中含量最少的Ig，血清浓度极低。IgE为亲细胞抗体，它与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面上相应受体结合，引起Ⅰ型超敏反应；此外，IgE可能与机体抗寄生虫免疫有关。
（5）IgD：
因生物学功能尚不清楚，临床基本不开展血清IgD定量测定。血液中IgD升高主要见于IgD骨髓瘤等免疫增生病。
23.为什么通过单克隆抗体技术能获得针对单一抗原表位的特异性抗体
答：为了解决多克隆抗体特异性不高的问题，1975年英国剑桥大学的Kohler和Milstein发现将可产生特异性抗体但短寿的B细胞与无抗原特异性但长寿的恶性骨髓瘤细胞融合，形成可产生单克隆抗体的B淋巴细胞杂交瘤，并以此为基础建立了单克隆抗体技术。形成的杂交瘤细胞，既有骨髓瘤细胞大量扩增和永生的特性，又具有B细胞合成和分泌单克隆抗体的能力。由于每个杂交瘤细胞由一个B细胞融合而成，而每个B细胞克隆仅识别一种抗原表位，因此，经筛选和克隆化的杂交瘤细胞仅能合成及分泌抗单一抗原表位的特异性抗体，即单克隆抗体。
24.为什么单克隆抗体技术被称为生物技术发展的里程碑
答：单克隆抗体具有高特异性、高均一性和可重复性等独特优势使得单克隆抗体技术成为生物技术领域划时代的飞跃，被称为生物技术发展的里程碑，针对各种不同抗原的单克隆抗体成为基础与临床研究的重要工具，并已经应用于疾病的诊断和治疗。
（1）用于诊断试剂：
用单克隆抗体制作的商品化试剂广泛应用于病原微生物抗原/抗体检测、肿瘤标志物检测、免疫细胞及其亚群的检测和激素测定。
（2）用于蛋白质的提纯：
只要得到针对某一成分的单克隆抗体并将其固定在层析柱上，通过亲和层析，即可从复杂的混合物中分离纯化这一特定成分。
（3）用于肿瘤的导向治疗和放射免疫显像技术：
将针对某一肿瘤抗原的单克隆抗体与化疗药物或放疗物质连接，利用单克隆抗体的导向作用，将药物或放疗物质携带至靶器官，直接杀伤靶细胞，称为肿瘤导向治疗。另外，将放射性标记物与单克隆抗体连接，注入患者体内可进行放射免疫显像，协助肿瘤的诊断。
（4）用于抗体药物的研制及应用：
抗体药物即单克隆抗体治疗剂，具有品种多、用途广及毒副作用少等优点被广泛用于疾病的治疗。如抗TNF-α单抗可用于风湿性关节炎的治疗和抗PD-1抗体用于肿瘤的治疗等。
25.为什么补体系统是机体免疫系统的重要组成部分
答：19世纪末，免疫学家发现新鲜血清中除抗体外，还存在一种对热不稳定但能协助抗体清除病原体的成分，于是将其命名为补体（complement）。现在发现，补体并非单一成分，而是由30余种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统，故称为补体系统（complement system）。根据补体系统各成分的生物学功能，可将其分为补体固有成分、补体调节蛋白和补体受体（complement receptor）。补体系统具有多种生物学功能：①补体具有溶菌和细胞裂解作用，参与机体抗感染机制；②补体附着于细菌表面，通过与吞噬细胞表面的补体受体结合，促进吞噬细胞对细菌的吞噬；③补体可沉积在免疫复合物表面，通过红细胞表面的补体受体黏附于红细胞表面，使得免疫复合物随血液循环到达肝和脾，被吞噬细胞吞噬清除；④补体系统还可参与体液免疫反应，是抗体发挥免疫效应的主要机制之一。因此，补体系统是机体免疫系统的重要组成部分。
26.为什么补体有不同的激活途径
答：补体固有成分以无活性的酶原形式存在于体液中，发挥作用时必须被激活。补体的激活是在某些激活物质的作用下，各成分以连锁的酶促反应方式依次活化。因此，根据激活物质和参与成分的不同，补体的激活可有多种途径：经典途径（classical pathway）、旁路途径（alternative pathway）和凝集素途径（lectin pathway）。
（1）经典途径：
