作　者： 莫斌峰 王群山

作者单位： 上海交通大学医学院附属新华医院心内科

心房颤动（房颤）是一种最常见的心律失常，可导致多种严重并发症，包括脑卒中、心力衰竭、心肌缺血等，给家庭和社会带来巨大的经济负担。目前房颤管理的重点集中在房颤治疗及并发症的预防，包括节律控制、心率控制和预防卒中。随着介入治疗（射频消融、冷冻消融、左心耳封堵）的发展和新型口服抗凝药物的问世，针对房颤的治疗成为业界关注的热点，器械治疗和房颤抗凝每每成为大型会议的热点。但是，一个疾病最本质的问题，病因和预防，相比之下明显不足，基本处于被遗忘的角落。房颤作为一种慢性的疾病，会随着不良生活习惯、年龄、潜在心血管疾病等因素的发展而产生、加重、最终恶化，目前备受关注的治疗方案本身并不能减少房颤发病率。

临床上房颤的发生除了少数有遗传相关、甲状腺功能亢进、心脏瓣膜疾病等有明确的病因外，大部分没有明确的单一病因。早年的流行病学观察研究发现高龄、高血压、心力衰竭、冠心病和糖尿病可能合并较高的房颤发生率，被称为房颤的危险因素 ^［1］。近些年来，一些其他可改变的危险因素也逐渐被认识到，包括肥胖、睡眠呼吸暂停综合征（OSA）、酗酒、体育锻炼等。这极大地丰富了房颤预防的内涵，将房颤预防从控制相关心血管疾病扩展到改变生活习惯。而其中这些可改变的危险因素的相关研究的开展为房颤预防积累了循证医学依据 ^［2］。上述危险因素的控制和改变除了有利于普通人群的房颤预防外，对于已发生房颤的患者及时纠正、排除这些因素可能有利于治疗及疗效的长期维持。

房颤机制研究不断进展，其中的心肌重构、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、炎症因子和氧化应激等机制 ^［3］的阐明，使针对这些房颤机制的药物研究得以开展，为房颤的药物预防提供基础。这些预防药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、他汀类、多不饱和脂肪酸、糖皮质激素等。如果将房颤预防的概念向外延伸，又可以包含预防房颤病程进展以及预防房颤消融术后复发。房颤从阵发性进展为持续性或永久性房颤，卒中、心梗、住院率和死亡率将会大大增加 ^［4］，所以预防房颤的进展也有着重要的临床意义。此外，房颤消融术后的复发因素除了手术本身外，房颤相关的危险因素控制及非抗心律失常药物应用也有着重要的地位。

因此，本文介绍房颤预防相关进展，主要包括预防房颤的发生、进展及复发。具体内容按照可改变的房颤危险因素控制和针对房颤相关机制的上游药物治疗两方面分别就国际和国内研究进展进行综述。

肥胖与房颤有密切联系，研究表明肥胖是房颤的独立危险因素，可使房颤的发生风险提高20% ^［5］。动物实验研究发现过度肥胖导致心房重构可能是其中的机制，肥胖可增加左心房体积及纤维化程度，降低心房电传导速度，增加电传导的各向异质性，从而增加自发房颤和可诱发房颤的发生率 ^［6］。房颤是一个缓慢进展疾病，肥胖在房颤从阵发性进展到持续性的过程中也扮演着重要的角色。一项纳入3248例阵发性房颤患者的纵向队列研究发现，在校正了年龄和性别之后，体重指数（BMI）是预测房颤进展为永久性房颤的独立危险因素（HR 1.04，CI 1.03-1.06； P<0.0001） ^［7］。与正常 BMI（18.5～24.9kg/m ²）相比，肥胖（30～34.9kg/m ²）和严重肥胖（≥35kg/m ²）的患者房颤进展的风险分别为1.54倍（ P=0.0004）和1.97倍（ P<0.0001）。肥胖不仅增加普通人群的房颤发病率，而且还增加心脏外科术后房颤发生风险以及射频消融术后的复发风险。近期的一项荟萃分析发现，BMI每增加5单位就会增加10%心脏术后的房颤发生风险以及13%的房颤消融术后复发风险 ^［8］。

