第四节　冠心病

一、心绞痛

（一）定义

心绞痛是由于冠状动脉粥样硬化，使血管管腔狭窄、痉挛或一过性阻塞，导致心肌急剧、短暂的缺血所出现的临床症状。可分为慢性稳定型心绞痛及不稳定型心绞痛两类。

（二）诊断标准

典型的心绞痛发作特点，如阵发性胸痛，每次持续数分钟至十余分钟，可由劳累等诱发，舌下含服硝酸甘油可缓解等；年龄及存在冠心病危险因素；发作时心电图检查可见ST-T改变，症状消失后恢复；冠脉造影等可确诊。

（三）治疗原则和常用药物

1.治疗原则

（1）稳定型心绞痛治疗原则是改善冠脉血供和降低心肌耗氧以改善症状，预防心肌梗死和死亡。

（2）不稳定型心绞痛治疗原则即刻缓解缺血和预防严重不良反应后果。治疗方案包括抗缺血、抗血栓治疗和根据危险度分层进行有创治疗。改善预后的药物包括（阿司匹林、β受体阻滞剂、ACEI和他汀类药物）和缓解心肌缺血药物。

2.常用药物

（1）抗心肌缺血药：

包括硝酸酯类、β受体阻滞剂（见本章第一节 心力衰竭）、钙通道阻滞剂（见本章第三节 高血压）、其他类如曲美他嗪等。

硝酸甘油

【用法用量】舌下含服：片剂，一次0.25～0.5mg，每5分钟可重复1片，如15分钟内总量达3片后疼痛持续存在，应立即就医。可在活动前5～10分钟预防性使用。注射液：以5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后静脉滴注，初始剂量5μg/分钟，每3～5分钟增加5μg，在每分钟20μg无效时可以每分钟10μg递增，以后可每分钟20μg。

【PK/PD】舌下含服立即吸收，2～3分钟起效，5分钟达最大效应，作用持续10～30分钟，半衰期1～4分钟。血浆蛋白结合率60%，生物利用度80%，口服因肝脏首过效应，生物利用度仅为8%。主要在肝脏代谢，产生两种活性产物，但作用较弱，半衰期更长，经肾脏排出。硝酸甘油注射液血浆半衰期为3分钟。

【相互作用】①与降压药或血管扩张药合用可增强硝酸盐的致体位性低血压作用。②阿司匹林可减少舌下含服硝酸甘油的清除，并增强其血流动力学效应。③枸橼酸西地那非加强有机硝酸盐的降压作用。④与乙酰胆碱、组胺及拟交感胺类药合用时，疗效可能减弱。

【注意事项】①妊娠妇女、哺乳妇女谨慎使用。②下列情况慎用：血容量不足、收缩压低、严重肝肾功能不全。③可使肥厚型梗阻型心肌病引起的心绞痛恶化。④连续使用过程中不应突然停止用药，以避免反跳现象。⑤长期连续用药可产生耐药性。

硝酸异山梨酯

【用法用量】口服：片剂，①预防心绞痛：一次5～10mg，一日2～3次，一日总量10～30mg。②缓解症状：舌下含服，一次5mg。③治疗心力衰竭：一次5～20mg，6～8小时1次。缓释片、缓释胶囊，一次20～40mg，一日2次，需个体化调整剂量，本品不可掰开或嚼服。注射液：静脉注射或静脉滴注，初始剂量可从1～2mg/h开始，根据个体需要进行调整，最大剂量不超过8～10mg/h；心力衰竭时，有时需要大剂量可达10mg/h，个别可至50mg/h。

【PK/PD】口服吸收完全，平均生物利用度约25%，口服30%，舌下40%～60%，肝脏首过效应明显。服药后1小时达峰时间，持续2～4小时。由尿中排出，此外25%以葡糖醛酸形式排出，2%以原形排出，粪便中排出<1%。

