第四节　新生儿疾病筛查的发展趋势

新生儿疾病筛查经历了美国50年和中国30年的探索发展之后，已经成为出生缺陷三级预防中的主要手段之一，通过筛查发现的一些先天性疾病在临床症状出现之前就进行诊断和干预，降低了患病率和死亡率。新生儿疾病筛查的病种和检测技术不断发展和进步，各国已先后进入到使用串联质谱技术进行遗传代谢性疾病筛查的阶段，筛查病种也从最初的一种疾病扩展到几十种疾病，不仅包含传统的PKU、CH，还涉及其他代谢性疾病、感染性疾病和听力障碍。但是，无论是国家之间还是国家内部，新生儿疾病筛查的发展都很不平衡，特别是在开展时间、筛查病种和管理模式上呈现出明显的差异性。目前我国新生儿疾病筛查的防治体系还很不健全，主要面临着筛查覆盖率和筛查病种的巨大差异，当东部地区正在迅速进入串联质谱技术筛查的阶段时，中西部一些地区PKU和CH两病筛查的覆盖率还不足50%；已经开展筛查的地区又普遍存在“重数量、轻质量”、“重筛查、轻治疗”的现象。我国对新生儿疾病筛查还缺乏公共卫生政策决策评估体系，质量管理和监督考核机制，持续规范的培训和教育体系还尚未建立。考虑到各国在经济、政治、社会、文化以及疾病的流行和发病情况上的差异，下面将主要针对中国的现状和存在的问题，就新生儿疾病筛查未来发展趋势进行讨论。

一、 将全面纳入国家公共卫生服务体系

公共卫生是通过评价、政策发展和保障措施来预防疾病、延长人的寿命和促进人的身心健康的一门科学和艺术。公共卫生服务是一种成本低、效果好的服务，但又是一种社会效益回报周期相对较长的服务。政府在公共卫生服务中起着举足轻重的作用，许多国家对各级政府在公共卫生中的责任都有明确的规定和限制，以有利于更好地发挥各级政府的作用，并有利于监督和评估。

新生儿疾病筛查作为出生缺陷防治的重要手段，是提高国家人口素质，建设人力资源强国的重要战略任务，是政府义不容辞的责任，也是具有鲜明的公共卫生服务特点系统工程，其包含六个组成要素：教育、筛查、随访、诊断、管理和评估。因此各国在发展新生儿疾病筛查项目时，都将其作为一项公共卫生措施，逐步纳入国家卫生保健体系。美国的新生儿疾病筛查机构是由州政府确定的，州公共卫生实验室是筛查服务的主要提供者，并接受美国公共卫生实验室协会（APHL）的管理。英国的新生儿疾病筛查则由17个国家卫生署（NHS）直属实验室承担，筛查经费全部来自于政府财政，由卫生部门统一管理和分配。新西兰则是世界上第一个将新生儿疾病筛查提高到国家决策层面的国家（1966年）。

我国的新生儿遗传代谢病筛查由国家卫生计生委领导，国家卫生计生委负责制定全国新生儿疾病筛查政策与规划，成立新生儿疾病筛查专家委员会，制定技术规范。各省市卫生厅局具体负责组织实施。我国的新生儿疾病筛查中心与筛查实验室均以省或地级市为单位设置，需经过卫生行政机关的批准，全部设在公立医院内，已有北京、天津、上海、杭州、安徽、云南、湖南、广东等省市的部分地区开始通过纳入医保或新型农村合作医疗或由地方财政出资，实现CH和PKU的免费筛查。2009年12月启动了PKU救助项目，对22个省的PKU患儿免费提供3年特殊奶粉。

我国原卫生部2009年颁布的《新生儿疾病筛查管理办法》中指出，筛查实验室的年筛查量至少应在3万以上。对于发病率较低的疾病而言，只有通过大样本量的筛查，才能不断积累数据，通过质量改进来提升筛查性能。尤其是目前应用串联质谱技术进行筛查的几十种遗传代谢病，单个病种的发病率都很低，就更需要通过集中化筛查，来保证筛查的有效性。美国以州为单位设立州立新生儿疾病筛查实验室提供新生儿疾病筛查服务，大的实验室年筛查量可达40万～50万。英国的新生儿疾病筛查实验室为17个，德国为11个，日本从原来的52个减到10个，韩国从70个降到目前的20个并将合并为6～7个，墨西哥也从100个降到40个并将合并到每省1个。

随着新生儿疾病筛查模式的集中化发展，筛查实验室的规模也越来越大，原来的纯手工法的实验检测手段显然已无法满足这种发展趋势。自动化、高通量的检测技术正逐步普及到各个实验室。自动化的设备不仅包括实验过程的自动化，还包括样品的前处理过程，如自动打孔和自动进样。这两年已经有整合了DELFIA技术和免疫荧光法的专门用于新生儿疾病筛查的高通量全自动仪器GSP问世，实现CH、PKU、CAH、G-6-PD和GAL筛查实验的完全自动化，可连续进样，同时进行2400个测试，该仪器目前在美国、澳大利亚等实验室已进入临床应用。