抗原抗体复合物依次激活C1q、C1r、C1s、C4、C2和C3形成C3转化酶（C4b2b）与C5转化酶（C4b2b3b）。经典途径是机体体液免疫反应的主要效应机制，同时补体裂解形成的小片段C4a、C2a及C3a等在血清和体液中可发挥多种生物学效应。
（2）旁路途径：
是不经过C1、C4和C2途径，而由C3、B因子、D因子及P因子参与的激活过程。C3转化酶为C3bBb；C5转化酶是C3bBb3b。旁路途径是感染早期机体启动的固有免疫效应机制之一。
（3）凝集素途径：
又称 MBL途径（MBL pathway），指血浆中甘露糖结合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）等直接识别病原体表面糖结构，进而依次激活MBL相关丝氨酸蛋白激酶、C4、C2和C3，形成和经典途径相同的C3与C5转化酶。MBL途径参与固有免疫，在感染早期发挥重要作用。
27.为什么补体可参与溶血反应
答：补体三条激活途径的终末过程相同，其主要机制是：C5转化酶将C5裂解为C5a和C5b；C5a是重要的炎症介质，C5b可与C6稳定结合为C5b6；C5b6自发与C7结合成C5b67，暴露膜结合位点，与附近的细胞膜非特异性结合；结合于膜上的C5b67可与C8结合，所形成的C5b678可促进多个C9聚合，形成C5b6789n复合物，即攻膜复合物（membrane attack complex，MAC）。插入细胞膜的MAC通过破坏局部磷脂双层而形成 “渗漏斑”，或形成穿膜的亲水性孔道，最终导致细胞崩裂。因此，在自身免疫性溶血时，抗体与红细胞膜上抗原结合后激活补体，随后补体通过一系列的激活途径，最后形成的MAC可直接攻击红细胞膜，导致红细胞破裂，造成血管内溶血。
28.为什么补体可参与机体抗感染过程
答：病原微生物侵入机体后，在特异性抗体出现前数天内，机体有赖于固有免疫机制发挥抗感染效应。机体通过识别微生物表面或其糖链组分而激活补体旁路途径或MBL途径，所产生的裂解片段和复合物通过调理吞噬、炎症反应和溶解细菌而发挥抗感染作用。在特异性抗体产生之后，可通过经典途径触发C3活化，与旁路途径中的C3正反馈环路协同作用，形成更为有效的抗感染防御机制。因此，补体在机体抗感染过程中起到重要作用。
29.为什么要测定血清补体水平
答：补体活化的共同终末效应是在细胞膜上形成MAC，介导细胞溶解效应。同时，补体活化过程中生成多种裂解片段，通过与细胞膜相应受体结合，介导免疫调理、炎症介质等生物学作用。补体缺陷、功能障碍或过度活化与多种疾病的发生、发展过程密切相关。如系统性红斑狼疮患者的血液和组织中存在免疫复合物，这些免疫复合物能够激活、结合补体，使补体大量消耗掉，致使血中补体总量和各成分下降，而且其下降的程度和病情波动相平行。治疗后，随着疾病缓解，补体恢复正常。补体持续下降且抗dsDNA抗体阳性提示肾脏的损害，且预后不佳。因此，补体含量的变化能说明疾病的活动程度，是评判病情活动的指标。
30.为什么细胞因子是重要的免疫调控分子
答：细胞因子（cytokine）是细胞分泌的一类小分子可溶性多肽蛋白，根据结构和功能不同可分为六大类：白细胞介素（interleukin，IL）、干扰素（interferon，IFN）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、集落刺激因子（colony-stimulating factor， CSF）、 生长因子（growth factor）和趋化因子（chemokine）等。细胞因子通过与相应的受体结合调节细胞生长、分化和效应，在机体免疫应答中发挥重要作用。
（1）介导和调节固有免疫：