针对肥胖的病因治疗，即控制体重，适当锻炼，可以明确地减少房颤负荷，改善房颤症状。近期一项随机对照研究表明，在合并症状性的阵发性房颤的肥胖患者中，管理体重组相比对照组，体重明显减轻（14.3kg比3.6kg），相对应的房颤负荷评分，房颤症状严重程度评分，房颤发作数，房颤发作时间都明显减少 ^［9］。有趣的是，还有研究表明减少体重不仅可以长期有效地减少房颤负荷，而且体重减少与房颤负荷减少是剂量相关的 ^［10］。该研究中，患者体重减少超过10%与体重减少3%～9%及<3%相比，不再发作房颤的概率为6倍多（95%CI 3.4～10.3， P<0.001）。但是对体重波动大于5%的患者，该好处会被抵消，相对的，反而增加了2倍的房颤再发作的风险（95%CI 1.0～4.3， P=0.02）。与单纯的体重变化相比，证据表明即使在超重患者中，积极体育锻炼可以少量减少房颤发作风险 ^［11］。所以相对体重减轻本身，通过锻炼使心肺耐力增加可能更重要。近期的一项研究发现，无论是否采用节律控制策略，心肺耐力都与房颤发作的风险相关 ^［12］。在该研究中，心肺耐力增加明显的患者中，无论是房颤负荷还是症状的严重程度都有明显下降。所以通过运动控制体重的同时增加心肺耐力可能是预防房颤的一个好方法。

OSA与房颤的相关性已有较多研究所证实，房颤患者中OSA的发病率高达21% ～74% ^［13］。近期的一项研究纳入6841例OSA患者，经过平均11.9年的长时间随访证实，呼吸暂停低通气指数（AHI）>5/h和氧饱和度<90%的时间可以独立预测房颤发生 ^［14］。事实上，睡眠质量与房颤关系非常密切，有研究发现单纯的睡眠质量差就可增加房颤风险 ^［15］。该研究发现有房颤的患者夜间频发觉醒较多（OR 1.47；95%CI 1.14～1.89； P=0.003），而且在普通人群中夜间频发觉醒会增加33%的房颤发生风险（HR 1.33；95%CI 1.17～1.51； P<0.001）。通过多导睡眠仪监测的患者中，快速眼动睡眠每降低一个点的标准差则患房颤的风险增加18%（HR 1.18；95%CI 1.00～1.38， P =0.047）。失眠作为一个常见的睡眠问题，也会增加36%的新发房颤的风险（HR 1.36；95%CI 1.30～1.42， P<0.001）。OSA导致房颤发生的机制并不完全清楚，对OSA合并房颤患者行电生理检查提示，OSA可能是通过促进心房重构，使得心房电压降低，广泛电传导异常和窦房结恢复时间变长，从而促进房颤的产生 ^［16］。此外，OSA对房颤消融手术也有较大影响。一项荟萃分析纳入6项研究共3995例患者发现，合并OSA的患者房颤消融术后的房颤复发风险升高25% （RR 1.25，95%CI 1.08～1.45， P= 0.003） ^［17］。

有研究表明通过持续性正压通气（CPAP）治疗OSA的同时可以帮助房颤患者电复律后窦性心律的维持，以及预防射频消融的术后复发 ^［13］。最近的一项荟萃分析纳入1217例合并OSA的房颤消融患者，发现CPAP治疗组相对于非CPAP治疗组，房颤复发风险明显下降（RR 0.60；95%CI 0.51～0.70； P<0.0001），而且CPAP治疗还可以明显缩小左房直径，提高左室射血分数 ^［18］。

