以往强调“肾素-血管紧张素系统（RAS）在心血管疾病以及肾脏疾病的发生和发展过程中起着至关重要的作用”以及只要“阻断RAS就能够多环节、全方位地阻断心血管事件链”，但是ONTARGET（长期单独使用替米沙坦及与雷米普利联合应用的全球终点试验）研究中雷米普利和替米沙坦对RAS系统的双重阻断与单用雷米普利比较，并没有使慢性稳定性冠心病以及包括糖尿病在内的冠心病等危症患者，在降低主要复合终点事件方面进一步受益；虽然使新诊断的糖尿病、心房颤动以及心力衰竭的发生有所减少，但远不及一般的预测。临床上阻断RAS系统的另一个主要目的是延缓慢性肾脏病的进程，众多证据表明血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）对肾功能的保护作用比其他降压药物更好。ACEI和ARB两类药物都能减少尿蛋白，小型临床研究表明两药联合更好；据此判断两类药物联合应能更好地保护或改善肾功能，几乎所有的肾脏病专家和部分心血管专家一直持有此种观点，并在临床施行之。然而ONTARGET研究中两类药物联合反而使低血压反应、肾功能和心绞痛恶化、因心绞痛住院和需要做血管重建术事件有所增加。

就在人们认为双重阻断RAS系统使高危心血管病患者需要透析的比例极少而不以为然时，2008年8月又发表了ONTARGET研究的肾脏分支研究。该分支研究表明，ACEI联合ARB组的主要肾脏病预后事件（透析、血肌酐翻倍以及死亡的联合终点）和次要肾脏病预后事件（透析、血肌酐翻倍的联合终点）发生的风险均明显高于单用ACEI组（ P=0.037和 P=0.038）。联合治疗组估算的肾小球滤过率每年减少6.11ml/min，远高于ACEI组（每年减少2.821ml/min）和ARB组（每年减少4.12ml/min）。

ONTARGET研究的这些重要发现，给我们带来了很大的困惑和进一步的思考。为什么对RAS系统双重阻断的结果令人失望？就人们目前的认识水平要回答这一问题还十分困难，因为RAS系统对于疾病的病理生理的调控作用太复杂。实际上，人们并不清楚AngⅡ长期兴奋AT ₂、AT ₃以及AT ₄受体究竟利大于弊，还是弊大于利。虽经大量的临床试验证实ACEI或ARB对于糖尿病肾病患者具有良好的肾脏保护作用，但直至ONTARGET研究之前，还缺乏在Ⅲ期和Ⅳ期慢性肾病患者中长期联合使用ACEI和ARB的安全性资料。与ONTARGET研究十分类似，一项于2007年发表的荟萃分析结果表明，联合应用ACEI和ARB，可使心肌梗死后左心室功能不全患者的有症状低血压和肾功能恶化的发生分别增加1.48倍（95%可信区间1.33~3.18倍）和1.61倍（95%可信区间1.31~1.98倍），可使慢性心力衰竭患者上述两项并发症发生的相对风险分别增加1.5倍（95%可信区间1.09~2.07倍）和2.2倍（95%可信区间1.59~2.97倍）。