参与固有免疫的细胞因子主要来源于单核-吞噬细胞、中性粒细胞和NK细胞，包括Ⅰ型IFN、IL-1、IL-6、TNF和趋化因子等细胞因子。Ⅰ型IFN能抑制病毒复制、提高NK细胞的杀伤活性，在抗病毒感染中发挥重要作用；TNF能增强中性粒细胞和单核-吞噬细胞吞噬和杀灭细菌的能力，以及促进单核-吞噬细胞分泌IL-1和IL-6等细胞因子；IL-1激活血管内皮细胞，促进效应细胞进入感染部位，并诱导单核-吞噬细胞和内皮细胞分泌趋化因子。
（2）介导和调节适应性免疫：
IL-4、IL-5、IL-6和IL-13等可促进B细胞的活化、增殖和分化为浆细胞；IL-2、IL-7和IL-18等活化T细胞并促进其增殖；IL-12和IFN-γ诱导Th0向Th1亚群分化，IL-4促进Th2亚群分化，TGF-β和IL-6联合促进Th17的分化，而IL-6和IL-21可共同诱导滤泡辅助性T细胞（Tfh）亚群分化等。
31.为什么细胞因子可以影响血细胞分化
答：生理和病理过程中，红细胞、白细胞和血小板等不断被消耗，因此必须不断从造血干细胞中补充。骨髓基质细胞和活化的淋巴细胞能分泌多种刺激造血的细胞因子，刺激造血干细胞的生长和分化。IL-3和集落刺激因子（SCF）等主要作用于多能造血干细胞以及多种定向的祖细胞。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）可作用于髓样细胞前体以及多种髓样谱系细胞；粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）主要促进中性粒细胞生成，促进中性粒细胞吞噬功能和ADCC活性；巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）促进单核-吞噬细胞的分化和活化。IL-7是T细胞和B细胞发育过程中的早期促分化因子。红细胞生成素（EPO）促进红细胞生成；血小板生成素（TPO）和IL-11促进巨核细胞分化和血小板生成；IL-15则促进NK细胞的分化。
32.为什么细胞因子可影响疾病进展
答：细胞因子在免疫应答过程中可发挥免疫调节作用，但在一定条件下，细胞因子也可参与多种疾病的发生和发展：①细胞因子的异常表达与许多自身免疫病的发生和发展有关，如在多发性硬化症、类风湿关节炎和银屑病等患者体内可检测到IL-17的过高表达；②多种趋化因子可促进类风湿关节炎、肺炎、哮喘和过敏性鼻炎的发展；③多种肿瘤细胞分泌的TGF-β、IL-10可抑制机体的免疫功能，并与肿瘤逃逸有关。此外，人体感染埃博拉、禽流感和 SARS等病毒后引起体液中多种细胞因子如 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-18等迅速大量产生，引发全身炎症反应，是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭的重要原因。
33.为什么细胞因子可作为治疗药物
答：细胞因子的缺陷或过量表达可以引起多种疾病，因此，通过补充相应的细胞因子，或者通过抗体封闭过量细胞因子的功能，将能够有效治疗疾病。细胞因子是一类存在于细胞外、通过与细胞表面的受体结合而发挥作用的蛋白质分子，目前利用基因工程技术生产的重组细胞因子作为生物应答调节剂，在多种疾病的治疗中收到良好的效果，成为新一代的免疫治疗药物。重组细胞因子可调节机体的生理过程和免疫功能，很低剂量即可发挥作用，疗效显著，副作用小。目前已经批准生产的细胞因子药物包括IL-2、IL-11、IFN-α、G-CSF、SCF和EPO等，这些细胞因子主要用于肿瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障碍和自身免疫病等患者的治疗。
34.为什么外伤或感染发生时白细胞可及时到达炎症部位