饮酒与心血管疾病的关系已经有较多文献报道，饮酒因素一直以来并没有被向吸烟一样彻底摒弃，主要就是量的问题。大量饮酒肯定增加房颤的发生风险，那么适量饮酒和少量饮酒呢？一项大规模的前瞻性研究为了评价饮酒量与房颤的关系，纳入共79019例，随访超过12年 ^［19］。研究发现，与那些<1杯/周（12g酒精/杯）的参加者相比，1～6杯/周、7～14杯/周、15～21杯/周和>21杯/周的参加者患房颤的相对风险分别为1.01倍（95%CI：0.94～1.09）、1.07 倍（95%CI 0.98～1.17）、1.14 倍（95%CI 1.01～1.28）和 1.39 倍（95%CI 1.22～1.58），这说明即使适量饮酒也会增加房颤风险。另一近期的荟萃分析发现，大量饮酒明显增加房颤风险（HR 1.34，95%CI 1.20～1.49， P<0.001）；适量饮酒在男性中增加房颤风险（HR 1.26，95%CI 1.04～1.54， P=0.02），但在女性中却不增加风险（HR 1.03，95%CI 0.86～1.25， P=0.74）；而少量饮酒（最多1个标准杯的酒精量/天）与房颤发生并无直接关系（HR 0.95，95%CI 0.85～1.06， P=0.37） ^［20］。在房颤消融术后的患者中，研究发现戒酒者、中等量饮酒和大量饮酒患者房颤消融成功率分别为81.3%、69.2%和35.1%，饮酒量也是房颤消融后复发的危险因素（HR 1.579；95%CI 1.085～2.298， P=0.017） ^［21］。所以少量饮酒（控制在 <1个标准杯 /天）或者不饮酒不仅可预防房颤发生，对于房颤消融患者也可预防术后复发。

在我们通常的认知中，咖啡和茶饮料会导致心悸，会引发各种心律失常，因此咖啡因对房颤来说一直被认为是“不好的”。但是荟萃分析研究发现，咖啡因可以减少房颤风险（RR 0.90；95%CI 0.81～1.01， P= 0.07） ^［22］。亚组分析咖啡因带来的好处还是剂量相关的，低剂量咖啡因摄入降低11%的房颤风险，而高剂量摄入降低16%房颤风险，呈现每增加300mg/d咖啡因摄入降低6%的房颤风险的相关现象。最近的一项研究纳入1475例参与者，随访12年，同样论证咖啡因的摄入可降低房颤的发生风险 ^［23］。此外还有一些更早的研究也表明咖啡因在房颤预防中的作用，但不管怎样，临床实践中房颤患者却还是常常被告诫少喝咖啡或茶。咖啡因可能对房颤预防有一定的作用，但仍需要无赞助的高质量随机对照研究来证实。

通常体育锻炼被认为可以减少包括房颤在内的心血管风险，但是事实上不同的锻炼强度导致的结果是大相径庭的。Karjalainen等 ^［24］最早发现长期大量的耐力运动与房颤高发的关系。他们经过超过10年随访，发现野外定向爱好者中房颤发生率为5.3%，匹配的普通人中发生率仅为0.9%，定向运动爱好者与匹配的普通人群相比房颤的相对风险为5.5倍（95%CI 1.3～24.4）。相反的，其他的一些研究表明适量的运动却可以减少房颤风险 ^［25］。这其中的原因可能是长期大量的运动会导致心脏出现病理生理学的变化，包括心脏自主神经和心肌的重构，适量运动却可以减少心血管危险因素从而减少房颤发生 ^［25］。所以从房颤预防而言，更推荐适量的体育锻炼，而非长期、大量的耐力锻炼。

高血压是最常见的心血管疾病，房颤是最常见的心律失常，这两种疾病常常合并存在，高血压也是房颤最常见的危险因素。在血压控制不佳的患者中，房颤的发生风险尤其显著。挪威一项纳入2014例健康男性，随访近35年的研究发现，与收缩压<128mmHg相比，基础收缩压≥140mmHg可导致1.6倍（95%CI 1.15～2.21）新发房颤风险，基础收缩压128～138mmHg可导致1.5倍（95%CI 1.10～2.03）新发房颤风险 ^［26］。此外该研究还发现基础舒张压≥80mmHg的参加者发生房颤的风险是<80mmHg的参加者的1.79倍（95%CI 1.28～2.59）。