【相互作用】与其他血管扩张剂、钙拮抗剂、受体阻滞剂、降压药、三环抗抑郁药及酒精合用，可增强本类药物的降血压效应。可加强二氢麦角碱的升压作用。同时使用类固醇类抗炎药可降低本药的疗效（其他见硝酸甘油）。

单硝酸异山梨酯

【用法用量】口服：片剂、分散片剂、胶囊剂、胶丸剂一次10～20mg，一日2～3次，严重病例可一次40mg，一日2～3次。缓释片剂、缓释胶囊剂于晨服，初始剂量一次50mg或60mg，一日1次，需个体化给药。静脉注射初始剂量每小时1～2mg，最大剂量每小时8～10mg，需个体化调整剂量。

【PK/PD】口服吸收迅速，无肝脏首过效应，口服后5小时达峰值，生物利用度90%～100%，有效血浓度稳定，持续时间长，分布心脏、脑组织中含量较高，蛋白结合率13%，清除半衰期12小时，主要经尿中排泄约为81%，胆汁中排泄18%。肝肾功能损害对本品的药代动力学没有很大影响。

【相互作用】与其他血管扩张剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、抗高血压药、三环抗抑郁药及酒精合用，可强化本类药物的降血压效应（其他见硝酸甘油）。

【注意事项】（见本章硝酸甘油药物）

曲美他嗪

【用法用量】口服：一次20mg，一日3次，三餐时服用。

【PK/PD】口服吸收迅速完全，2小时达血浆峰浓度，重复给药24～36小时达到稳定浓度。蛋白结合率16%，药代动力学参数与剂量呈线性，轻至中度肾功能不全者本品暴露量增加2倍。

【相互作用】与地尔硫䓬合用抗心绞痛作用加强。

【注意事项】①妊娠期间避免服用。②哺乳期妇女在治疗期间应暂停哺乳。

（2）抗血小板药

替格瑞洛

【用法用量】口服：首次负荷180mg，此后每次90mg，每日两次。

【PK/PD】吸收迅速，可快速生成其活性代谢产物，平均绝对生物利用度约为36%。摄食高脂肪食物可使其AUC增加21%。本品及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合（99%）。主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。主要通过肝脏代谢消除。活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌。平均T1/2约为7小时，活性代谢产物为9小时。

【相互作用】①酮康唑、利福平等合用使其血药浓度增加。②与大于100mg维持剂量阿司匹林合用时，会降低替格瑞洛的临床疗效。③替格瑞洛可使辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀血清浓度升高。④口服避孕药：替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合用时会使炔雌醇的暴露增加约20%。⑤地高辛：替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的Cmax增加。⑥与已知可诱导心动过缓的药物联合用药时，应谨慎用药。⑦SSRI与替格瑞洛合用，合用可能会增加出血风险。

【注意事项】应衡量替格瑞洛用药对患者带来的已知出血风险增加与预防动脉粥样硬化血栓事件获益之间的平衡，严格掌握适应证。出血倾向者慎用。如出现呼吸困难应停药。

双嘧达莫

【用法用量】口服：一次25～50mg，一日3次，餐前1小时服用。

【PK/PD】其血药浓度波动于1.8～5.6μmol/l之间。血浆蛋白结合率为97%～99%。药物在肝内与葡萄糖醛酸结合后排入胆汁，进入小肠后被再吸收入血，故作用持久。尿中排泄量较少，半衰期为2～3小时。

【相互作用】与阿司匹林、肝素、香豆素类、头孢孟多、头孢替坦、丙戊酸钠合用可加重低凝血酶原血症，或进一步抑制血小板聚集引起出血。

【注意事项】注意药物过量时，因为其与血浆蛋白结合率高，采用透析治疗可能无效。药物过量引起的低血压可用血管收缩药纠正。

西洛他唑

【用法用量】口服：成人一次50～100mg，一日2次；年轻患者可根据症状必要时适当增加剂量。

【PK/PD】一次口服给药100mg时，血药浓度迅速上升，3小时可达最高浓度。其代谢产物有活性。蛋白结合率95%以上，主要分布广泛胃、肝、肾，在中枢分布较少，可进入胎盘和乳汁，42.7%经尿排泄，61.7%随粪便排泄。