答：人体在防御和清除入侵病原体等异物时，有一种能引起白细胞趋集的物质称为趋化因子（chemokine）。趋化因子是一种小分子细胞因子家族蛋白，相对分子质量为8000～11 000。趋化因子直接参与白细胞特别是吞噬细胞和淋巴细胞的游走和活化，参与炎症反应。在正常免疫应答过程中，趋化因子可以驱使白细胞定向迁移到受伤或感染部位以防御外来致病物质。白细胞一旦穿越内皮细胞和基底膜进入组织，它们就顺着递增性趋化因子浓度向炎症部位游走。因此，在外伤或感染时，趋化因子可通过趋化作用向炎症部位招募各类白细胞以保护机体免受外来致病物侵袭。
35.为什么白细胞分化抗原是重要的细胞表面分子
答：白细胞分化抗原是指细胞分化为不同谱系、处于分化不同阶段及活化过程中，出现或消失的细胞表面分子。因最初在白细胞表面发现，故称为白细胞分化抗原。它们大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外区、跨膜区和胞质区。除白细胞外，分化抗原也广泛分布于红细胞、血小板、血管内皮细胞和成纤维细胞等多种细胞表面。20世纪80年代初，根据识别同一分化抗原的两种以上的单抗可划分归于同一分化群（cluster of differentiation，CD）的规定，制定了人类白细胞分化抗原的CD统一编号。白细胞分化抗原的功能非常复杂，主要包括以下几个方面：①作为抗原提呈分子或作为识别受体参与免疫识别；②参与免疫细胞的黏附、活化和效应；③作为受体与基质中可溶性介质结合，参与信号转导。因此，白细胞分化抗原是一类重要的细胞表面分子。
36.为什么黏附分子也是一种重要的免疫分子
答：黏附分子（adhesionmolecule，AM）以受体-配体的结合形式发挥作用，使细胞与细胞间或细胞与基质间发生黏附，参与细胞的识别、细胞的活化和信号转导、细胞的增殖与分化、细胞的伸展与移动等生理病理过程。黏附分子根据其结构特点可分为免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族和钙黏蛋白家族等，是机体免疫应答、炎症发生、凝血、创伤愈合以及肿瘤转移等一系列重要的病理生理过程的分子基础。如免疫球蛋白超家族黏附分子可作为共刺激分子为T细胞抗原识别提供共刺激信号，常见的有：CD28-CD80/CD86、LAF-1-ICAM-1、CD2-CD58及ICOS-ICOSL等；选择素家族黏附分子主要介导白细胞与内皮细胞黏附，在炎症发生及淋巴细胞归巢中发挥重要作用等。
37.为什么血清可溶性黏附分子水平可反映疾病状态
答：部分黏附分子其胞外区被酶水解而释放，或者因为没有跨膜区而以可溶性形式存在于血液或其他体液中，这些分子仍具有黏附分子的结合活性，在机体调节细胞黏附途径中发挥重要作用。在某些病理状态时，这些脱落或无跨膜区的小分子黏附分子均可导致血清中可溶性黏附分子水平的显著增加。如脓毒血症患者可溶性E-选择素高于正常人20倍以上，HIV感染患者血清中可溶性L-选择素比正常人高2～3倍，肿瘤及糖尿病等患者可溶性L-选择素蛋白水平也明显高于正常人，而且可溶性黏附分子的水平增高程度与疾病的严重状况和预后密切相关。因此，检测可溶性黏附分子水平可作为监测某些疾病状态的指标。
38.为什么黏附分子在肿瘤的浸润转移中发挥重要作用
答：恶性肿瘤一个重要生物学特征是其对邻近正常组织的浸润及远处转移，肿瘤的浸润和转移与黏附分子表达的改变有关。一方面，肿瘤细胞表面某些黏附分子表达的减少可使细胞间的附着减弱，肿瘤细胞容易脱离与邻近细胞的附着。如结肠癌和乳腺癌等多种肿瘤细胞黏附分子如E-cadherin分子表达明显减少或缺失，与肿瘤细胞的恶性程度显著相关。另一方面，肿瘤细胞表达的某些黏附分子使已进入血液循环的肿瘤细胞得以和血管内皮细胞黏附，造成血行转移。如CD44在很多种肿瘤细胞的表达比相应正常组织高，与肿瘤细胞的成瘤性、侵袭性及淋巴结转移有关。
39.为什么主要组织相容性复合体在免疫应答中发挥重要作用