已有研究表明降低血压可以明确减少房颤发生风险，但目前尚没有指南确定高血压患者预防房颤的最佳血压。一项纳入8831例高血压患者的研究发现，收缩压控制在31～141mmHg和≤130mmHg，与收缩压控制≥142mmHg相比分别减少24%（95%CI 7%-38%）和40%（95%CI 18%～55%）的风险 ^［27］。收缩压控制过高会增加房颤风险，收缩压控制过低却也会增加房颤风险。一项病例对照研究发现，与收缩压120～129mmHg相比，收缩压<120，130～139，140～149，150～159，160～169和≥170mmHg相对的房颤发生风险（OR）分别为1.99（95%CI 1.10-3.62）、1.19（95%CI 0.78～1.81）、1.40（95%CI 0.93～2.09）、2.02（95% CI 1.30～3.15）、2.27 （95%CI 1.31～3.93）和1.84（95%CI 0.89～3.80） ^［28］。同样的，在房颤射频消融术后的患者中，过低的血压并不减少房颤复发风险，反而增加低血压事件发生率。一项有关房颤消融的随机对照研究发现是实验组（平均收缩压123.2±13.2mmHg）与对照组（平均收缩压135.4±15.7mmHg）相比，房颤复发的风险并没有降低（HR 0.94；95%CI 0.65～1.38， P=0.763），但是低血压事件发生明显升高（26%比0%） ^［29］。

因此，高血压患者预防房颤，血压控制可能不能太低，亦不能太高，收缩压120～130mmHg可能是一个理想血压。此外，高血压导致房颤风险增加的机制主要包括心脏重构和RAAS系统激活。在制定高血压药物治疗时，选用改善心脏重构以及抑制RAAS系统的药物也可以起到积极预防作用。

糖尿病是除高血压外另一最常见的心血管疾病的危险因素。糖尿病与房颤的关系目前仍有一定的争议，不同的研究得出的结果并不一致。一项荟萃分析研究共包含1，686，097例患者发现糖尿病是房颤发生的危险因素，糖尿病增加将近40%的房颤风险（RR 1.39，95%CI 1.10～1.75， P<0.001） ^［30］。而 2009 年 Framingham 研究并没有发现糖尿病与房颤的统计学相关 ^［31］。近期丹麦一个全国性的队列研究可能可以解释部分原因，该研究共纳入5 081 087人，其中约5%患糖尿病，糖尿病患者房颤发生风险相对对照人群按照年龄分别为2.34倍（18～39岁）、1.52倍（30～64岁）、1.20倍（65～74岁）和 0.99倍（75～100岁） ^［32］。该研究说明糖尿病会带来更大的房颤风险，但是该风险在老年人不明显，在年轻人中显著。另一项病例对照研究不仅发现糖尿病可增加房颤风险，而且血糖控制情况与房颤的风险相关。与没有糖尿病的患者相比，糖尿病患者糖化血红蛋白控制≤7，7～8，8～9和>9，相对的房颤风险分别为1.06（95%CI 0.74-1.51），1.48 （95%CI 1.09～2.01），1.46（95%CI 1.02～2.08）和1.96（95%CI 1.22～3.14） ^［33］。这说明良好的血糖控制对预防房颤发生有着重要作用。

研究发现，在房颤消融的患者中，血糖异常患者相对血糖正常的患者，电压标测心房电压明显降低，激动标测心房总激动时间明显延长，说明血糖异常可对心房基质产生不利影响 ^［34］。同时，该研究还发现血糖异常的患者相较正常患者中，房颤复发率明显升高（18.5%比 8.0%， P=0.022）。

综上，糖尿病对房颤产生和房颤复发有着促进作用，良好的血糖控制可以减少风险，糖化血红蛋白控制≤7可能是一个不错的预防目标。

RAAS系统激活可引起细胞内钙浓度升高、细胞肥大、凋亡、细胞因子释放、炎症、氧化应激，并对离子通道和缝隙连接蛋白产生调节作用，促进心房结构重构和电重构，是房颤产生和维持的一个重要机制，临床和基础实验都证实RAAS系统抑制剂可通过减轻心房重构，降低部分患者的房颤发生风险 ^［3］。一项荟萃分析纳入了10项高质量随机对照研究，分析发现与使用钙离子拮抗剂和使用β受体阻滞剂相比，使用ACEI/ARB可明显减少房颤发生风险，相对风险分别为0.48（95%CI 0.40～0.58， P<0.00001）和0.39（95%CI 0.20～0.74， P = 0.005） ^［35］。近期的一项大型队列研究发现，ACEI和ARB对预防房颤的作用是相当的。该研究共纳入25 075例患者，随访7.7年，相对于不使用ACEI/ARB，使用ACEI（HR 0.53，95%CI 0.47～0.59， P < 0.001）和 ARB（HR 0.51，95%CI 0.44～0.58， P < 0.001）都可以预防房颤发生，并且多因素校正之后，ACEI和ARB对房颤预防作用差异并无统计学意义 ^［36］。

