第3节　疾病中医证候分类的应用

病证结合作为中医学和中西医结合医学临床实践的主要模式，这种疾病证候分类方法应该得到广泛的科学应用。

一、为中医临床疗效评价提供了更合适的方法学支持

辨证论治是中医理论的核心，证候分类是中医临床诊断的主要方法。建立在辨证基础上的论治是数千年来展示中医疗效的前提，脱离了证候分类思维来评价中医临床疗效无疑是不能得到客观、公正、科学结论的。在当前的中医临床评价研究中，中医证候分类思维没有得到充分体现。现有中医临床评价思维模式脱离了中医辨证论治的思维模式。一些国际上发表的中医药临床疗效系统评价结论指出，需要更多的证据支持中医的临床疗效^{［22，23］}，其主要原因是：评价过程只是从现有临床评价方法出发去发现一种治疗方法的有效率，没有认识到疾病的中医疗效与疾病中医证候分类密切相关，中医临床疗效评价与中医辨证论治理论思维模式相关。因此，对疾病进行证候分类，开展基于疾病证候分类的中医临床评价研究是中医临床研究的重要途径和方法。证候分类作为辨证论治理论的核心内容，是中医临床诊断、治疗的主要依据；疾病分类作为现代生物医学的本质，是现代医学诊断、治疗疾病的基础。二者都作为健康状态的分类方法，又都对临床具有现实的指导作用，他们之间一定有内在的关联性和互补性。因此，以某一特定疾病为基础开展疾病中医证候分类研究，是中医临床疗效评价研究的重要内容^［24］。

任何一种治疗方法，不管是临床的中药处方或组合的中成药，还是单一的西药或多个西药的组合，或是中西药物的组合，其结果肯定是部分有效、部分无效。目前，有效无效的评价是根据疾病诊断标准中所含指标的改善程度，即疗效评价标准来判断，并没有包含非疾病诊断相关的临床信息，如非疾病诊断相关的主观症状、舌脉象、基因组和蛋白质组学信息。由于该疗效评价标准得到广泛的应用，基于非疾病诊断临床表现，包括基因组学和蛋白质组学信息来修改这些标准，或者说证明这些信息与疗效评价指标之间具有关联关系，都需要进行大量的基础研究工作。

如我们运用证候分类理论，利用回归分析、神经网络分析、决策树分析等方法，对比分析有效与无效病例的中医证候信息特征，发现中医治疗方法对于非类似虚证的类风湿关节炎患者更有效（见表1-7），而西药组合疗法更适合于类似寒证的类风湿关节炎患者（见表1-8），这些结果为通过中医证候分类寻找适应证提高中医药临床疗效提供了依据^［25-28］。

同时，我们利用因子分析的方法对各患者治疗前及治疗后（24周）证候类型进行分类，与“寒因子”相关的病例归类为寒证，其余均为非寒证。以ACR20为疗效评价标准，对不同证型中西医治疗方案的疗效进行比较。结果显示：中医及西医治疗方案在患者证候类型发生改变的情况下，其临床有效率也发生改变，具有统计学意义（见表1-9）。提示中医证候理论与疾病的治疗具有相关性。类似的研究结果在SARS临床研究中也得到证实^［28］。

此外，疾病中医证候分类的相关研究显示，药物的疗效不仅取决于药物本身，还取决于药物适用的证候——即不同的人群。不同证候的人群由于生理差异，对于疾病的发展与药物的作用也有不同的影响。因此，对于中医药疗效的评价不仅要立足于药物本身的评价，还要考虑到证候分类在疗效评价中的重要作用。只有选择了正确的证候，在此基础上对疗效进行衡量，才能客观、正确的对中医药临床疗效进行正确评价。而得到不同药物适合的患者群是解决这一问题的关键，是对中医和中西医结合疗效进行客观评价的基础。根据研究，我们认为，开展多次临床试验通过证候信息寻找适应证是提高中医疗效的重要方法。中药的适应证根于临床的辨证论治，根于对于该疾病的中医证候分类。中医治疗方案的临床疗效评价如果只利用疾病诊断分类方法和疗效评价方法，其疗效可能不及西药治疗，因为临床评价研究中没有体现中医辨证论治思维，没有对疾病进行科学的证候分类。因此，通过多次临床试验，探索基于疾病证候分类的药物适应证是开展中医临床疗效评价、提高中医临床疗效的重要方法^［29-31］。从一种治疗方法治疗后出现的有效与无效人群的差别之中找到中医证候分类规律才是中医辨证论治的重要体现；将从该差别中找到与疗效相关的要素列入纳入和排除标准，进行再次临床验证试验，追求中医治疗适应证的针对性是中医辨证论治临床疗效评价的主要方法。目前我们正在前期获得适应证的基础上，开展基于中医证候分类的中医治疗类风湿关节炎第二次临床试验研究。希望通过多次反复临床试验，获得中医治疗的精确适应证，从而对中医疗效进行正确评价。