答：主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）是指染色体上一组紧密连锁的基因群，遗传呈高度多态性，决定着同种异体之间的组织相容性，其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原提呈，制约免疫细胞间相互识别及诱导免疫应答，因此在免疫应答过程中起重要作用。不同种类哺乳动物 MHC基因的编码产物的名称各异，人类MHC称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。 HLA基因区域编码的各种分子中，最经典的为HLAⅠ类分子和HLAⅡ类分子。HLAⅠ类分子广泛分布于有核细胞表面，但在不同组织和细胞的表达水平有所不同；HLAⅡ类分子分布则局限于一定的细胞群，主要是抗原提呈细胞（DC、巨噬细胞和B细胞）。HLA分子的功能主要是基于其抗原提呈作用，参与T细胞的发育成熟和启动免疫应答。HLAⅠ类分子主要提呈内源性抗原供CD8 +T细胞识别；HLAⅡ类分子主要提呈外源性抗原供CD4 +T细胞识别。HLA分子还可作为NK细胞抑制性受体的配体，参与免疫调节。
40.为什么人类白细胞抗原的异常表达会诱导疾病
答：由于HLA参与抗原提呈，参与T细胞的发育成熟和启动免疫应答，因此，其异常表达会引起多种疾病。
（1）HLAⅠ类分子表达异常：
所有有核细胞均表达HLAⅠ类分子，但恶变细胞其HLAⅠ类分子的表达往往减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性CD8 +CTL细胞，造成肿瘤逃脱免疫监视。在这个意义上，Ⅰ类分子的表达状态可以作为一种警示系统，如表达下降或者缺失则提示细胞可能发生恶变。
（2）HLAⅡ类分子表达异常：
在某些自身免疫病中，原先不表达HLAⅡ类分子的某些细胞，可被诱导表达HLAⅡ类分子，如胰岛素依赖型糖尿病中的胰岛β细胞、乳糜泻中的肠道细胞及萎缩性胃炎中的胃壁细胞等，这些异常表达HLAⅡ类分子的细胞，就可能将自身抗原呈递给自身反应性T细胞，从而启动自身免疫反应而导致自身免疫病。
41.为什么人类白细胞抗原可用于法医学鉴定
答：这与HLA的多态性和单体型遗传有关。多态性是指一个基因座位在人群中存在多个等位基因（allele）。对于一个基因座位，个体的两个等位基因分别位于来自父母的同源染色体。这就意味着两个无亲缘关系的个体，在所有HLA基因座位上拥有相同等位基因的机会几乎为零；而且，每个人所拥有的HLA等位基因型别一般终身不变。紧密连锁在同一染色体上的HLA各基因座位所携带的等位基因组合称为HLA单体型（haplotype）。人体的体细胞是二倍体，因此一对同源染色体就有两套HLA单体型，分别遗传自父亲和母亲。对于某一个体而言，通常是以单体型为单位，将一整套HLA基因遗传给子代，因此亲代和子代之间必然有一个单体型相同。由于HLA具有高度多态性及单体型遗传的特点，HLA基因分型已在法医学上被用于亲子鉴定和死亡者身份确定。
42.为什么免疫细胞可分为固有免疫细胞和适应免疫细胞
答：凡参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞统称为免疫细胞，按免疫应答类型的不同，免疫细胞分为固有免疫细胞和适应免疫细胞。
（1）固有免疫细胞：
包括吞噬细胞、树突状细胞、NK细胞、固有淋巴细胞（innate lymphoid cell， ILC）、 γδT细胞、B1细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等。固有免疫细胞表达模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），可识别病原微生物表面的共同结构—病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern， PAMP）， 启动固有免疫应答，发挥即时效应，杀伤、清除病原微生物，保护机体免遭病原微生物的侵袭。
