是痴呆最重要的危险因素,包括AD和VaD均是如此。65～85岁以上,年龄每增加10岁,AD患病率呈指数级增长。

AD具有家族聚集性,至少有1位一级亲属为痴呆者,患AD风险为对照组的3.5倍。我国学者也证实调整混杂因子的影响后,一级亲属的痴呆家族史与AD发病相关联。

经Meta分析显示,白种人中携带1个或2个ApoEδ4等位基因的AD发病风险分别是δ3纯合子的3倍和14.9倍,而且该等位基因与AD早发相关。国外研究32%～45%的AD患者携带ApoEε4等位基因,国内报道的ApoEε4基因频率为13.3%～28.0%。已经发现携带1个或2个ε4等位基因者相对于ε3纯合子β淀粉样斑块增多,而且较非痴呆者脑内Aβ沉积较多。此外,ApoE等位基因可以和血管性危险因素相互作用,增加AD的患病风险。相同的结果也在VaD中被证实。而Apo Eε2等位基因与低胆固醇水平相关,携带任何一个ε2等位基因者较纯合子发病风险降低30.0%。已经确认APP、PS1和PS2基因中1个及1个以上基因突变可以导致家族性早发性痴呆,但这些突变所导致的痴呆只占所有AD的1%。

荷兰鹿特丹市研究发现直至较大的年龄AD患病率在两性中无差异,但是90岁以上组,女性AD高于男性组。而VaD发病率中男性组在所有年龄段均高于女性组。基于我国北京、西安、上海市和成都市4地区的调查,发现以年龄分层后女性AD患病率高于男性;VaD患病率低于男性;但是经过年龄、文化、地区和职业等人口统计学因素调整后发现,无论是AD还是VaD性别间均无统计学差异。

在30%单次重度头部外伤后死亡者脑中发现Aβ聚集,而这些患者有较高频率的APoEe4等位基因,所以脑外伤与AD发病的关系可能受Apo Ee4的修饰而发生改变。

文化程度高的个体AD的发病率较低,提示文化程度高的个体认知功能保留较多,可以推迟疾病的发生,但是不能防止最终不发生痴呆。国内研究也证实,调整混杂因素后,高教育水平是AD的保护因素,相对于文盲,小学、中学和中学以上文化程度可以降低AD的患病率,但是高教育水平与VD无相关性。

北欧最近的研究发现从事商品生产的体力劳动者AD或痴呆的风险最高,调整其他混杂因素后结果不变。国内研究显示相对于工农劳动者,从事专业技术职业、商业和服务业者中患AD的比例相对较低,同时也发现从事专业技术职业者中患VaD相对较少。

国外研究证实,东亚居民和非洲裔美国人VaD发病率较高。我国研究显示AD的总患病率和年龄调整率在东西部地区无明显差异,但是交互研究发现相对于东部地区,西部地区AD的患病率随年龄的升高而迅速增长。北方地区老年人VaD患病率是南方地区的2.5倍;交互研究发现相对于南方地区,北方地区VaD的患病率在最大的两个年龄组有所降低,提示年龄相关性的南北差异。相对于居住在城市的居民,居住在农村并非是AD或VaD的危险因素。我国AD的分布无种族差异,相对于汉族,少数民族呈现较低的VaD患病率,可能与少数民族研究较少,而且汉族人群中脑动脉粥样硬化危险因素高有关。

MCI向痴呆和AD的平均年转化率分别为14.1%·年和8.0%·年。认知正常受试者向痴呆和AD的平均年转化率分别为1.6%·年和1.1%·年。MCI转化为痴呆或AD的相对危险性分别为认知正常者的9倍和6倍。

许多病例对照研究证实,绝经后使用雌激素替代治疗者AD发病风险降低。然而有研究报道联合应用雌激素和孕激素并没有降低65岁及以上妇女认知功能下降,却使心脏病、卒中、乳腺癌和血栓性静脉炎风险增大。

脑梗死、高血压、糖尿病、高血脂、血浆同型半胱氨酸增高、代谢综合征、脂类摄入和肥胖等卒中危险因素与VaD相关已经研究较多。近年来这些因素与AD的关系报道日益增多。动脉粥样硬化可能为AD的血管性危险因素,因为治疗高血压可以降低包括AD、VaD和混合性痴呆在内的痴呆的患病风险。例如长期给非洲裔美国人应用抗高血压药物可以减少认知功能损害风险达38%,他汀类降脂药物可以降低AD的风险。糖尿病和胰岛素抵抗不仅作为重要的血管性危险因素,而且发现胰岛素可以通过抑制胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme,IDE)的活性和增加炎症因子的水平使Aβ清除和转运减少。其他与VaD相关的血管性危险因素还有卒中病灶部位及体积、卒中合并失语、卒中并发症、单纯收缩期高血压、高纤维蛋白原血症、充血性心衰、心房纤颤、心律失常和卒中复发等。

代谢综合征是VaD患病的重要危险因素,而炎症可能参与并有助于代谢综合征的损害作用。已经有研究证实,由炎症介导的患有代谢综合征的老年人认知功能损害风险增高。在AD脑中存在活化的小胶质细胞和炎症蛋白,血浆中一些炎症因子水平升高等都可以增加痴呆和AD的风险。20多项药物实验证实,非甾体体抗炎药(NSAIDs)和其他抗炎药物能延缓AD发生和进展,然而近年的研究结果却得出无效结论,有研究认为NSAIDs的保护效果源于AD发病许多年前的使用,而近期使用NSAIDs并没有保护效果。

