答：在生理条件下，机体免疫系统对外来抗原发生免疫应答，但对机体自身组织和细胞表达的自身抗原并不引起免疫应答。机体对自身抗原不能产生特异免疫效应细胞和（或）特异性抗体的现象，称为免疫耐受（immunologic tolerance）。免疫耐受具有高度特异性，其中的自身耐受只对自身抗原不应答，从而避免自身免疫病发生；对其他抗原仍能产生良好的免疫应答。因此，免疫耐受不影响适应性免疫应答的整体功能，从而不同于免疫抑制或免疫缺陷所致的非特异性的低反应或无反应状态。免疫耐受和免疫应答相辅相成，两者的平衡状态对于免疫系统的自身稳定至关重要。

答：免疫耐受分为天然免疫耐受和获得性免疫耐受。天然免疫耐受是指在胚胎发育期未成熟的T、B淋巴细胞遭遇抗原刺激，无论是自身抗原还是外来抗原，都会形成对所接触抗原的免疫耐受，出生后如再遇到相同抗原，免疫系统不予应答或不易应答。原则上天然免疫耐受长期存在，不会轻易被打破。获得性免疫耐受是指在后天生活中，原本具有应答能力的T、B细胞克隆受多种因素影响而丧失免疫应答，从而导致免疫耐受。获得性免疫耐受能持续一段时间，但可能随诱导因素的消失而逐渐解除，重新恢复对相应抗原的免疫应答能力。

答：在一定条件下，机体接触到的某些抗原也可诱导耐受形成，这种获得性免疫耐受受抗原和机体两方面因素的影响。

①抗原剂量：抗原剂量太高或者太低都会引起免疫耐受，其中TI抗原引起B细胞耐受需要高剂量，而TD抗原在低剂量与高剂量均可诱导耐受；且引起T细胞和B细胞耐受的剂量和形成特点也不同；②抗原类型及剂型：如可溶性蛋白单体诱导耐受，聚体产生免疫应答；③抗原免疫途径：口服易致全身耐受，其次依次为静脉注射、腹腔注射，而肌肉及皮下最难诱导免疫耐受；④抗原持续存在：如没有APC提供共刺激信号，单纯抗原刺激T细胞易发生活化后凋亡，引起抗原特异性耐受；⑤表位特点：抗原分子存在耐受原表位，可以诱导Treg细胞活化，从而诱导免疫耐受。

①年龄及发育阶段：一般情况下免疫耐受的诱导随着胚胎期、新生期、成年期难度逐步增加；②生理状态：免疫抑制措施联合应用可诱导免疫耐受；③遗传背景：某种遗传背景的个体容易发生免疫耐受。

答：中枢耐受是指在胚胎期及出生后T、B细胞在中枢免疫器官发育的过程中遇到自身抗原所形成的耐受。在中枢免疫器官，未成熟淋巴细胞经历复杂的阴性选择，主要借助克隆清除建立对自身抗原的耐受。

在胸腺中编码TCR的基因片段发生重排，产生能识别不同抗原表位的TCR，其中包含能识别自身抗原的TCR。在T细胞发育后期，单阳性T细胞迁入胸腺髓质区，如果其表达的TCR能与胸腺上皮细胞或胸腺DC表面表达的自身pMHC分子复合物呈高亲和力结合，将导致细胞凋亡程序的启动，致使自身反应性T细胞克隆被清除。

在未成熟B细胞阶段，发育中的B细胞表面第一次表达功能性的BCR复合物。当它们遭遇自身抗原时，若所表达的BCR能与其高亲和力结合，则可能导致细胞凋亡和克隆清除。

答：在T细胞发育过程中，体内自身反应性T淋巴细胞在胸腺中会通过阴性选择而清除，少数自身反应性T淋巴细胞可逃避阴性选择到达外周淋巴器官，这些潜在的致病性自身反应性T淋巴细胞能识别自身抗原并发生克隆扩增。针对这些自身反应性淋巴细胞，机体有多种机制抑制其反应性，从而维持自身外周免疫耐受。

自身反应性T淋巴细胞经APC提呈自身抗原得到活化的第一信号，但如果APC不能提供相当强度的第二信号，T细胞会被诱导凋亡。如自身抗原激活的B细胞缺失T细胞提供的辅助信号，也将发生诱导性凋亡。

如果自身抗原表达水平很低，不能有效活化相应的T或B细胞，即发生免疫忽视。

仅有第一信号而无第二信号时，自身反应性T细胞处于克隆无能状态，易发生凋亡被克隆清除。B细胞对TD抗原应答时，如果自身抗原特异性T细胞处于失能状态，则对应的B细胞就不能被有效活化而易于凋亡。