（2）适应免疫细胞：
T细胞和B细胞是适应性免疫系统中最主要的两类细胞，表达特异性抗原受体，能识别抗原，区分 “自己”和 “非己”成分，分别介导适应性免疫的细胞免疫和体液免疫应答。在适应性免疫应答中固有免疫细胞如树突状细胞、巨噬细胞等可作为抗原提呈细胞（APC）将加工后的抗原肽通过MHC提呈给T细胞识别，启动适应性免疫应答。
43.为什么吞噬细胞是重要的免疫细胞
答：吞噬细胞主要包括血液中的单核细胞、组织中的巨噬细胞和中性粒细胞。
（1）巨噬细胞：
广泛存在于机体各组织中，细胞表面表达多种模式识别受体（甘露糖受体、清道夫受体和Toll样受体等）、调理性受体（补体受体和Fc受体）和细胞因子受体，具有很强的吞噬杀伤、清除病原体等异物的能力。巨噬细胞借助模式识别受体和调理性受体摄入病原体，通过氧依赖和氧非依赖途径杀伤病原体。巨噬细胞活化后，能有效杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。炎症时，巨噬细胞在相应的细胞因子作用下募集、活化，分泌炎性介质，介导炎症反应；又可通过分泌MCP-1、MIP-1α/β和IL-8等趋化因子及IL-1β等炎症细胞因子参与和促进炎症反应。同时，巨噬细胞是专职APC，能将摄入的病原体加工成肽段并通过MHC分子提呈，激活特异性T细胞。活化的巨噬细胞可分泌多种细胞因子发挥免疫调节作用。
（2）中性粒细胞：
占白细胞总数的60%～70%，胞质颗粒中含有髓过氧化物酶、酸性磷酸酶、碱性磷酸酶、溶菌酶和防御素等杀菌物质，主要通过氧依赖和氧非依赖系统杀伤病原体。此外，中性粒细胞还具有很强的趋化和吞噬能力。
44.为什么树突状细胞是功能最强的专职抗原提呈细胞
答：树突状细胞（DC）因其表面有许多树枝状突起而得名，是功能最强的专职APC，是适应性免疫应答的启动者。未成熟DC高表达TLR、补体受体、Fc受体和趋化因子受体，低表达MHCⅡ类分子和共刺激分子，其摄取加工抗原能力强，提呈抗原、启动适应性免疫应答能力弱。未成熟DC摄取抗原后，受局部环境和IL-1β和TNF-α等细胞因子刺激，开始由组织局部向外周淋巴器官迁移，并逐渐发育为成熟DC，其高表达MHCⅡ类分子和共刺激分子，可有效提呈抗原、激活初始T细胞，从而启动适应性免疫应答。此外，DC还可调节适应性免疫应答：①DC参与T细胞亚群的分化，如DC可产生IL-12，诱导Th1分化；②DC参与调节B细胞的功能，DC分泌的可溶性IL-6R促进记忆B细胞分化为浆细胞；DC还可诱导活化的初始B细胞表达IgA；DC能吸引和招募B细胞至滤泡，参与记忆B细胞的形成及维持。
45.为什么自然杀伤细胞在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用
答：NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞，其分化、发育依赖于骨髓或胸腺微环境，主要分布于外周血和脾脏，在淋巴结和其他组织中也有少量存在。NK细胞表达CD56和CD16分子，不表达特异性抗原受体，NK细胞无需抗原预先致敏，即可直接杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染细胞。NK细胞表面表达IgG Fc受体（FcγⅢ），可通过ADCC杀伤靶细胞。因此，NK细胞在机体抗肿瘤和早期抗感染的免疫应答中起到重要作用。此外，NK细胞可被IFN-α/β、IL-12、IL-15和IL-18等细胞因子所激活，活化NK细胞可分泌IFN-γ和TNF-α等细胞因子，进一步增强机体抗感染效应。
46.为什么B细胞表面分子在其分化和功能行使中发挥重要作用