【相互作用】①与抗凝、其他抗血小板药、溶栓药、前列腺素E抑制剂合用时增加出血风险；②与抑制药物代谢酶CYP3A4药物如大环内酯类等合用时本药作用增强；③不与西柚汁同时服用；④与抗真菌药伊曲康唑、咪康唑、西咪替丁、地尔硫䓬等合用时本药作用增强；⑤与奥美拉唑合用本药作用增强。

【注意事项】①下列情况慎用：已服用口服抗凝药及抗血小板药、严重肝肾功能不全、严重合并症（如恶性肿瘤）、白细胞减少、过敏体质。②本品有升高血压的作用，服药期间应加强原有抗高血压的治疗。

替罗非班

【用法用量】不稳定型心绞痛或非ST段抬高心肌梗死：与肝素联用由静脉输注，起始30分钟滴注速率为每分钟0.4μg/kg，然后以每分钟0.1μg/kg的速率维持滴注；与肝素联用滴注一般至少持续48小时，并可达108小时。冠状动脉介入治疗：与肝素联用由静脉输注，起始推注剂量为10μg/kg，在3分钟内推注完毕，而后以每分钟0.15μg/kg的速率维持滴注；本品维持量滴注应持续36小时。以后停用肝素；如果患者激活凝血时间小于180秒应撤掉动脉鞘管。

【PK/PD】在0.01～25μg/ml的浓度范围内，与血浆蛋白结合率不高，其结合率与浓度无关。半衰期1.4～1.8小时，可以通过胎盘和乳汁。主要从尿路和胆汁排泄。肾功能不全的患者血浆清除率降低，可以通过血液透析清除。

【相互作用】与阿司匹林、肝素合用时出血的风险增加。

【注意事项】①血浆清除率<30ml/min的患者，剂量应减少50%。②以下情况慎用：1年内出血；已知的凝血障碍、血小板异常或血小板减少病史；1年内的脑血管病史；1个月内的外科手术或严重躯体创伤史；未控制的高血压；急性心包炎；出血性视网膜病；慢性血液透析。

二、急性心肌梗死

（一）定义

急性心肌梗死是指因冠状动脉供血急剧减少或中断，使相应心肌持久而严重的缺血导致心肌坏死。

（二）诊断标准

临床上依据典型的缺血性胸痛、心肌坏死标志物增高、特异性的心肌缺血损害心电图改变可作出诊断。

（三）治疗原则和常用药物

1.治疗原则

（1）一般处理：

包括卧床休息、开放静脉通道、吸氧、心电及血压监测、镇静止痛。如无禁忌证，通常使用硝酸甘油静脉滴注24～48小时和阿司匹林300mg即刻口服。

（2）再灌注治疗：

尽早使急性闭塞的冠脉再通，挽救濒死的缺血心肌，是降低AMI死亡率和改善远期预后的关键。目前采用的主要手段为：①溶栓治疗：常用药物有尿激酶、链激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂。②介入治疗（PCI）。

（3）药物治疗：

AMI的药物治疗包括硝酸酯类（见本章心绞痛）、β受体阻滞剂（见本章第一节 心力衰竭）、抗血小板药（见本章心绞痛）、抗凝药、溶栓药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）（见本章第一节 心力衰竭）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）（见本章第一节 心力衰竭）、调脂药。

2.常用药物

（1）纤维蛋白溶解药

尿激酶

【用法用量】本品临用前应以氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液配制。按6000U/min冠状动脉内连续滴注2小时，滴注前应先行静脉给予肝素2500～10 000U。也可将本品150万U配制后静脉滴注，30分钟滴完。

【PK/PD】一次静脉注射的半衰期为9.3分钟，静脉点滴的半衰期为16.1分钟，纤维蛋白溶解酶的活性在静脉注射后15分钟达高峰，作用可维持6～24小时，但24小时后有血栓再形成的可能。