ACEI/ARB药物对房颤消融术后的影响并没有被证实，但是对于存在左室射血分数减低的房颤消融患者，有研究发现使用ACEI可以获益 ^［37］。在该研究中，左室射血分数正常（>45%）的患者使用ACEI和不使用ACEI射频消融的成功率相近（71%比74%），两者差异无统计学意义。但在左室射血分数减低的患者中（≤45%），不使用ACEI是房颤复发的独立危险因素（HR 1.7，95%CI 1.1～2.7， P= 0.026）。

炎症和氧化应激是房颤发生和发展的关键机制之一。他汀类药物抗炎抗氧化的作用使其在房颤预防中也占有一定地位。他汀类药物在一般人群中的房颤预防作用的研究结果表现并不一致，但是在心脏外科术后，他汀类药物可以有效预防术后房颤的产生，尤其是术后及早应用 ^［38］。

多不饱和脂肪酸具有预防或降低心血管疾病的作用。动物实验提示多不饱和脂肪酸具有一定的抗心律失常作用，部分临床试验也提示其对房颤的预防作用，但仍需更多有力的证据支持 ^［39］。糖皮质激素主要应用于心脏外科术后预防术后房颤发生，可减少26%～58%的术后房颤的相对风险，但是也会导致肺炎、尿路感染、消化道出血等问题，所以目前欧洲指南的推荐级别为Ⅱb ^［39］。

国内相关的研究开展相对较晚，更多的关注焦点还是房颤消融术后复发的相关因素的研究，针对普通人群的相关研究偏少，针对危险因素的干预性研究也相对偏少。汤日波等 ^［40］纳入369例房颤消融患者，发现超重和肥胖是房颤复发的独立危险因素。朱小芳等 ^［41］将合并OSA的房颤消融患者分为CPAP治疗组和无CPAP对照组，研究发现与对照组相比，CPAP治疗组房颤复发率明显减少（15.38%比45.16），同时左房内径减小，左室射血分数增加。师睿等 ^［42］发现大量饮酒者左房内径明显增大，饮酒是房颤消融术后复发的独立危险因素（HR 1.547，95%CI 1.108～2.161， P=0.010）。Lu 等 ^［43］发现在合并糖尿病的房颤消融患者中，糖化血红蛋白< 6.9 %的患者消融成功率为69.0%，而糖化血红蛋白≥6.9 %的患者消融成功率仅为46.8 %，两者差异有统计学意义（log-rank test， P= 0.004）。

房颤作为最常见的心律失常，近年来部分机制的阐明为药物进行上游治疗提供了基础，随着机制研究不断深入，相信会有更多的更针对性的上游治疗药物出现。而目前房颤预防实践最重要的还是危险因素的控制。虽然像年龄、遗传等因素不能改变，但饮食、饮酒、运动、体重控制等生活习惯可以潜移默化的改变，高血压、糖尿病等慢性疾病可以通过药物控制，从而达到房颤预防的目的。对于已经发生房颤的患者，进行上述危险因素的评估，及时改变或控制这些危险因素，也能有利于房颤的治疗及疗效的维持。

近年来的研究结果为房颤预防策略制定提供丰富的证据支持，但是我们可以看到房颤预防仍有很多不足：①一些危险因素的研究结论存在冲突，需要更多前瞻性随机对照的研究来论证；②对于已经明确的危险因素则需要更多研究来确定最优的控制方案；③上游药物治疗受限于房颤机制的研究不足，需要更多基础研究来确定更本质的治疗靶点。

国内的相关研究缺乏，很重要的原因之一就是我国人群的房颤相关数据的缺失。随着房颤中心在全国的推广，房颤人群数据库将不断完善，相信会有后续更多的国内房颤预防的相关研究报道。而随着房颤规范化治疗的普及，相信房颤预防会成为房颤节律控制、心率控制和抗凝治疗之外重要的组成部分。

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