答：B细胞来源于淋巴样祖细胞，在骨髓中发育成熟。B细胞表面有众多膜分子，它们在B细胞识别抗原、活化、增殖及抗体产生等过程中发挥作用。其中最主要的是B细胞受体（BCR）也称膜表面免疫球蛋白（Sm Ig）。CD19/CD21/CD81是BCR的辅助受体，它们在B细胞膜上与BCR一起能够促进BCR-Igα/Igβ产生活化信号，提高信号转导效率。其他与B细胞功能相关的表面分子还包括CD40、CD80、CD86、CD20及CD22等。CD40与T细胞表面的CD40L结合后向B细胞发出第二信号，促进B细胞的增殖、分化、抗体生成和类别转换，诱导记忆性B细胞的产生。CD80和CD86以同源二聚体形式诱导性表达在B细胞表面，与T细胞表面的CD28结合后参与T细胞的激活。此外，CD20是B细胞特异性的表面标志，也是治疗性单抗识别的靶分子；CD22是B细胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD21/CD81辅助受体的活性。
47.为什么B细胞可分为不同亚群
答：根据发育早晚、存在部位、表面标志和功能不同，B细胞分为B1和B2两个亚群。
（1）B1细胞：
B1细胞组成性表达CD5分子，又称为CD5 +B细胞。B1细胞占B细胞总数的5%～10%，属于固有免疫细胞，主要存在于体腔表面，如肠道黏膜的固有层。其表面表达IgM而不表达IgD，主要产生IgM类抗体，且亲和力低。B1细胞主要识别微生物的多糖和脂类抗原，在体腔表面发挥抗微生物作用，并能通过产生自身抗体参与清除衰老细胞，维持免疫自稳作用。
（2）B2细胞：
又称CD5 -B细胞，即通常所指的B细胞（以下简称B细胞），是分泌抗体参与体液免疫应答的主要细胞，B细胞识别蛋白质抗原需在Th细胞的辅助下，才能完全被激活从而产生特异性抗体。其抗体具有中和、激活补体和调理作用，并参与ADCC和Ⅰ型超敏反应。B细胞作为专职APC，对蛋白质抗原进行加工、处理后，以抗原肽-MHC分子复合物的形式提呈给T细胞。此外，B细胞产生的IL-6、IL-10和TNF-α等细胞因子可参与调节巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞及T细胞的功能。
48.为什么细胞表面分子与T细胞功能密切相关
答：T细胞来源于骨髓的祖T细胞，在胸腺中发育，通过基因重排表达多样性的T细胞受体（TCR），然后经过阳性选择和阴性选择分别获得MHC限制性和自身免疫耐受，进而分化、成熟为成熟T细胞。成熟T细胞经血流分布至外周免疫器官的胸腺依赖区定居，并经淋巴管、外周血和组织液等进行再循环，发挥细胞免疫及免疫调节等功能。T细胞表面可表达不同种类的受体和表面分子，这些受体和表面分子与细胞功能密切相关，也是鉴别T细胞及其活化状态的重要标志。TCR是T细胞特征性表面标志，为异二聚体结构，根据其组成不同，分为TCRαβ和TCRγδ两种类型。其他T细胞表面分子主要包括CD3、CD4、CD8、CD28、CTLA-4和PD1等。TCR接受APC提呈的抗原肽，由CD3分子将抗原刺激信号向细胞内转导。CD4和CD8分子可分别与MHCⅡ和MHCⅠ类分子结合，作为T细胞辅助受体，参与T细胞与APC的作用及信号转导。CD28与APC表面的CD80或CD86结合后产生的共刺激信号在T细胞活化中发挥重要作用。CTLA-4则通过与CD28竞争性地结合CD80或CD86，下调或终止T细胞活化。PD-1表达于活化的T细胞，其与配体PD-L1和PD-L2结合后，可抑制T细胞增殖及IL-2和IFN-γ等细胞因子产生，还可参与外周免疫耐受。
49.为什么T细胞有不同的分类
答：有多种分类方法将T细胞分为不同的亚群：
（1）根据活化阶段：
分为初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞。初始T细胞在外周免疫器官内接受DC提呈的抗原刺激而活化，并最终分化为效应T细胞；效应T细胞是行使免疫效应的主要细胞；记忆T细胞可能由效应T细胞分化而来，介导再次免疫应答。