【相互作用】本品与其他药物的相互作用尚无报道。鉴于本品为溶栓药，因此，影响血小板功能的药物，如阿司匹林、吲哚美辛、保泰松等不宜合用。肝素和口服抗凝血药不宜与大剂量本品同时使用，以免增加出血危险。

【注意事项】①下列情况应权衡利弊后慎用：近10天内分娩、进行过组织活检、静脉穿刺、大手术的患者及严重胃肠道出血患者；极有可能出现左心血栓者（如二尖瓣狭窄伴心房纤颤）；亚急性感染性心内膜炎患者；继发于肝肾疾病而有出血倾向或凝血障碍者；妊娠及哺乳期妇女；脑血管病患者；糖尿病性出血性视网膜病者。②应用本品前，应对患者进行血细胞、血小板、凝血检查测定。③用药期间应密切观察患者反应，如脉率、体温、呼吸频率和血压、出血倾向等。

阿替普酶

【用法用量】静脉注射：使用注射用水配制浓度为1mg/ml或2mg/ml。配制溶液可用氯化钠注射液稀释至0.2mg/ml的最小浓度。用量为50mg（首先8mg静脉注射，后42mg在90分钟内静脉滴注）。配合肝素静脉应用（给药前肝素5000U静注，继之以1000U/h速率维持静脉滴注，以APTT结果调整肝素剂量，使APTT维持在50～70秒。

【PK/PD】本药经静脉注射后迅速自血中消除，用药5分钟后，总药量的50%自血中消除；用药10分钟后，体内剩余药量仅占总给药量的20%；用药20分钟后，则剩余10%。本药主要在肝脏代谢。可从血循环中迅速清除，主要经肝脏代谢。相对血浆α半衰期4～5分钟，β半衰期40分钟。

【相互作用】①与其他影响凝血功能的药物（包括醋硝香豆素、茴茚二酮、双香豆素、苯茚二酮，华法林、肝素）同用时，会显著增加出血的危险性。②与依替贝肽合用时，由于附加的抗凝作用，使出血的危险性增加。③硝酸甘油可增加肝脏的血流量，从而增加本药的清除率，使本药的血浆浓度降低及冠状动脉的再灌注减少、再灌注时间延长、再闭塞增多。

【注意事项】见尿激酶。本品不适用于18岁以下及80岁以上的急性脑卒中患者。本药不宜与其他药物作配伍静脉滴注。

（2）抗凝血药

肝素

【用法用量】注射：成人常用量：深部皮下注射，一次5000～10 000U，以后每8小时8000～10 000U或每12小时15 000～20 000U，或根据凝血试验监测结果调整剂量。每24小时总量约30 000～40 000U。静脉注射，首次5000～10 000U，之后，或按体重每4小时100U/kg，用氯化钠注射液稀释后应用。静脉滴注，一日20 000～40 000U，加至氯化钠注射液1000ml中持续滴注。静脉滴注前应先静脉注射5000U作为初始剂量。

【PK/PD】本品可口服不吸收，皮下、肌内注射或静注吸收好。80%与血浆蛋白结合，部分被血细胞吸附，部分可弥散到血管外组织间隙。主要在网状内皮系统代谢，肾脏排泄，其中少量以原型排出。

【相互作用】①与双嘧达莫、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、丙磺舒、右旋糖酐同用，可增加出血危险。②能使苯妥英钠、普萘洛尔、碘塞罗宁血浓度降低。③与下列药物有拮抗作用：抗组胺药、羟嗪、洋地黄、吩噻嗪类、维生素C。④本品可显著提高血中游离甲状腺素的水平。⑤与糖皮质激素、依他尼酸、甲芬那酸同用，有致溃疡的作用。⑥与甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶同用，能加强抗凝血作用。⑦与大多数抗生素混合，可产生沉淀，不得配伍。⑧与鱼精蛋白、链激酶、四环素、尿激酶同用，可产生拮抗作用。