新生儿疾病筛查的过程跨度长，包括标本的采集和递送、实验室检测、诊断、治疗和随访；涉及的人员多样化，包括助产士、护士、实验室人员、儿科医生以及妇幼保健工作人员；这样一个跨越时间和空间的复杂的系统工程，要确保每个环节的质量控制并及时有效地向接受筛查的新生儿及其家长提供服务，必须针对上述特点，为新生儿疾病筛查开发专门的信息化管理系统，并且这个系统必定是和实验室的自动化设备相结合，与集中化筛查模式相匹配的。

随着新的标志物、新的检测技术以及新的治疗方法的出现，新生儿疾病筛查的病种正在不断的扩展。在美国，严重联合免疫缺陷病（SCID）已被列入首要筛查疾病，弓形虫感染、HIV感染、6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症（G-6-PD）等被部分州列入筛查项目，溶酶体贮积症（LSDs）的筛查正在被广泛的关注和评估中。其他列入筛查的候选病种还包括：脊髓性肌萎缩症（SMA）、假肥大型肌营养不良症（DMD）、脆性X综合征、关键的先天性心脏病（CCHD）、自闭症等。

新生儿疾病筛查的检测技术，未来将基于三个平行的检测平台：生化免疫法、串联质谱技术和分子生物学技术。现行的检测技术主要检测对象是遗传性疾病因蛋白质结构改变或代谢失衡造成的异常积聚的代谢产物。随着现今分子生物学技术的迅猛发展，人们希望能有分子标志物（基因）来取代现有的血清学生物指标。这首先需要有高通量的设备能够每天从上百个血斑中提取DNA并进行检测分析；其次，目前还有很多对筛查实验室来说非常难以处理的技术问题，如基因印迹、RNA干扰、假基因等因素；另外，分子生物学技术还有可能发现某些目标疾病的关联基因发生不明变异，而造成遗传咨询上的困难。在未来十年，当前的筛查技术仍将是新生儿遗传代谢病筛查的主要技术手段。

二、 评估管理体系向科学标准化发展

随着技术的不断发展，新生儿疾病筛查的病种正在不断扩大，但并不是所有的疾病都适合新生儿疾病筛查，如某些筛出的疾病发病率极低，对病史了解很少，缺乏确诊的手段，有的则无法治疗，甚至无法解释；还有一些病种筛查费用高，筛查假阳性率高，或筛查检测技术通量低；另外，对于新生儿疾病筛查引起的伦理、法律和社会问题也应给与足够的重视。因此，需要建立新生儿疾病筛查的评估管理体系，并将其标准化，将上述问题统一分析和评价，不断修正和发展现有的新生儿疾病筛查项目。

作为公共卫生项目的新生儿疾病筛查，在扩大病种时应从疾病的流行病学因素，经济、社会和文化等多方面的因素进行考虑，并非照搬国外的筛查经验。必须建立筛查病种的评价标准，供决策部门制定适合中国国情的新生儿疾病筛查策略。下面就欧美国家的筛查病种评价标准作一个简要介绍：

1968年WHO制定的Wilson & Jungner准则是筛查领域的经典准则，包括：①该疾病是非常严重的健康问题；②必须有可接受的治疗方法；③必须有诊断和治疗的设施；④必须有可识别的早期症状阶段；⑤必须有合适的检测手段；⑥检测手段必须为人群所接受；⑦必须充分了解疾病的自然史，包括从潜伏期发展到明确疾病的全过程；⑧对于治疗的病人应有统一的政策；⑨发现阳性病例的成本（包括诊断和治疗）应与医疗保健中可能发生的开销达到经济平衡；⑩病例的发现应是一个连续的过程而不是“一次性”的。

各国在此基础上制定了更细化的评价标准。英国国家筛查委员会制定了《评价筛查项目可行性、适宜性和有效性准则》（criteria for appraising the viability，effectiveness and appropriateness of a screening programme），提出“所有的经济有效的预防干预手段必须是实用的”，“必须有高质量的随机对照临床试验证明通过筛查可有效降低该疾病的发病率和死亡率”。美国医学遗传学会（ACMG）于2004年受美国卫生资源与服务管理局（HRSA）的委托，通过制定新生儿疾病筛查的原则，提出了适合于全国范围内应用的统一的新生儿疾病筛查疾病谱，其中包括29种首要疾病（core condition）和25种次要疾病（second target）。2010年1月，ACMG下属的美国新生儿和儿童遗传疾病咨询委员会（Advisory Committee on Heritable Disorders in Newborns and Children）投票一致通过将SCID列入筛查病种。ACMG对于筛查病种的评估标准分三类，包括：①疾病的临床特征；②筛查实验的分析特征；③疾病的诊断、治疗和管理。后续又制定了评分体系来量化这些准则，其中每一项按不同的标准评定得分，分数越高表明越符合筛查的条件（表1-1）。

