七、药物不良反应

20世纪是药物蓬勃发展的时期，随着20世纪30年代青霉素的开发，各类新药层出不穷，药品作为防治与诊断疾病的重要手段，在保障人类健康方面发挥着越来越重要的作用。然而，药物具有两面性，在发挥治疗作用的同时，也可能给患者带来损害，产生不良反应，给社会、家庭造成沉重的经济负担。据有关资料评估，中国每年约有5000万人住院，其中至少250万人（20%）是因药品不良反应住院，其中50万人是严重的药品不良反应，每年因此死亡者约19.2万人，为此而增加医药费近40亿元。

（一）药品不良反应相关概念

1.药品不良反应

世界卫生组织国际药物监测合作中心规定，药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除了有意或意外的过量用药以及用药不当引起的反应。

依据《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）规定，我国对药品不良反应的定义为：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。该法中规定的与不良反应相关的其他概念还有以下两种：

（1）新的药品不良反应：

是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。

（2）严重药品不良反应：

是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应，包括①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况。

2.药品不良反应的分类

①传统分类法分为A、B、C类；②根据ADR性质的分类法分为：副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应、首剂效应、停药综合征、药物依赖性、过敏反应、特异质反应、致癌作用、致突变及致畸作用；③按发生机制可分为A、B、C、D、E、F、G、H、U九型；④按严重程度可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。

传统分类法也是WHO采用的分类法，被各国广泛采用，在此结合ADR性质对其介绍。

（1）A型不良反应：

A型不良反应是由药品本身的药理作用增强或延长所致，又称量变型异常。这种不良反应可以预测，通常与给药剂量相关，停药或减药后症状减轻或消失。其特点为发生率高，死亡率低。副作用、毒性反应、后遗效应、继发反应、首剂效应、停药反应都属于A型不良反应。

（2）B型不良反应：

B型不良反应与药物固有的正常药理作用无关，而与药物变性和人体特异体质有关，又称质变型异常或剂量不相关的不良反应。其特点为发生率较低，危险性大，病死率高。过敏反应与特异质反应属于此类。

（3）C型不良反应：

C型不良反应一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。其特点为背景发生率高，非特异性（指药物），不可重现。其发病机理不清，有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关。如妊娠期服用己烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌。

（二）药品不良反应的影响因素

1.药品因素

（1）化学成分与化学结构：

药物所含的有效成分是药品不良反应的基础，有时化学结构上的细微改变可使药物不良反应发生明显的变化，例如酮洛芬（ketoprofen）和氟比洛芬（flurbiprofen）在化学结构上只相差一个氟离子和一个酮基，前者的不良反应发生率为16.2%，后者可达52.5%。

（2）药物理化性质：

口服药物的脂溶性越强，越容易在消化道吸收，越容易出现不良反应，如氯喹对黑色素的亲和力大，容易在黑色素的眼组织里蓄积，引起视网膜变性。

（3）给药剂量：

主要表现在A类反应，如阿司匹林在少数人中引起耳聋，剂量为600～899mg时发生率为0.1%，当剂量为900～1199mg时发生率可达4.5%；螺内酯致男性乳房增生，剂量为100mg时发生率为0，而剂量为200mg时为17%，剂量为300mg时发生率则达27%。

（4）给药途径和方法：

氯霉素口服给药时，再生障碍性贫血的发生率髙，胃肠道以外途径给药时发生率少；抗菌药物注射给药时，过敏反应的发生率大于口服给药。

（5）杂质：

药物在生产、保管、运输过程中可能混进的杂质或药物本身的氧化、还原、分解、聚合等情况产生的杂质，均能影响不良反应的发生。如青霉素生产发酵过程中产生的青霉噻唑酸、青霉烯酸等在人体内可引起过敏反应。

2.机体因素

（1）种族、民族：

不同种族、民族的人有不同的遗传特点，如慢乙酰化者在日本人、因纽特人中很少，欧美人口占50%～60%，中国人为26.5%；吡嗪酰胺的肝脏损害发生率在非洲为3.6%，在中国香港为27.3%。