【注意事项】①以下情况慎用：有过敏性疾病及哮喘病史，要进行易致出血的操作者，已口服足量的抗凝血药者，月经量过多者，肝肾功能不全；出血性器质性病变；视网膜血管疾患；妊娠期妇女。②用药期间定期检测凝血时间，避免肌内注射其他药物。

依诺肝素

【用法用量】皮下注射一次100U/kg，12小时一次，应与阿司匹林同用（100～325mg 1次/日）。推荐疗程最少为2天，至临床症状稳定。一般疗程为2～8天。

【PK/PD】皮下注射3～5小时达最大抗Xa活性。推荐剂量下表现为线性动力学特性。绝对生物利用度100%，主要在肝脏代谢。肾脏原型清除约10%，总的肾脏清除率为用药量的40%。老年患者清除率降低。

【相互作用】本品不推荐联合使用下述药物：解热镇痛剂量的水杨酸、非甾体类抗炎药、噻氯匹啶、右旋糖酐40。与下列药物合用时应注意：口服抗凝剂、溶栓剂、阿司匹林、糖皮质激素。

【注意事项】①肝功能不全患者应给予特别注意。②肾功能损害时出血危险性增大。③哺乳期妇女使用时应停止哺乳。④以下情况慎用：止血障碍、肝肾功能不全者、消化道溃疡史、出血倾向的器官损伤史、近期出血性卒中、难控制的严重高血压、糖尿病性视网膜病变、近期接受神经或眼科手术和蛛网膜下腔/硬膜外麻醉。⑤使用前和使用中应监测血小板计数。

达肝素

【用法用量】皮下注射：一次120U/kg，一日2次。最大剂量为每12小时10 000U。总治疗周期不超过45天，根据性别和体重选择剂量：女性<80kg和男性<70kg，每12小时皮下注射5000U；女性≥80kg和男性≥70kg，每12小时皮下注射7500U。

【PK/PD】口服不吸收，皮下注射生物利用度90%。静脉注射后3分钟起效，最大效应时间可持续2～4小时，消除半衰期约为2小时，多次给药后，效应可维持10～24小时。尿毒症患者的半衰期延长，其半衰期显著比使用普通肝素长3～4倍。在治疗剂量范围外，半衰期与剂量略相关。消除主要通过肾脏排泄。

【相互作用】①同时应用对止血有影响的药物，例如溶血栓药物、乙酰水杨酸、非甾体类抗炎药、维生素K拮抗剂和葡聚糖可能加强达肝素钠的抗凝血作用。②除不稳定型冠状动脉疾病如：不稳定型心绞痛和非Q-波型心肌梗死的患者有特殊禁忌证外，一般患者可口服低剂量的乙酰水杨酸。

【注意事项】①不推荐妊娠期妇女使用。②以下情况慎用：血小板减少症和血小板缺陷，严重肝肾功能不全，未控制的高血压，高血压性或糖尿病性视网膜病，近期手术后大剂量使用时，哺乳期妇女。③禁止肌内注射。④使用时须监测血小板计数。⑤对肝素和猪肉产品过敏患者禁用。

磺达肝癸钠

【用法用量】皮下注射：一次2.5mg，每日1次。

【PK/PD】皮下给药后，能完全快速地被吸收（绝对生物利用度为100%）。皮下单次注射本品2.5mg后，2小时达血浆峰浓度。消除半衰期α、β大约分别为17和21小时。磺达肝癸钠64%～77%被肾脏以原形药物排泄。

【相互作用】与可增加出血危险性的药物联合使用时，出血的风险会增加。

【注意事项】①本品仅用于皮下注射。②不应同时使用能增加出血的药物：地西卢定、纤溶药物、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、肝素、类肝素药物或者低分子肝素。与抗血小板药物以及非甾体类消炎药物联用应慎用并严密监测。③老年患者、低体重患者、肌酐清除率<50ml/min患者，应谨慎使用。

（乔爱春 王晓旭）