有研究报道,长时间的体育锻炼与良好的认知功能相关。流行病学调查证实维生素E、维生素C和胡萝卜素可以降低AD发病风险,但是这方面研究也存在争论。国外研究证实经常阅读报纸、杂志,看电视和听收音机的老人4年后患AD的风险降低64%。国内研究发现参加娱乐活动可能是AD的保护因素,重大不良生活事件可能是AD的危险因素,结果尚待进一步研究。国外关于吸烟与AD的关系存在争论。有研究发现,50岁以上吸烟量为(0.1～9.9)包/年,在AD组中的比例低于其健康对照组的比例,吸烟量>10包/年者的OR值为0.59,提示吸烟有保护作用;另一方面,吸烟和血管事件之间存在反向交互作用,吸烟通过影响血管事件增加罹患AD的危险性。饮茶可以减少血管事件和减少AD的发生。国外研究提示,中小量饮酒特别是葡萄酒可降低患AD的危险性。中年人经常食用鱼(鲑鱼、金枪鱼、鲱鱼或沙丁鱼)可以降低认知损害的风险,推测可能是通过降低脑血管病风险和抗炎而起作用。

多年来,许多研究支持重金属铝与AD发生相关,但是也有相反的观点。与此类似铁、汞、钆、铅、锌和铜是否增加AD风险均未得出一致性结论。另外暴露于杀虫剂和电磁场与AD关系同样存在争议,有待于进一步研究。

中国社会迈入老龄化已经成为现实,再加上独生子女家庭的格局,痴呆必将对社会造成巨大的负担。要营造一个健康的老龄社会,现有的医疗模式需要改革,要加快建立针对痴呆人群的专门医疗和护理,加强保险等社会保障力度。此外,还要完善社区服务,加强宣传教育,对可以干预的痴呆危险因素加以干预,从而为家庭减轻负担,让痴呆老人早日走出疾病困惑的阴影。

1906年德国学者阿尔茨海默首次报道老年性痴呆病例,从此揭开了人类对痴呆研究的序幕。痴呆研究已从早期简单的临床观察发展到目前以神经病理学、神经生物学以及分子遗传学等多种手段针对痴呆的病因、病理、生化特征、发病机制、临床表现、诊断及治疗进行全面研究的崭新阶段,并在上述领域取得一系列重要进展,促使痴呆病因学呈现跨越式进展,痴呆病理及分子机制渐趋清晰。国际化可操作性诊断标准的使用和疾病分类系统的建立,把痴呆的诊断和鉴别诊断提高到了一个新的水平。全球对痴呆危害性和预防重要性的认识日渐提高,以疾病预防为主导的新型疾病认识观念冲击着神经科学中的各个领域。围绕痴呆的早期预防和治疗,新近提出了“轻度认知损害(MCI)”和“血管性认知损害(VCI)”等新概念,这是近十年来痴呆概念中的新热点,主要是针对世界上发病率最高的两类疾病“AD”和“VaD”。痴呆早期的可治疗性,使得人们对痴呆前疾病的早期病理改变更为关注。世界对痴呆研究的重视也极大地改善了与痴呆有关的医疗保健服务。

痴呆研究的方法和手段日新月异。从最初的大体病理到分子病理、基因诊断。从CT成像到磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像(functional-MRI)、正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)以及单光子发射计算机断层显像(SPECT);可用于治疗的药物逐渐增多,从最早的胆碱酯酶抑制剂到谷氨酸受体拮抗剂、分泌酶抑制剂以及尚有争议的β淀粉样蛋白(Aβ)免疫疗法,这些都极大地推进了痴呆临床诊治水平的提高和发展。

然而欣喜之余,却不得不无奈地面对这样一个尴尬的事实:一方面,随着全球老龄化问题的到来,无论是发达国家还是发展中国家,痴呆的发病率、患病率和病死率都在快速增长;另一方面,现有医疗科技水平仍无法根治痴呆,甚至还极少有药物能阻断其病程,目前的治疗还仅停留在对症处理上。由此而导致的疾病经济负担和社会问题日益严重。不仅事关痴呆患者亲属及家庭,而且给整个社会乃至一个国家的发展都带来了难以估量的影响。在临床实践中目前主要面临以下问题:①现有的诊断和治疗仅仅限于痴呆发病和临床出现明显症状时,而不是预防和超早期诊断。MCI及VCI与痴呆的相互关系及病程演化仍有许多问题有待阐明;②对于痴呆的诊断,很大程度上还依赖于常规的影像学检查和采用诸如简易精神状态检查(MMSE)量表进行神经心理的评估,但其特异性和敏感性均不尽如人意,迫切需要开发更敏感的诊断手段和方法;③现有以胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂为主的促智药物在全面、有效改善痴呆患者的临床症状方面尚力不从心。尤其对痴呆行为和精神症状(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD)的治疗效果无法令人满意,常需抗精神药物的干预。因此新兴抗痴呆药物的研发仍然任重而道远。