需要指出的是：虽然证候分类研究与疾病诊断的结合使得证候分类结论更具有可操作性，但当证候分类与疾病诊断和药物干预一起进行研究，其结果将使得证候分类更具有使用价值（例如上述提到的中医治疗方案更适合类似虚证的患者，西医方案更适合类似寒证的患者）；此外，疾病证候分类不仅有助于找到中医治疗方案的适应患者，同时也能帮助找到西医治疗方案的适用患者。

二、有助于中医临床客观标准的规范

进行疾病中医证候分类临床疗效评价的主要目的之一就是规范标准，提高疗效。疾病证候分类源于临床，在经过验证与评价之后又可以有效的指导临床。并且，在传统中医学层面上是唯一的指导性理论。因此，明确不同疾病证候分类的标准，是对规范中医、中西医结合临床治疗，提高疗效的重要手段。

目前，有关疾病证候分类标准的制订，多是建立在应用传统分析方法总结经验的基础上。证候分类标准的传统形成过程大致可以概括为：从临床经验出发，在积累经验的基础上，经过分析和理论总结，形成相关的标准。这一过程不仅受主观因素影响较大，而且总结的方法又没有随现代科学进步而变化，缺乏科学统计方法的支持。与西医学疾病现有标准相比，疾病证候分类标准不易统一，缺乏整体完善性，不容易推广。西医学标准的制定，其信息来源是明确的——主要从客观诊断结果入手；产生标准的途径也是明确的——从病因病理病位和疗效评价等入手，这些都具有可靠的重复性。但是，西医学对于患者主观症状缺乏足够的重视，导致对疾病的治疗存在一定局限。而证候分类学标准制定的主要信息来源也是明确的——以患者主观症状为主；产生标准的途径也是明确的，从个人经验总结和个人对经验的主观判断等入手。因此，可重复性较差，难于客观化。而将疾病与证候分类相结合进行标准制定，不仅可以弥补西医学缺乏主观症状支持的不足，又可以克服中医证候分类缺少客观标准的缺点，使疾病证候标准的制定成为可能。同时，现代临床研究的方法为此也提供了有力的支持。 临床经验的整理方法已从原来的个体化、参照式的收集整理转到现在的比较规范的临床试验设计，为证候分类标准的重新制订提供了可靠的方法学支持。证候分类的标准应该随着临床经验收集办法的改进而完善。同时，标准也一定要随着社会环境、健康环境变化而不断完善。需要结合中医学对临床症状的认识，利用现代流行病学方法、疗效评价方法、基因表达谱研究方法等多种方法，在科学数据的基础上引入信息分析及数理方法，对主要证候症状进行客观化研究，使其可测量。并且，开展主观症状在疾病个体化发生发展、诊断治疗过程中的作用的研究，重视主观症状对疾病证候分类的影响。

因此，运用疾病证候分类方法进行中医、中西医结合标准的制定，在此基础上，将证候分类具体化、客观化，从而指导疾病的治疗，对医学是一个革命性的突破^［32］。

三、有利于对中药药效进行正确评价

中药药效评价是中药现代化研究中的重要内容，只有建立基于疾病中医证候分类理论的中药药效评价研究思路和方法，才能提高中药药效评价的针对性，显示中药临床基于中医证候运用的特色和优势，提高我国中药新药的创制水平。

中药的临床应用建立在辨证的基础上，因此其药效评价也应该建立在中医证候分类基础之上。利用成熟疾病动物模型，明确其证候特征，是中药药效评价研究的关键问题。对比分析中药治疗后有效和无效动物的生物学特征，是阐明中药药效作用的重要途径。建立基于中医证候分类的中药药效评价研究方法，将有助于从中医理论出发提高我国中药研发水平。