包括CD4 ⁺CD25 ⁺Foxp3 ⁺Treg细胞、调节性B细胞、调节性DC和髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）等具有负调节作用调节细胞。

抑制性细胞因子如IL-10和TGF-β等。

免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答，如脑、眼前房和胎盘等。

答：在某些内因和外因诱发下，自身耐受状态被打破，机体对自身抗原产生异常的免疫应答，造成了自身细胞破坏、组织损伤或功能异常，最终导致自身免疫病（autoimmune disease，AID）的发生。

生理情况下如果自身抗原的质或量的变化进程过快，破坏了免疫系统和自身组织间的协调性，或者理化等因素引起抗原性质的改变，导致病理性免疫应答，可发生AID。

其中包括了生理性中枢免疫耐受机制障碍；淋巴细胞正常凋亡机制发生障碍；生理条件下抑制状态的淋巴细胞克隆去抑制；调节性T细胞功能失常；细菌性超抗原直接活化自身反应性T、B细胞和APC，对隐蔽抗原表位产生应答。

如外伤引起隐蔽抗原的释放、感染病原体与自身抗原的共同抗原决定簇、MHCⅡ类分子的异常表达等。

答：T细胞在胸腺发育过程中接触自身抗原，从而形成中枢耐受。诱导中枢耐受的自身抗原分为两类：一类普遍存在体内各组织细胞，另一类只在特定组织表达。自身免疫调节因子（autoimmune regulator，AIRE）作为一种转录调控分子，可驱动很多原本仅在外周组织表达的自身抗原（如胰岛素、甲状腺球蛋白等）在胸腺髓质上皮细胞（medullary thymic epithelial cells，mTEC）异位表达。这些异位表达的自身抗原可直接由mTEC递呈给胸腺T细胞，或者在mTEC凋亡后由胸腺DC摄取并交叉递呈给胸腺T细胞，进而诱导自身反应性T细胞的凋亡和克隆清除。AIRE基因缺陷导致mTEC不能异位表达组织特异性抗原，针对这些自身抗原的T细胞得以逃脱中枢免疫系统的阴性选择，进入外周T细胞库，并最终引起自身免疫病。

答：在慢性感染和肿瘤患者中，常因缺乏活化型共刺激分子和细胞因子或者Treg水平的异常升高，导致机体对感染的病原体和肿瘤抗原不产生特异性免疫应答，最终产生病理性免疫耐受。所以针对慢性感染和肿瘤患者，可采用以下措施打破免疫耐受，激发免疫应答：

利用针对CTLA-4、PD-1等分子的封闭抗体阻断这些负向调节分子对免疫应答的抑制作用。在肿瘤免疫治疗的临床试验中，该方法取得疗效。

采用共刺激分子（CD40、4-1BB、GITR及OX-40等）的激动性抗体可以增强抗原特异性的T细胞应答。

利用抗CD25抗体，可以部分去除体内的Treg细胞，增强免疫应答。

未成熟DC可诱导免疫耐受，应用免疫佐剂和刺激TLR的分子可促进DC的成熟，上调细胞表面MHCⅡ类分子和共刺激分子的表达，使得耐受信号转变为激活信号。

IFN-γ诱导巨噬细胞产生的IL-12可促进Th1细胞分化和功能，增强迟发型超敏反应及效应CTL产生。肿瘤细胞常产生TGF-β，抑制免疫应答，抗TGF-β抗体可能具有治疗作用。

答：器官移植可使许多脏器衰竭的患者获救，但同种异体免疫排斥现象使移植物难于长期存活。传统使用免疫抑制剂延长移植物存活，但免疫抑制剂的非特异抑制所带来的副作用（如发生感染性疾病、自身免疫病、肿瘤的风险）仍有待解决。因此，通过建立有效的移植免疫耐受，使受者免疫系统对同种异体移植物抗原特异性无应答，但对其他抗原的应答保持正常。诱导受者产生移植耐受的机制十分复杂，随着分子免疫学的研究进展，发现某些天然免疫分子与免疫活性细胞接触后能够诱导免疫细胞的凋亡，在形成局部免疫耐受的同时又不会造成全身性免疫抑制，这对克服移植排斥有重要意义。例如，CTLA-4可通过阻断共刺激信号使T细胞无能，诱导免疫耐受；IL-4是Th2型细胞因子，能诱导免疫应答向Th2方向偏移，促进耐受形成；IL-10也是抑制性细胞因子，可通过抑制宿主抗原提呈细胞抑制免疫应答；过继输注Treg细胞可抑制同种移植物排斥反应，诱导移植物长期耐受。因此，免疫耐受机制成功应用于临床移植免疫，是防止器官移植物排斥反应，延长移植物存活时间的理想策略。但目前研究多处于实验研究阶段，尚未能在临床应用。