（2）性别：

一般情况下女性不良反应发生率较男性高，如氯霉素引起的再生障碍性贫血，男女比例为1：3。但也有相反的情况，不能一概而论。

（3）年龄：

一般儿童和老人不良反应发生率较高，如青霉素在体内的半衰期，青壮年约0.55小时、老年人可达1小时，代谢转化慢易出现不良反应。

（4）血型：

有报道口服避孕药在少数人可引起静脉血栓，血型为A型的多发于O型。

（5）食物、营养状态：

食物中脂肪多，脂溶性药物吸收得多，吸收速度快，容易引起不良反应。食物中缺乏维生素酶的患者，服用异烟肼后发生神经系统损伤的多。体内脂肪多的人，脂溶性药物容易在脂肪中储存和再释放，使半衰期延长。

（6）机体的生理、病理状态：

原有肝功能损伤者，使得需经肝脏代谢转化的药物代谢减慢，血浆半衰期延长，能够显著延缓或加强许多药物的作用，甚至引起中毒，服用药物时易出现不良反应。原有肾功能损伤者，服用氨基苷类抗生素容易出现肾毒性。有心功能障碍者服用左旋多巴容易引起室性心律不齐。

（7）个体差异：

同是健康人每天口服同样药物后，血药浓度也可以有很大差别，药效也不尽相同，例如多数人服用治疗量苯巴比妥以后出现镇静作用，少数人则表现出兴奋作用。

3.环境因素

人类生活环境中存在着诸多影响人体生理功能的化学、物理因素。这些因素或直接损害人体，或通过影响药物在体内的吸收、代谢和排泄，或通过影响药物代谢酶系统，或通过与药物发生不良相互作用而损害人体功能。如人体内胆碱酯酶可以被有机磷抑制；苯可抑制骨髓造血功能；铅能引起神经衰弱、溶血性贫血和末梢神经炎；苯巴比妥可引起粒细胞减少症、再生障碍性贫血和白血病；汞也可引起震颤、牙龈炎、牙齿脱落等症状；三硝基甲苯可引起肝损害和白内障等。

（三）开展ADR监测的重要意义

1.弥补药品上市前研究不足，为上市后再评价提供服务。由于药品上市前研究的局限性，使得一些意外的、未知的、发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能显现。西立伐他汀于1997年上市用于降血脂，经上市后的持续药物评价，发现使用该药物有发生横纹肌溶解及肾功能不全的严重风险，最终于2001年停止该药的销售及使用。

2.促进临床合理用药。开展药品不良反应报告与监测工作，有助于提高医护人员、药师对不良反应的警惕性和识别能力，注意患者用药后的反应，从而提高了合理用药水平。

3.为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持。药品上市后的再评价工作主要包括药品的有效性、不良反应和经济学研究。如近年发生的鱼腥草事件，国家不良反应中心于2003年就此药提出关注，针对上报的不良反应报告，发布信息通报警惕其过敏性休克。到2006年国家不良反应中心接到数起与鱼腥草疑似相关的死亡事件，在紧急叫停鱼腥草系列产品后，对报告的所有事件进行梳理并分析评价其技术工艺，发现鱼腥草注射液人工提取时受技术限制，植物蛋白无法去尽，难以达到纯制剂要求而造成不良后果。

4.促进新药的研制开发。开展药品不良反应研究对于药品研制和开发具有重要促进作用，研制高效、低毒的药品是新药开发的必然趋势。特非那丁曾在20世纪80年代因不透过血脑屏障而成为临床最受欢迎的抗过敏药物，随后陆续发现其严重心脏毒性而导致猝死，于1998年撤市。经研究发现特非那丁不仅本身就有抗过敏作用，其代谢产物非索非那定亦可用于治疗抗过敏，且免受药酶代谢而消除对人体的心脏毒性，经FDA批准上市，在2001年甚至达到全球药品销售排序第10位。

5.及时发现重大药害事件，防止药害事件蔓延扩大，保障公众健康和社会稳定。药品不良反应报告和监测系统通过收集已经发生的药品不良反应报告，进行分析、评价，研究不良反应的诱发因素，对造成死亡或永久性伤残的药品还必须评价其发生频率及用药的必要性。药品监督管理部门可以及时采取措施，发布信息来限制、停止有关药品的生产、销售和使用，避免同样药品、相同不良反应的重复发生，保护更多的人用药安全，甚至保护下一代的安全与健康。

（何志强 王芳芳 乔文文）