在证候分类基础上，方证相应，中药才能产生确切疗效。方证相应是中药发挥疗效的前提和基础。方证相应即根据证候而立法选药、配伍组合而成方剂，使之与证候之间有着内在对应性，即“有是证则用是方”，这是中药发挥疗效的关键。因此，中药的运用与中医证候分类密切相关，中药药效作用一定是在特定证候情况下才能展示。因此，中药药效评价应建立在“证候分类”之上，对比分析中药治疗有效和无效动物的生物学特征，是阐明中药作用机制科学内涵的重要途径。我们以往研究选择针对不同证候的6种方剂，利用胶原免疫性关节炎（CIA）动物模型，系统对比观察了其作用机制，虽然其疗效与西药对比均有一定差异，但各自有作用特点^［33］：补肾祛风法主要表现为修复骨质；宣发膜原法主要表现为调节Th1和Th2免疫反应的不平衡；补脾祛湿法主要表现为调节免疫；通络化瘀法主要为调节细胞因子的节律；调和营卫法重点则是调节黏膜免疫；清热解毒法主要表现为免疫抑制。在此基础上，提出了中药治疗类风湿关节炎药效学规范。发现的中药复方治疗免疫性关节炎的肠道黏膜免疫途径和细胞因子节律调节途径，开辟了中药治疗类风湿关节炎新的药效研究途径，推动了中药药效评价研究。提示中药药效评价应该以帮助找到其药效作用途径和作用特征为主，并以此指导下一步的临床试验，突出疾病的证候分类特色。

中医药治疗疾病的经验是在试错和结合以往经验中产生。因此，对疾病证候分类的研究也一定是建立在试错和以往经验的基础上。试错和经验一定与中医药治疗方案产生必然联系，这也使得中医证候分类标准的研究与中药的治疗效果分析密不可分。也就是说：证候分类的科学基础一定程度上是建立在中药处方疗效观察的基础上（方剂—证候对应的科学基础）。所以，脱离方剂谈证候分类或证候理论是不完整的。辨证论治理论的充实过程，事实上包含中药方剂配伍理论研究、中药疗效分析等诸多过程。我们以往的结果表明：不同属性（寒和热）的中药处方对同一模型动物的影响是不同的，说明方证对应理论在方剂作用原理层面上存在比较充分的科学依据^［34］。

四、有利于客观评价中医药安全性

中药是中医、中西医结合治疗的主要方式。中药作为中医治疗疾病的主要手段有着长期的临床应用历史。对于不同药物的应用也有着明确的记载。但是，由于医学技术的限制，以往对于中药安全性的评价主要建立在医生经验总结的基础上。随着现代科学技术的发展，以及人们对医学解读能力要求的不断提高，对于中药安全性评价仍然停留在过去经验总结的层面是不能满足中医整体发展的需要的。尤其是近年来，国内外有关中药毒性报道不断出现，中药安全性已经成为中药广泛应用、深层次利用和走向世界所必须解决的问题。因此，加强中药安全性评价研究势在必行。

中药和方剂的运用也是建立在中医证候分类理论的基础上的。“法随证立、方从法出”，“有是证、用是方”。只有在进行证候分类的基础上进行治疗，才能正确发挥中药的疗效，避免毒性。例如，附子是温里类中药，常与干姜、人参等配合治疗里寒与亡阳等证。其性虽辛热、有毒，但用于里寒与亡阳证时不仅没有毒副作用，反而可以发挥温里散寒、回阳救逆、补火助阳的功效。而对于除此之外的其他证候，尤其是热证，则是忌用的，这一点在历代本草书中均有明确记载。与附子相同，中药和方剂的应用都根据中医证候理论，在明确其具体的适应证与禁忌证的前提下进行应用。