新生儿疾病筛查是一个包含六个组成要素的系统：教育、筛查、随访、诊断、管理和评估，也可以简单将其看作一个包含分析前、分析中、分析后三部分的系统。在实验室分析前有教育和样本收集、提交，分析后要进行随访、诊断、教育、咨询、干预和结果评估。新生儿疾病筛查项目的质量取决于这个系统中每一个环节的质量。如分析前样本收集过程未得到质量控制，就会造成样本在递送到实验室时已经变性，无法得出正确的检测数据，从而造成假阳性或假阴性的结果。分析中实验结果的准确性和稳定性直接决定了筛查的灵敏度和特异性。分析后的过程包括确诊信息的反馈和远期结局的监测。确诊过程中数据的收集，有助于筛查实验室调整筛查的算法模型并得出患病率数据，远期结局的监测则是评价整个新生儿疾病筛查项目的重要指标。因此需要建立一个评价体系，评估每个筛查系统中各个部分的功能。

美国国家新生儿疾病筛查与基因资源中心（NNSGRC）从2006年开始实施新生儿疾病筛查项目评估方案Program Evaluation and Assessment Scheme（PEAS），提供了很好的范例。PEAS的具体内容如下：

1. 范围

2. 完整性

1. 初查

2. 复查

1. 项目管理

2. 财务

1. 项目管理

2. 实验室

3. 随访

1. 人员培训、招聘和维持

2. 人员资质

1. 准备/派发父母宣教材料

2. 准备/派发专业性宣教资料

1. 样本采集设备

2. 样本收集/传送

3. 样本接收

4. 样本追踪

1. 员工培训

2. 安全方案

1. 操作手册

2. 质量保证方案

1. 仪器操作

2. 质量保证

1. 数量

2. 质量

1. 实验室化验文档

2. 实验室结果报告

3. 记录储存（包括报告、结果和剩余样本）

1. 随访程序

2. 随访通讯

1. 诊断

2. 父母教育

3. 咨询（包括营养、遗传等方面）

4. 医学管理

1. 短期项目评估

2. 长期项目评估（包括医学管理）

室内质量控制和室间质量评价是目前新生儿疾病筛查实验室常规的质量控制方案，但这依然不能解决各实验室在筛查性能参数上的巨大差别，如分析敏感性和特异性、临床敏感性和特异性，以及筛查结果的预期值，都各不相同。尤其是假阳性率的升高，会给医疗机构和病人带来沉重经济和心理负担以及医疗资源的短缺。美国从2004年开始实施的R4S实验室合作项目（Region 4 Collaborative’s Laboratory Performance Program），汇总分析各实验室的检测数据，致力于提升串联质谱新生儿疾病筛查的分析质量，确定合适的临界值，改进检测能力的性能参数，是我们建立实验室筛查检测标准体系的参照。R4S项目的参与者从最初的7个州立实验室（伊利诺斯、印第安纳、肯塔基、密歇根、明尼苏达、俄亥俄和威斯康辛）已发展到现在美国48个州和全球45个国家的135个实验室，事实已经证明，R4S项目的推广促进了实验室间的比对和改进，降低了假阳性数量，是室间质量评价项目的补充。

三、 建立国际和国内遗传代谢病诊断治疗的协作机制和网络

不断发展的新技术，使得我们对遗传代谢性疾病的诊断模式已经有了显著的转变。随着串联质谱技术在新生儿疾病筛查中的应用，筛查技术已经从“一种实验检测一个指标筛查一种疾病”发展到“一种实验检测多种指标筛查多种疾病”的阶段。由于这些指标并不是对应单一的一种疾病，接下来需要复杂的鉴别诊断。同时由于单个病种的发病率很低，相关临床病史的信息非常少，有关疾病治疗的指南及相关研究也很有限，现在非常迫切需要在大样本人群中发现这些遗传代谢病患儿，并对其表型进行研究，同时随机对照的临床实验更需要长时间的大样本量累积。单个筛查中心可能几十年都无法积累足够的临床数据，而多中心的长期合作和数据共享，是不断完善新生儿疾病筛查项目的必然趋势。设立以区域性的诊断治疗中心，建立协作机制和网络，可逐渐满足全国范围内遗传代谢性疾病的诊断和治疗的需求。另外，还应该建立和国外筛查机构的国际间合作，从病因学和基因水平对遗传代谢性疾病进行合作研究，发现人种间的差异，交流和分享诊断及治疗的经验。

（赵正言 曹　彬）