（2）根据表达TCR的类型：
分为αβT细胞和γδT细胞。αβT细胞占T细胞总数95%以上，识别由MHC提呈的蛋白质抗原，是介导细胞免疫及免疫调节的主要细胞。γδT细胞主要分布于皮肤和黏膜组织，识别抗原无MHC限制性，具有抗感染和抗肿瘤作用。
（3）根据是否表达CD4或CD8分子：
分为CD4 +T细胞和CD8 +T细胞。CD4 +T细胞受自身MHCⅡ类分子的限制，活化后主要分化为辅助性T细胞（helper T cell，Th cell）。CD8 +T细胞受自身MHCⅠ类分子的限制，活化后分化为细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，CTL）。
（4）根据功能不同：
分为Th细胞、CTL和调节性T细胞（regulatory T cell， Treg）。Th细胞即通常所称的CD4 +T细胞，初始CD4 +T细胞在抗原刺激及细胞因子等因素的调控下进一步分化为Th1、Th2、Tfh和Th17等亚群。CTL为CD8 +T细胞，通过特异性识别内源性抗原肽-MHCⅠ类分子复合物杀伤靶细胞。通常所称的调节性T细胞是CD4 +CD25 +Foxp3 +的T细胞，调节性T细胞主要通过直接接触抑制靶细胞活化或分泌TGF-β、IL-10等细胞因子来抑制免疫应答。
50.为什么检测外周血淋巴细胞亚群可反映机体的免疫状态
答：外周血淋巴细胞亚群检测包括T淋巴细胞（CD3 +）、B淋巴细胞（CD19 +）和NK细胞 [CD3 -CD16 +和（或）CD56 +]。T细胞又分为Th细胞（CD3 +CD4 +）和CTL（CD3 +CD8 +）等。Th细胞分为Th1、Th2、Th17和Tfh等亚群。Th1细胞可分泌IFN-γ、TNF-α和IL-2等细胞因子，介导细胞免疫应答，在病理情况下可参与迟发型超敏反应和移植物排斥反应。Th2细胞可分泌IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子辅助体液免疫应答，并在过敏性疾病和抗寄生虫感染中发挥作用。Th17细胞通过分泌IL-17和IL-21等细胞因子参与某些炎症的发生，特别在自身免疫病中起重要作用。CTL通过分泌穿孔素和颗粒酶等物质及表达FasL引起靶细胞的裂解和凋亡，从而杀伤靶细胞。T淋巴细胞百分率及计数绝对值或CD4 +T/CD8 +T比值对区别和监测某些免疫缺陷病和自身免疫病有一定参考价值。B淋巴细胞是体液免疫的重要指标。NK细胞能够介导某些肿瘤和病毒感染细胞的细胞毒性反应。因此，淋巴细胞亚群分析能总体反映机体当前的免疫功能和免疫状态，并可以辅助诊断自身免疫病、免疫缺陷病、恶性肿瘤及血液病等多种疾病，对分析发病机制、观察疗效及检测预后均有意义。
51.为什么淋巴细胞再循环是发挥免疫功能的重要条件
答：在体内淋巴细胞经淋巴循环及血液循环不断地往返于外周免疫器官、次级淋巴组织及全身器官组织，淋巴循环汇集于胸导管，经上腔静脉进入血液循环。血液循环中的淋巴细胞及各类免疫细胞在毛细血管后微静脉处，穿越高内皮小静脉，进入淋巴组织及淋巴器官，再次进入淋巴循环，称为淋巴细胞再循环。淋巴细胞在全身器官组织及体液中的不断循环，可以增加与病原异物接触的机会，并将被抗原激活的淋巴细胞引流入局部淋巴组织，在T细胞、B细胞及APC间进行协同作用后，产生的效应淋巴细胞定向地迁移于抗原异物部位，发挥免疫效应功能。外周免疫器官及外周淋巴组织既是淋巴细胞再循环的起点，也是淋巴细胞归巢的终点。淋巴细胞在发挥免疫效应的同时，被归巢受体引导回该类细胞的原定居处，进行修整和增殖，以提高该类淋巴细胞的数量和功能。因此，淋巴细胞再循环是发挥免疫功能的重要条件。

（陈福祥　张晗）

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