目前，中药安全性评价的主要研究方法是利用健康动物进行安全性评价。这与中药临床实际应用存在很大差异。因为，中药运用的基础是针对具有特定证候的患病者，而非健康者。许多药物对健康者来说可能是有毒的、不安全的。但是，对于具有特定证候的患者来说，则可能是有效的、安全的。“对证”用药是中药临床应用的重要特征，根据中医证候分类理论和“有故无殒”的思想，中药的毒性与证候密切相关，准确的证候分类，进而“对证”应用中药是避免毒性的关键^［35］。在“对证”的基础上评价安全性也是中药安全性评价研究的必由之路。许多中药安全性问题的产生，并不是因为药物本身，而是由于没有将药物正确运用于适应的证候所导致。因此，误用不是中药的安全性问题，而是技术问题。如我们正在进行的对附子的安全性评价研究结果初步表明：附子在不同状态（阳虚和健康动物）下，其毒性反应不同，在阳虚动物中的毒性反应较低，这与其使用记载完全吻合。

因此，现代中药动物安全性评价研究过程中必须密切结合毒代动力学的检测，以此评价药物安全性并解释任何未预期的毒性反应，了解药物毒性的强度和时间，还必须在保证检测数据可靠性的同时，引进先进的分子生物学水平的分析技术和方法，深入进行毒性机制的研究。尤其值得重视的是把代谢组学引入中药的安全性研究，能为全面、系统地分析“对证”状态与中药安全性关系提供新的技术手段和平台。代谢组学是从整体水平研究机体代谢产物谱变化的一种新的系统方法，通过分析与毒性作用靶位和作用机制密切相关的生物液体中内源性和外源性代谢产物浓度的特征性变化，可以确定毒性靶组织、毒性作用过程以及生物标志物，能对中药的安全性进行科学、综合、精确的评价，具有广阔的应用前景^［36］。另外，在动物实验研究中，对比中药“对证”证候模型、“不对证”证候模型与健康动物的安全性差异，不但能够证明“基于证候分类理论评价中药安全性”的科学性，而且有助于深化对中药安全性和有效性的认识。同时，随着临床流行病学与循证医学的发展，现代医学对于药品临床安全性与疗效评价形成了较为系统的方法。在中药的临床安全性评价中，充分利用这些方法，严谨设计实施临床试验，严格监控数据质量，合理应用数据库、生物信息学、复杂系统分析、数据挖掘及多元统计分析等方法对数据进行分析，不但有利于探索和总结中药安全性研究过程中出现的各种问题和规律，还能为构建有中医药特色的药物安全性评价方法体系提供技术支持。但是，由于中药与西药的差异，同样面临着相应的问题。如许多中药并不是成药（上市药物），是辨证论治运用于临床治疗，在评价这些中药安全性时，不仅需要获得不良反应情况，更需要通过确定其使用是否适当（对证）来进行判断。许多中药安全性问题的产生，并不是因为药物本身，而是由于没有将药物正确运用于适应的证候所导致。因此，误用不是中药的安全性问题，而是技术问题。

由此可见，中药的安全性研究应立足于中医理论，以疾病证候分类理论为核心，在“对证”的基础上，结合现代药物安全性评价方法和规范，开展中药动物和临床安全性评价研究。只有在明确中药治疗适应证候的基础上进行安全性研究，才能更客观、更科学的对中药安全性进行全面评价。

五、有利于创新新药研发模式

经典的药物开发模式主要是针对导致特定疾病的特定靶标设计出新的化合物，其焦点是新化合物的发现。而作为具有2000余年历史并经过长期临床实践验证的医学体系，中医学认为只要明确证候诊断（即找到适合的患者群），许多自然产物（中医学中的许多药物来源于自然产物）都可以作为药物对疾病进行治疗，其关键在于针对药物找到适合的患者群。目前，有记载的中药有上万种，且很多中药都经过长期临床验证，在中医理论指导下，可以治疗大多数临床疾病。一些中药的功效已被现代医学了解并应用，但大多数中药仍未被认知。其中，很多中药已在临床应用很长时间，并具有很好的疗效。因此，在中医现有临床应用的基础上，结合疾病中医证候理论，明确现有中药的精确适应证，可以认为是药物开发的一个新途径。

中医学利用证候分类注重将药物运用于适合的患者，临床试验如果能够找到药物的精确适应证，药物的疗效才能真正被反映出来。药物的临床疗效不仅依赖于随机或重复临床试验取得的有效率，更重要的依赖于通过连续多次临床试验所获得的更为精确的药物使用适应证，这与围绕证候分类的中医临床经验积累的过程非常相似^［37］。由于许多已有药物的临床研究已经广泛开展，因此，通过临床试验的方式获得已有药物的精确适应证将会降低新药开发的风险。统计学、系统生物学以及复杂科学等方法学的发展也有助于有效与无效患者之间的分析。初期的临床试验旨在通过比较有效与无效人群间的差别来获得与疗效有关的正负相关因素（包括与疗效相关的证候分类因素），从而明确药物的适应证。之后的临床试验则在明确药物精确适应证的基础上阐明药物的真正疗效。随着药物精确适应证的明确限定，其疗效也将有所提高，其临床使用也有了新的限定范围，一定程度上可以被认为是一种“新”药。而精确适应证的发现是通过找出临床试验数据中与疗效相关的正负因素来实现的。如果初期临床试验可以提供足够的信息，就可以通过比较有效与无效患者间的差别来获得与疗效相关的因素。在临床试验中，病例报告表中包括了与诊断及疗效主要相关的信息，然而许多其他信息是可以通过患者来获得的。如中医学所关注的许多非诊断相关症状（如类风湿关节炎的口渴、糖尿病的四肢沉重），非诊断相关实验室指标（如舌象、脉象、类风湿关节炎的免疫球蛋白含量），以及现代医学的药物代谢组学、药物基因组学、药物蛋白质组学所提供的信息。同时，统计学、系统生物学以及复杂科学等方法学的发展也有助于有效与无效患者之间的分析，从而发现更多与诊断或疗效评价相关的信息。因此，在随后的随机临床试验中，通过将这些与疗效相关信息加入到纳入与排除标准中，将会使这一阶段临床试验中药物的疗效与之前试验中的疗效相比有所提高。

个体患者或肿瘤的药物遗传学特征已经被用来促进个体化用药的发展，以期产生可以有效抑制肿瘤表达特别生长因子受体的抗肿瘤药物^［38］。基因组学与临床医学的不断结合将会产生一系列的分子诊断工具以促进药物疗效的个体化与优化^［39］。然而，将药物代谢组学、药物基因组学、药物蛋白质组学等检测方式应用于日常的医疗不仅需要效用成本的论证，也需要适当评估检测体系的支持，在某种程度上限制了这些技术在临床中的广泛应用。而在中医学中，所有的症状（证候判断的主要依据），包括舌象和脉象都可以被用于疾病的诊断与治疗。由于这些症状在中医临床实践中很容易获得，因此，更利于临床运用，这对于确定已有药物的精确适应证将大有帮助。我们的前期研究结果显示，西药治疗类风湿关节炎的疗效与头晕等主观症状呈负相关，而与关节压痛及口渴等症状呈正相关；而中药治疗疗效与关节疼痛和关节压痛呈正相关，与夜尿多呈负相关。如果对患者能够根据疗效相关信息以及运用决策树等数据挖掘方法所得的结果进行重新划分，那么药物的有效率将会提高^［40］。由此可见，根据中医证候和其他非诊断试验，以及药物代谢组学、药物基因组学、药物蛋白质组学所提供的信息，将有助于药物精确适应证的确定。

因此，利用疾病证候分类理念和方法，明确已有药物的精确适应证是“新”药开发的新途径，将中医证候与疾病生物医学指标有机结合将有助于开辟这一药物开发新途径。

六、有助于促进现代医学对疾病的分类

疾病证候分类研究不仅对中医学的发展具有重要的现实意义，对现代医学疾病研究的创新也具有积极的推动作用。

现代医学对疾病的主要研究包括病因、病理、病位等方面。现代医学极力寻找特异性的病因、病理、病位；结果是其治疗方式便是以这些特异性内容作为目标对象。现代医学的新药经过严格的、科学的药理试验，针对疾病的这些特异性内容而设计，其结果常常是试验效果很好，明显优于实际临床效果。应当承认，总有一些理由可以解释这种西药药理试验与临床效果之间的差距。

在辨证论治中，遵循中医的辨证方法，临床疗效应该是比较好的。但是即使按照中医的辨证理论，临床实践中的疗效亦未能如理论上的那么理想。对此，也应该有一些原因可予以解释。

概而言之，现代治疗学上有两个问题需要得到回答：①为何现代医学在药理效果和临床效果之间存在差异？②为何中医学在理论效果和临床效果之间存在差异？这表明现代医学和中医学在治疗方法上均存在着不足。

任何疾病可能都有两种表象，一种是“特异性”的，指疾病的重点实质内涵；另一种是“非特异性”的，指的是个体不同状态与环境相互作用引起的反映。现代医学旨在探讨疾病的特异性，而中医学则主要通过检查外部表象来探讨疾病的实质，其重视的是疾病的非特异性内容和部分特异性内容，亦即辨证。疾病的非特异性可以影响或改变疾病的进程，仅把疾病的特异性作为目标对象并不足以完全阻止疾病的发展而达到治疗的效果。

现代疾病理论主要重视病因病理的特异性内容，而很少强调疾病的非特异性内容；非特异性包括所有的症状和体征，可能并不是由特异的病因或病理导致的。通常特异性决定疾病的进程，现代医学的药物把特异的病因病理作为目标对象，故有着较好的效果，即使这些效果赶不上药理试验的效果。然而，并不是所有疾病都可以发现特异的病因病理，所以现代药物的疗效取决于病因病理是否清楚。事实也是如此，现代药物治疗病因病理明确的疾病效果就好，而在治疗多因素所致疾病时效果便不尽如人意，而多因素参与疾病发病在现代医学中越来越常见。

另外更为重要的是，非特异性内容可以影响特异性内容，那么针对特异性的药物可能效果就不好，这是现代药物在治疗病因病理明确的疾病时，可能出现效果并不理想的主要原因。在没有现代诊断仪器可以借助的情况下，证候所能涉及的特异性和非特异性内容主要是得自于望、闻、问、切所获取的症状和体征。中医治疗基于证候，证候基于对症状和体征的辨证结果，针对的是非特异性和部分特异性内容。因为辨证时没能参照只有现代诊断仪器才能获取的特异体征，所以中医治疗具有特异性内容疾病时效果就不理想。可是，中医在治疗某些病程取决于非特异性的疾病时效果相对较好。因此可以说，基于辨证的理论效果与临床实际效果之间的差距，原因在于辨证中未辨病的特异性内容或只是注意到部分特异性内容。

现代医学以疾病分类为依据开展了全面的基础与临床研究。但是，随着对疾病研究的不断深入，现代医学也发现了同一疾病患者间的差异，但以疾病为主导的理论使进一步分类受到限制。而中医学的证候分类理论恰恰可以弥补这一不足，对同一疾病进行再次分类，从而达到精确临床治疗，提高临床疗效的目的。这在某种程度上来讲是对现代医学的一种创新和促进。我们相关的研究也证实了证候与疾病的关系。例如，中医学认为类风湿关节炎后期的证候分类主要是血瘀和虚证，结合中医血瘀与血小板数量、虚证与黏膜免疫的相关关系，我们发现类风湿关节炎后期的关节软骨破坏与血清免疫球蛋白、血小板、血红蛋白、红细胞水平存在相关关系^{［41，42］}。另外，不同疾病之间可能存在同一证候，即“异病同证”现象提示：不同疾病之间可能存在某一特定方面的相似性。我们从PUBMED数据库中收集相关数据，利用文本挖掘技术，发现类风湿关节炎与溃疡性结肠炎、哮喘和大便秘结之间在生物学通路方面存在一些相似性^［43］。

相信随着疾病证候分类研究的不断深入，疾病诊断依据将纳入更多的信息而更加细化，疾病治疗将产生针对性更强的治疗方法而更加多元化，中医证候分类的方法和理论将作为现代生物医学的主要内容，随着科学技术的进步而不断完善。

以上研究显示，对疾病进行中医证候分类是中西医结合优势互补的重要理论表现形式。明确疾病证候分类，不仅有利于正确评价中医、中西医结合临床疗效，并通过制定既符合中医特点又有客观参照系的疾病证候标准来提高临床疗效，同时，还有助于客观评价中药药效与中药安全性，以及中药的研发。并且，证候理论对于现代医学对疾病的深入认识，丰富疾病的治疗同样具有非常积极的意义。因此，疾病证候分类是发扬祖国医学、创新现代医学的重要手段和途径。